《組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼課件》由會(huì)員分享，可在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)《組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼課件（17頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼1組合化學(xué)、高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼22 major isoforms: B-RafC-Raf or Raf1EGFRVEGFRRasRafMEKERKVoie MAPKVEGFSer/Thr KinasePDGFRPDGF最初藥物靶點(diǎn)：Raf激酶EGF組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼3lexpression of upstream growth factor expression of upstream growth factor or

2、/ and their RTKsRTKs l renal cell carcinoma (RCC(RCC) 50%l hepatocellular carcinoma (HCCHCC) 100%組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼4索拉非尼的發(fā)現(xiàn)l1995年， Bayer公司和Onyx公司合作，開(kāi)始Raf-1激酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)。l通過(guò)200000個(gè)化合物的高通量篩選（HTS），發(fā)現(xiàn)一個(gè)活性微弱的3-噻吩基脲（1）。組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼5索拉非尼的發(fā)現(xiàn)l系統(tǒng)的變換取代基和環(huán)系統(tǒng)（傳統(tǒng)藥物化學(xué)方法），結(jié)果發(fā)現(xiàn)3-噻吩基脲（1）的苯環(huán)對(duì)位引入一個(gè)甲基

3、，可以提高活性10倍。組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼6索拉非尼的發(fā)現(xiàn)l繼續(xù)傳統(tǒng)藥物化學(xué)研究，未發(fā)現(xiàn)IC50低于1 M的化合物。l于是，利用組合化學(xué)的平行合成技術(shù)，基于先導(dǎo)化合物（1），設(shè)計(jì)一個(gè)大約1000個(gè)雙芳基脲的小分子化合物庫(kù)。l目的：l研究3-噻吩基脲化合物的構(gòu)效關(guān)系l改善對(duì)Raf-1激酶的抑制活性。組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼7索拉非尼的發(fā)現(xiàn)l通過(guò)組合庫(kù)的高通量篩選（HTS）發(fā)現(xiàn)了一個(gè)對(duì)Raf-1激酶IC50為1.1 M的3-氨基異噁唑脲化合物（3）。組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼8索拉非尼的發(fā)現(xiàn)l將3-氨基異噁

4、唑脲化合物（3）尾端的苯基換為3-吡啶環(huán)，這個(gè)化合物（4）對(duì)Raf-1激酶IC50為0.23 M。l脂溶性降低，水溶性提高，體外對(duì)HCT116腫瘤細(xì)胞活性增加；抑制MEK和ERK激酶的磷酸化。lHCT116移植動(dòng)物模型口服給予（4）有效。組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼9索拉非尼的發(fā)現(xiàn)l盡管噻吩環(huán)對(duì)抑制Raf-1激酶是必須的，但是用苯環(huán)替換噻吩環(huán)成為雙芳基脲，則有更好的耐受性。最后發(fā)現(xiàn)索拉非尼（sorafinib，5），被FDA批準(zhǔn)治療腎癌。組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼10索拉非尼的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展l索拉非尼（Sorafenib）l雙芳基脲類(lèi)化合物l第

5、一個(gè)口服有效激酶RAF抑制劑組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼11索拉非尼的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展l索拉非尼（Sorafenib）三個(gè)水平的臨床前評(píng)價(jià)l第一個(gè)水平：激酶抑制作用（體外生化試驗(yàn)）組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼12索拉非尼與激酶的相互作用索拉非尼Raf kinase, PDGFR, VEGFR, c-Kit, RET, etc 組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼13索拉非尼的體外抑制活性組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼14索拉非尼：靶向于細(xì)胞增殖By inhibiting Raf which is:Centraldownstream of Ras Inhibit tumor growth組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼15實(shí)體腫瘤組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼16索拉非尼：靶向細(xì)胞增殖和血管生成索拉非尼是一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑組合化學(xué)高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼17謝謝