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1、體外膜肺氧合與腦損傷 【關(guān)鍵詞】 體外膜肺氧合;腦自動調(diào)節(jié)能力;腦血管活性;腦氧代謝 腦損傷是體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)的嚴(yán)重并發(fā)癥，許多研究表明，接受ECMO治療的患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的幾率比未接受者高[1-2]。Lequier等人研究了5歲以下的兒童接受ECMO支持治療后發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥的情況，發(fā)現(xiàn)12.5%的患兒發(fā)生腦癱，62.5%的患兒經(jīng)心理學(xué)家診斷有行為異常[2]。Risnes等報(bào)道了成人ECMO后，41%的患者有神經(jīng)心理障礙，52%的患者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)影像學(xué)異常，41%的患者檢測到病理性腦電波[1

2、]。目前，關(guān)于ECMO相關(guān)腦損傷產(chǎn)生機(jī)制的研究普遍支持多方面因素綜合作用的觀點(diǎn)，涉及腦血流動力學(xué)、腦血管活性、腦組織氧代謝等多種機(jī)理。 　　1 ECMO對腦的影響 　　1.1 腦自動調(diào)節(jié)能力(cerebral autoregulation，CA)和腦血流量(cerebral blood flow，CBF) CA對于維持腦部血流和代謝的穩(wěn)定十分重要。缺氧、高碳酸血癥等情況下，CA范圍縮小，腦組織對抗機(jī)體的各種病理生理變化(如低血壓)的能力降低，腦組織更易受到損傷。 　　許多研究表明，ECMO對CA產(chǎn)生影響。Tweed和Short等分別發(fā)現(xiàn)在長時(shí)間嚴(yán)重缺氧后，CA下降[3-4]，

3、此時(shí)，用ECMO進(jìn)行治療進(jìn)一步使CA喪失[4]。1993年，Short等用新生小羊研究發(fā)現(xiàn)，靜脈-動脈ECMO(vein-artery ECMO，VA ECMO)支持使得CA范圍縮小：腦灌注壓<40mmHg時(shí)CBF減少(對照組在腦灌注壓<25mmHg時(shí)CBF仍無變化)[5];1996年，他們用同樣的動物模型進(jìn)行了靜脈-靜脈ECMO(vein-vein ECMO，VV ECMO)支持對CA影響的研究，結(jié)果顯示當(dāng)腦灌注壓<25 mmHg時(shí)，ECMO組動物CBF顯著下降，而對照組CBF沒有改變;同時(shí)，ECMO組動物的腦氧運(yùn)輸和代謝速率都比對照組低，提示ECMO組動物CA障礙[6]。

4、ECMO過程中泵的流量也與CBF相關(guān)，當(dāng)泵流量為150 ml/(kgmin)時(shí)，VA ECMO對CBF、氧代謝率和腦組織對氧的攝取能力不變，而泵流量減低(如100 ml/(kgmin))，CBF下降明顯[7]。 　　然而， VA ECMO和VV ECMO對腦組織血流動力學(xué)影響不同。ECMO流量為100 ml/(kgmin)時(shí)，VA ECMO使大腦皮層血流量在2 min內(nèi)降低25%，并伴隨腦血管阻力升高;相同泵流量下，VV ECMO不會改變CBF和腦血管阻力。兩種模式對腦的不同影響，可能由于VA ECMO基本為平流灌注，而VV ECMO有部分心臟搏動供血。此外，兩種模式下血中血管活性物質(zhì)的

5、成分不同和血管反應(yīng)性的差異也是可能原因[8]。 　　1.2 腦血管活性(cerebrolvascular activity，CVA) ECMO過程中，CA下降和CBF降低伴隨著腦血管阻力升高[8]，這意味著CVA的改變。早期研究發(fā)現(xiàn)VA ECMO能夠改變腦血管反應(yīng)性，使得CA障礙[5]，這種改變在VV ECMO中沒有發(fā)生，可能是因?yàn)閂A ECMO的平流灌注所致[6，9]，這種血管活性改變的機(jī)制尚不明確。有人發(fā)現(xiàn)在VA ECMO中，腦血管對N硝基左旋精氨酸反應(yīng)性降低(血管收縮程度比對照組弱)，提示該變化可能與血管腔內(nèi)NO生成減少有關(guān)[10]。正常的血管肌源性反應(yīng)是維持血管張力、自動調(diào)節(jié)能力

