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1、采用雙螺桿擠出機(jī)或捏合機(jī)制備含有交聚維酮的吲哚美辛固體散粉末Yusuke Shibataa, b, Makiko Fujiia, Yuka Sugamuraa, Ryusuke Yoshikawac, Shinji Fujimotoc, Sayaka Nakanishia, Yuya Motosugia, Naoya Koizumia, Masaki Yamadab, Kiyohisa Ouchib and Yoshiteru Watanabea論文信息：收到于2008年3月10號(hào)；修訂于2008年6月11號(hào)；接受于2008年8月14號(hào)；網(wǎng)上提供于 2008年8月27日。摘要：采用雙螺桿擠出機(jī)

2、或捏合機(jī)，使人們有可能同時(shí)控制揉捏，混合和加熱，來制備一種被稱為交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮（CrosPVP）吲哚美辛（IM（吲哚美辛）的固體分散體（SD）粉末。對(duì)于擠出機(jī)或捏合機(jī)來說，要使得IM（吲哚美辛）以無定形狀態(tài)存在，必須使螺桿轉(zhuǎn)速保持在15轉(zhuǎn)/分鐘或50轉(zhuǎn)/分鐘，并分別加熱到140,使IM（吲哚美辛）和CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）保持相互作用以達(dá)到無定形狀態(tài)。固體分散體粉末的溶解度比結(jié)晶狀I(lǐng)M（吲哚美辛）約高4倍。樣品在機(jī)器中的停留時(shí)間、螺桿轉(zhuǎn)速和加熱溫度對(duì)SD的制備起著重要作用。盡管按照常規(guī)來講，制備SD粉末需將其加熱到125 并保溫30分鐘，但是應(yīng)用擠出機(jī)或捏合機(jī)生產(chǎn)，將其在很

3、短的時(shí)間（ 4分鐘）內(nèi)加熱至低于熔點(diǎn)的溫度（140 ）來制備SD粉末是更加實(shí)用的。關(guān)鍵詞：固體分散體粉末；交聚維酮；雙螺桿擠出機(jī)或捏合機(jī)；吲哚美辛1 導(dǎo)言：在目前的制藥配方中，存在的問題是藥物的水溶性很差。提高溶解度是必須予以克服一個(gè)主要障礙，那是因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)，許多新藥物的化學(xué)成分和高通量的篩選性能水溶性很差，使其難以成為一種新藥。提高水溶性不佳的藥物的溶解度和/或溶解速率是很重要的，因?yàn)檫@些藥物的吸收率和生物利用度率比較低。各種改善水溶性很差的藥物的溶解度的方法已經(jīng)被公布了出來（Simonelli et al., 1969 and Simonelli et al., 1976） ） 。其中一

4、個(gè)方法就是使用固體分散體（SD）形成物作為載體（Sekiguchi and Obi, 1961 and Leuner and Dressman, 2000）。公布的制備SD的方法包括融合、溶劑蒸發(fā)和噴霧干燥（Chiou and Riegelman, 1971, Takeuchi et al., 2004 and Asada et al., 2004）。應(yīng)用這些方法可能會(huì)很困難，因?yàn)橐追纸夂蜔岵环€(wěn)定的藥物，往往在溶化中會(huì)產(chǎn)生一個(gè)重大的問題，如果選擇適當(dāng)?shù)娜軇?，還有使用溶劑法，即使用殘余溶劑（ Summers和Enever 1976 和福特等1979 ），在制備SD形式的制劑和維持其非晶體狀態(tài)（邱

5、義仁和Riegelman ，1971 ， Serajuddin ，1999 和柳納和Dressman ，2000 ）時(shí)也存在許多困難。我們開發(fā)的交聚維酮（CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）形式的SD粉體的制備方法，是一種涉及使用機(jī)械攪拌和加熱的方法。化合物之間發(fā)生的相互作用，產(chǎn)生供體質(zhì)子的官能團(tuán)和交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮，當(dāng)非晶態(tài)化合物的濃度小于25-50 （w/w）并保持至少6個(gè)月時(shí)（Fujii et al., 2005 and Shibata et al., 2007），這樣SD就可以通過壓縮的方法直接被生產(chǎn)出來（Shibata et al., 2005 and Shibata et al