6、和毛細(xì)血管靜水壓力的基礎(chǔ)。血管肌源性反應(yīng)與內(nèi)皮細(xì)胞功能密切相關(guān)[9]，其調(diào)節(jié)機(jī)制涉及機(jī)電耦聯(lián)、轉(zhuǎn)換運(yùn)輸酶、第二信使、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞外基質(zhì)等方面[11]。Ingyinn等研究了VA ECMO支持后，在血鈣、血鎂、溫度、PCO2、PaO2相同的情況下，血管對乙酰膽堿(內(nèi)皮依賴性血管舒張劑)、3-嗎啉-悉尼酮亞胺(SIN-1)(非內(nèi)皮依賴性血管舒張劑)的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿作用后，VA ECMO組動物血管不但不舒張，反而收縮了;當(dāng)加入SIN-1(外源性NO生成劑)后，兩組血管管徑無顯著差異[9]，提示VA ECMO中血管活性的改變與內(nèi)皮細(xì)胞受損、NO不能正常生成有關(guān)。還有研究表明，血流量與壓力會影

7、響血管的活性。這種壓力的作用機(jī)制可能與平滑肌細(xì)胞胞膜上的離子通道和酶類引起第二信使和蛋白激酶的激活，引起胞內(nèi)鈣離子濃度改變，從而引起收縮蛋白的作用變化有關(guān)[11]。Thorin-Trescases和Bevan研究了血流與壓力對正常小兔腦動脈反應(yīng)性的影響，發(fā)現(xiàn)在血管腔內(nèi)流量和壓力較低時(shí)，血管舒張功能依賴于內(nèi)皮的作用;而在腔內(nèi)壓力較高(40～80 mmHg)時(shí)，血管收縮與腔內(nèi)高壓直接相關(guān)，與內(nèi)皮功能無關(guān)[12];Ingyinn等[9]用新生小羊研究發(fā)現(xiàn)，在VA ECMO支持后，無論是低腔內(nèi)壓還是中高腔內(nèi)壓(20～70 mmHg)下，腦血管的肌源性收縮功能都異常，提示內(nèi)皮功能受損。因此，VA ECM

8、O對CVA的影響涉及血管腔內(nèi)壓力和血流，血管內(nèi)皮功能改變等方面，其機(jī)制可能是NO生成通路的異常。VV ECMO與VA ECMO對CVA作用的差異可能與兩種模式不同的血流途徑和是否搏動灌注(pulsatile perfusion，PP)有關(guān);VA ECMO患者進(jìn)入肺內(nèi)的血流減少，而肺能夠清除一些縮血管物質(zhì)，分泌舒血管物質(zhì)，由此腦血管收縮和舒張功能發(fā)生改變[8];VV ECMO的PP中液體剪切力和搏動波幅可刺激NO的生成[13]，使腦血管舒張功能改善，其中可能涉及一系列信號傳導(dǎo)機(jī)制，尚未明確。 　　1.3 腦氧代謝(cerebral oxygen metabolism，COM)COM與腦組織

9、氧需求量、血氧供給量、血中氧化和還原血紅蛋白濃度、腦氧飽和度、紅細(xì)胞釋放氧的能力等相關(guān)。ECMO過程中，CBF和CVA的改變、靜脈回流、膜肺氧合能力等因素均影響著COM。 　　許多研究證實(shí)，ECMO手術(shù)操作過程中發(fā)現(xiàn)腦血氧含量降低[14]。Van Heijst等研究發(fā)現(xiàn)，在新生兒ECMO中，右側(cè)頸內(nèi)動脈結(jié)扎(internal carotid artery ligation，ICAL)后，血中氧合型血紅蛋白含量降低，還原型血紅蛋白含量升高，這種改變使得腦氧總量減少，導(dǎo)致短暫的腦缺血損傷[14]。不僅如此，在ECMO的插管過程中，患者也會出現(xiàn)腦缺氧狀態(tài)[15]，這種狀態(tài)加上插管過程中產(chǎn)生的微

10、小栓子可使腦損傷加重[1]。Fenik等的研究監(jiān)測了17個(gè)新生兒在手術(shù)和ECMO前后腦血氧飽和度的變化，分析外科手術(shù)前、手術(shù)開始時(shí)、ICAL、頸內(nèi)靜脈結(jié)扎(internal jugular vein ligation，IJVL)、ECMO前(ECMO開始前2 min)、ECMO后30 min、60 min、6 h 8個(gè)時(shí)點(diǎn)腦氧飽和度的情況，結(jié)果顯示，大部分患兒在ECMO開始前腦氧飽和度降低。該研究連續(xù)監(jiān)測腦氧飽和度，發(fā)現(xiàn)在ICAL和ECMO開始的間期，腦氧飽和度降至最低(49.2%17.3%)，此后ECMO的啟動使腦氧飽和度迅速回升(>60%)[16]。該結(jié)果提示頸內(nèi)動脈和靜脈的結(jié)扎會導(dǎo)

11、致腦氧飽和度下降，結(jié)扎與ECMO開始之間的間歇期越長，腦組織缺氧越嚴(yán)重。因此，臨床實(shí)踐中，我們應(yīng)該在插管和結(jié)扎血管后，盡快開始ECMO支持，以縮短腦組織的缺氧時(shí)間。 　　2 ECMO與腦損傷 　　2.1 ECMO中的危險(xiǎn)因素 缺血和顱內(nèi)出血在ECMO中比較常見，也是引起患者腦損傷和患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的主要原因。VA ECMO與VV ECMO的差別主要是VA ECMO是心肺聯(lián)合支持，整個(gè)過程基本為平流灌注，在小兒VA ECMO中還需要結(jié)扎右側(cè)ICA和IJV，進(jìn)入肺內(nèi)的血流比VV ECMO少。許多研究證實(shí)了VA ECMO對腦血流動力學(xué)和腦血管活性的影響比VV ECMO大[8,16]。

12、建立VA ECMO后，血流動力學(xué)的改變、右側(cè)ICA和IJV的結(jié)扎、非搏動灌注(non-pulsatile perfusion，NPP)等影響CA、CBF、CVA和COM。 　　2.1.1 ICAL ICAL破壞了正常的腦灌注方式，即使之后VA ECMO能夠提供足夠的血流量，在結(jié)扎過程中，可能發(fā)生短暫的腦部氧合能力下降和血流的中斷，從而引發(fā)缺血性腦損傷。研究表明，ICAL后，血中氧合型血紅蛋白含量降低，還原型血紅蛋白含量升高，這種改變使得腦氧總量減少，導(dǎo)致短暫的腦缺血損傷[14]。這種短暫的改變可能原因是右側(cè)ICAL后，左頸總動脈或Willis環(huán)的前后交通支內(nèi)血液一部分向右側(cè)大腦分流。同時(shí)

13、，在右ICAL后，右側(cè)大腦中動脈的血流速率下降[17]。VA ECMO循環(huán)開始后60 min，血中氧合型血紅蛋白含量逐漸升高，還原型血紅蛋白含量逐漸降低[14]， 由于單側(cè)(右側(cè))ICAL，因此產(chǎn)生的腦損傷是否在兩側(cè)大腦分布對稱的問題一直存在著爭議。Schumacher等指出，結(jié)扎后出現(xiàn)左側(cè)腦癲癇，右側(cè)腦缺血損傷[18]。Lott等[19]研究表明，右側(cè)ICAL后，右ICA內(nèi)血流長期減少，右側(cè)腦電圖異常。Mendoza等[20]則認(rèn)為右側(cè)大腦易發(fā)生缺血性損傷，而左側(cè)大腦發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)較高。還有報(bào)道稱接受ECMO支持治療的新生兒，神經(jīng)系統(tǒng)功能表現(xiàn)出不對稱性，接受右側(cè)ICAL的患兒不論神經(jīng)影像學(xué)檢