6、., 2006）。 擠出機(jī)是一臺(tái)連續(xù)工作的混合機(jī)，涉及的生產(chǎn)流程包括混煉、剪切、加熱、熔化、冷卻。擠出機(jī)已廣泛用于聚合物加工，并在塑料和食品工業(yè)也得到應(yīng)用（Faubion et al., 1982, Munakata et al., 1989 and Sokhey et al., 1994）。當(dāng)然擠出機(jī)也可用于制備SD （Nakamichi et al., 2002, Nakamichi et al., 2004 and Wang et al., 2005）。擠出機(jī)通過將載體和添加劑加熱和熔融塑化，使得載體和添加劑從擠出機(jī)的口模部分?jǐn)D出，以獲得顆粒狀的SD 。捏合機(jī)雖然沒有擠壓功能，但已經(jīng)被用

7、于制備SD 。 這項(xiàng)研究的重點(diǎn)是雙螺桿擠出機(jī)和雙螺桿捏合機(jī)，這使人們有可能同時(shí)控制揉捏、混合并加熱，從而連續(xù)地制備SD粉末。對(duì)于工藝參數(shù)的影響，如螺桿轉(zhuǎn)速和樣品在擠出機(jī)或捏合保留時(shí)間等，要針對(duì)制備時(shí)通過捏合機(jī)或者擠出機(jī)所取得的SD的特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整。2 材料和方法2.1 材料交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮（交聚維酮，美國專利）是日本（東京）的供應(yīng)商提供的一個(gè)禮物。而吲哚美辛（IM）則是從金剛化工（富山）獲得。其他化學(xué)品是標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)的試劑。 2.2 用擠出機(jī)或捏合機(jī)制備SD按照IM（吲哚美辛）與CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）的比例為1:3 （w/ w）的用量使用，利用V型捏合機(jī)（DV- 1，道爾頓有限公

8、司）將IM（吲哚美辛）和CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）經(jīng)過30分鐘的混合獲得一種Pmix（物理混合物）。擠出機(jī)和捏合擠出機(jī)的結(jié)構(gòu)在圖1中說明。用于本研究的擠出機(jī)（KEX - 25，Kurimoto, Osaka）由一個(gè)料斗，幾個(gè)料桶，捏合螺桿和加熱器組成。在這項(xiàng)研究中不考慮模具截面擠壓作用。捏合機(jī)（KRC-Kneader S1, Kurimoto）則是由一個(gè)漏斗、混煉螺桿和加熱器組成，模具截面的擠壓效果一開始在這臺(tái)機(jī)器上就不予考慮了。固體混合物進(jìn)入料斗的速率大約是6克/分鐘 ，喂料螺桿將其向前輸送，并經(jīng)過捏合螺桿捏合，然后擠出。在擠出機(jī)中，兩個(gè)螺桿的旋轉(zhuǎn)方向是一致的，并保持在恒定的螺桿

9、旋轉(zhuǎn)速度（15-200轉(zhuǎn)/分鐘），并且4個(gè)獨(dú)立的料桶加熱器設(shè)定為相同的恒定的溫度（125-150 ）。在捏合機(jī)中，兩個(gè)螺桿的旋轉(zhuǎn)方向是相同，并保持在恒定螺桿轉(zhuǎn)速（50-200轉(zhuǎn)/分鐘），而且加熱套保持在一個(gè)恒定的溫度（125-150 ）。樣品通過擠出機(jī)或捏合處理，所產(chǎn)生的是Emix（擠出混合物）和Kmix（捏合混合物）。要求的溫度和螺桿轉(zhuǎn)速分別在括號(hào)中。圖1 示意圖 （a）擠出機(jī)及（b）捏合機(jī)。Tmix是通過將Pmix（物理混合物）在高速橢圓轉(zhuǎn)子式攪拌器（Theta-Composer Lab type THC, Tokujyu Kousakusyo, Kanagawa）中混合30分鐘得到的。2

10、.3 粒度分析 粒度測量是篩選分析方法在機(jī)械振動(dòng)機(jī) （Sonic sifter model L-3PS, Seishin Enterprise, Tokyo）進(jìn)行的。對(duì)樣品通過83個(gè)和200個(gè)網(wǎng)格（JP14th）的分子篩的情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。粒度分布的比例計(jì)算是按照每個(gè)樣品的剩余重量與篩選前重量的比較來確定的。表格1 CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）和SD的粒度分布表顆粒直徑75m75160m160mCrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）52.441.85.8SD Emix（擠出混合物） （140C, 15min1）24.961.813.3SD Kmix（捏合混合物） （140C, 50min