14、查顯示兩側(cè)大腦損傷程度如何，患兒總是表現(xiàn)出左手功能不及右手功能強(qiáng)，提示右腦受損更加嚴(yán)重[21]。然而，一些大規(guī)模的研究表明，右側(cè)ICAL后，腦損傷在大腦的分布均勻[22-23]。因此，關(guān)于腦損傷對稱性的問題尚存較大的爭議，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。 　　2.1.2 NPP VA ECMO支持中，血液對器官和組織灌注的搏動性減弱或消失。 　　許多研究都證明PP與NPP相比，能提供較充足的血流動力學(xué)能量，這種能量向多方面轉(zhuǎn)化，促進(jìn)紅細(xì)胞、血漿和淋巴的流動[24]。因此，PP能使微循環(huán)灌注較好[24-25]，為全身器官和腦組織提供更充足的血流灌注，減輕腦的缺血損傷和水腫[26]。研究表明，搏動

15、血流能降低機(jī)體血管阻力，減輕機(jī)體對兒茶酚胺的反應(yīng)[24]。NPP過程中，腦血管的舒張功能下降與NO生成減少密切相關(guān)。搏動血流產(chǎn)生的液體剪切力和搏動波幅能刺激血管內(nèi)皮NO的生成，從而降低血管阻力[8]，其中可能涉及機(jī)電耦聯(lián)、轉(zhuǎn)換運(yùn)輸酶、第二信使、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞外基質(zhì)等方面[11]，但確切機(jī)制尚待進(jìn)一步研究?！　∫恍╆P(guān)于體外循環(huán)過程中搏動灌注模式的研究指出，泵的搏動灌注模式所產(chǎn)生的搏動能量受到氧合器阻力和動脈灌注管長度及動脈插管口徑的削弱，血流動力學(xué)能量不能有效傳給機(jī)體，無法達(dá)到理想的灌注效果[27]。加上搏動灌注模式對血液破壞較大，易造成溶血，且操作復(fù)雜[25]，其使用價(jià)值尚存質(zhì)疑。

16、　　2.1.3 栓子形成 ECMO過程中有栓子形成，包括氣栓和顆粒栓子。張晶等利用經(jīng)顱多普勒對羊ECMO支持期間腦血管內(nèi)栓子進(jìn)行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)ECMO初始階段和小流量上升至大流量階段為栓子密集出現(xiàn)時(shí)期。ECMO初始階段主要為氣栓信號，1～2 min后減少，3～5 min后基本消失;小流量上升至大流量時(shí)主要為氣栓和顆粒栓子的混合信號[28]。許多研究表明，顆粒栓子和短時(shí)間內(nèi)大量氣栓進(jìn)入腦內(nèi)可造成腦損傷[28-29]。氣栓的產(chǎn)生主要是因?yàn)榕艢夂筒骞懿僮鞑焕拢w粒栓子主要是血液接觸ECMO管道表面產(chǎn)生的微栓脫落[28]、機(jī)體抗凝不足所致。因此，充分排氣，插管操作得當(dāng)，適當(dāng)應(yīng)用肝素抗凝和肝素涂抹技術(shù)在

17、ECMO中十分重要。 　　2.1.4 凝血異常與腦出血 腦出血是ECMO的重要并發(fā)癥之一，是嬰幼兒的主要死因[21]，也是成人死亡和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥形成的重要原因[1]。ECMO過程中全身肝素化以及機(jī)體凝血系統(tǒng)的持續(xù)激活，血小板持續(xù)消耗，纖維蛋白溶解系統(tǒng)異常[30]，可使機(jī)體出現(xiàn)凝血障礙，增加了腦出血的危險(xiǎn)。有研究報(bào)道，CA喪失加上全身肝素化使得腦出血的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[31]。此外，早產(chǎn)兒、低體重兒[21]發(fā)生腦出血的幾率比正常新生兒高，有膿毒血癥和酸中毒的患者也較易出現(xiàn)顱內(nèi)出血。 　　目前關(guān)于腦出血的預(yù)防研究較多。早年有研究表明，血小板保護(hù)技術(shù)和抑肽酶的聯(lián)合應(yīng)用可使ECMO中出血并發(fā)

18、癥從81%減少至9%[32]?？估w溶藥物(氨基己酸)、氨甲環(huán)酸也被證實(shí)能夠成功降低出血并發(fā)癥。抑肽酶的血小板保護(hù)作用雖優(yōu)于其他抗纖溶藥物，但由于它對其他系統(tǒng)的副作用，被暫時(shí)禁用。有研究建議，將ECMO過程中肝素化水平控制在APTT 50-70s和血小板計(jì)數(shù)>80109，同時(shí)應(yīng)考慮患者一過性抗凝能力下降甚至喪失的情況出現(xiàn)，因此積極監(jiān)測凝血功能、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白和游離血紅蛋白等各種指標(biāo)十分必要[33]。 　　2.1.5 化工制品對腦損傷的影響 ECMO所用的管道、膜肺等設(shè)備均是化工制品，研究表明塑料管道中的一些化學(xué)成分在血液循環(huán)過程中釋放入血，達(dá)到一定濃度后，對機(jī)體產(chǎn)生毒性作用，可

19、使神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷[15,34]。Thompson-Torgerson等研究了體外循環(huán)過程中環(huán)己酮的作用，發(fā)現(xiàn)環(huán)己酮可使機(jī)體迷走-交感神經(jīng)、減壓反射等神經(jīng)調(diào)節(jié)能力減弱，同時(shí)伴有認(rèn)知障礙等癥狀，提示環(huán)己酮可能是體外循環(huán)中腦損傷的誘發(fā)因子之一[15]。 　　2.2 ECMO前的危險(xiǎn)因素 在接受ECMO支持前，大多患者都處于嚴(yán)重缺氧的狀態(tài)。長時(shí)間嚴(yán)重的缺氧會導(dǎo)致CA、腦氧運(yùn)輸和代謝的能力喪失，產(chǎn)生不可逆腦損傷[1]。接受ECMO治療的患者大多是肺功能衰竭者，無法正常攝取氧氣和排出二氧化碳，缺氧的同時(shí)伴有高碳酸血癥。缺氧與高碳酸血癥使得CA喪失，不能維持腦部血流和代謝穩(wěn)定，易發(fā)生腦缺血(血壓下降

20、時(shí))和腦出血(血壓升高時(shí))。 　　ECMO前患者接受的一些治療手段也與腦損傷相關(guān)。高流量通氣是治療高碳酸血癥的常用手段，它能擴(kuò)張肺部血管，卻會引起腦血管收縮，使得CBF減少，產(chǎn)生缺血性腦損傷[35]。研究結(jié)果顯示，高流量通氣可使CBF下降20%～30%[36]。Gleason等用新生小羊?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)，高流量通氣6 h后，將血CO2水平迅速恢復(fù)正常，CBF上升至104%，這種腦充血狀態(tài)一直持續(xù)90 min[37]，提示CO2能促進(jìn)腦血管舒張。Hino等對長時(shí)間處于高碳酸血癥的新生小羊進(jìn)行處理，使PCO2維持在正常水平，發(fā)現(xiàn)在高碳酸血癥下CBF升高，糾正PCO2后CBF降低，但并未引起腦缺血[3

21、5]。因此，高流量通氣對CA的影響和ECMO過程中PCO2的控制策略尚需深入探討。 　　3 結(jié) 語 　　腦損傷是ECMO的并發(fā)癥之一，危險(xiǎn)因素包括ECMO前患者狀態(tài)和ECMO本身作用兩大方面。ECMO前患者嚴(yán)重缺氧和長時(shí)間高碳酸血癥使CA降低甚至喪失，大腦易受病理生理環(huán)境變化(低血壓或高血壓)影響而受到損傷。ECMO中的肝素化、化工制劑的釋放、栓子形成、頸動脈結(jié)扎和平流灌注是腦損傷的危險(xiǎn)因素。這些因素主要通過影響腦的自動調(diào)節(jié)能力、血管活性以及氧代謝產(chǎn)生出血性或缺血性腦損傷。CA障礙可能與NO生成異常有關(guān)，CVA的改變主要依賴內(nèi)皮功能紊亂和血管活性物質(zhì)的變化，COM的異常則與腦血流量

22、、腦氧運(yùn)輸、腦的氧耗以及腦氧飽和度等相關(guān)。然而，這些改變的確切作用機(jī)制尚需繼續(xù)探索，以期能夠有效減輕ECMO腦損傷和預(yù)防腦損傷的發(fā)生。 【參考文獻(xiàn)】 　[1] Risnes I, Wagner K, Nome T, et al. Cerebral outcome in adult patients treated with extracorporeal membrane oxygenation [J]. Ann Thorac Surg,2006,81(4):1401-1406. 　　[2] Lequier L, Joffe AR, Robertson CM, et al. Tw

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