11、1）16.058.525.5SD Emix（擠出混合物） （140C, 15min1）a33.20.965.9SD Kmix（捏合混合物） （140C, 50min1）a24.574.21.32.4 SD的理化性質(zhì)的和相關(guān)材料 用粉末X射線衍射儀（M03X-HF, Mac Science, Yokohama）得到粉末的X -射線衍射（XRD）模式圖，并得到了鎳過濾CuK輻射（40 kV及30mA;掃描寬度為0.1 /2.0 s范圍為2 = 5.0-30.0 ） 。同時(shí)用差示掃描熱量法（DSC, Thermo flex TAS200, Rigaku, Tokyo） 進(jìn)行熱分析。樣品中含有1毫克的

12、IM（吲哚美辛），被密封在一個(gè)鋁卷曲細(xì)胞中，并在溫度下降20 /分鐘的氮?dú)夥罩羞M(jìn)行加熱。結(jié)晶度的比較是使用一個(gè)典型的IM（吲哚美辛）峰值范圍為2 = 21.0-22.0 時(shí)IM（吲哚美辛）的熱核聚變（H） 強(qiáng)度，在約160 C的范圍內(nèi)情況下計(jì)算達(dá)到峰值。使用漫反射的方法在紅外光譜儀（IRPrestige-21, Shimadzu, Kyoto） 上獲得了紅外線（IR）光譜。2.5 溶出度研究IM（吲哚美辛）的溶解度的定義在各種配方中的理解是使用JP解體測試儀器與九百毫升純凈水，將50毫克的IM（吲哚美辛）在37 下進(jìn)行測試，攪拌速度定為100轉(zhuǎn)/分鐘，而IM（吲哚美辛）的濃度通過測定，為紫外吸

13、收光譜長度在320 nm左右。2.6 捏合力的評(píng)價(jià) 使用DSC，對(duì)樣品在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行加熱，從25 加熱至125 或140 的，加熱速度在5 /分鐘，在125 或140 保溫15-120分鐘，和然后加熱到125 或140 至200 ，加熱速度為20 /分鐘。 2.7保留時(shí)間的評(píng)價(jià) 停留時(shí)間計(jì)算如下： 保留時(shí)間（min） =M （克） / M0 （克/分鐘） 其中M是在機(jī)器中保留量，M0是穩(wěn)流的放電速度。3 結(jié)果和討論 3.1 固體分散體的制備 我們開發(fā)的CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）形式的SD粉體的各種化合物是采用機(jī)械攪拌和加熱法制備的。加熱溫度是與獲得非晶狀態(tài)相比，相對(duì)較低的化合物的

14、熔點(diǎn)（Fujii et al., 2005 and Shibata et al., 2007） 。我們進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，以確定是否可以使用可以控制捏合，混合并加熱的擠出機(jī)或捏合機(jī)同時(shí)混合和加熱，從而不斷獲得SD粉末。擠出機(jī)的模具截面擠壓現(xiàn)象不考慮，因?yàn)檫@項(xiàng)研究的樣本仍然是一種粉料由Pmix（物理混合物）到SD的整個(gè)程序。沒有擠出的功能的捏合機(jī)也用來制備SD 。圖2所示的是CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮），IM（吲哚美辛），Pmix（物理混合物） ， Emix（擠出混合物） （20 ，15/分鐘）， Emix（擠出混合物） （ 125 ，15/分鐘） ，并Emix（擠出混合物） （140 ，15

15、/分鐘）的X射線衍射圖譜和DSC曲線。Pmix（物理混合物）的X射線衍射圖譜的包含了許多尖銳峰值歸因于IM（吲哚美辛）的晶型，DSC曲線表明IM（吲哚美辛）需要吸收相同的熱量才能達(dá)到峰值。Emix（擠出混合物）（ 20 ，15/分鐘）的 X射線衍射圖譜和DSC曲線與Pmix（物理混合物）（見圖2 ） 十分類似。無論是X射線衍射圖譜，還是DSC曲線顯示的IM（吲哚美辛）樣品處理后的峰值都不是在螺桿轉(zhuǎn)速為15轉(zhuǎn)/分鐘和140 溫度 （圖2 ）條件下進(jìn)行的 。而通過捏合機(jī)測量得到的，無論是X射線衍射圖譜，還DSC曲線顯示的IM（吲哚美辛）樣品的峰值都不是在140 條件下得到的。但我們不考慮螺桿轉(zhuǎn)速的

16、影響（數(shù)據(jù)未顯示）。以往的研究表明，通過機(jī)械混合并加熱到大約125 （Fujii et al., 2005），IM（吲哚美辛）是以非晶狀態(tài)存在的。然而，使用擠出機(jī)或捏合機(jī)在15-200轉(zhuǎn)/分鐘和125 條件下處理時(shí)會(huì)產(chǎn)生晶體形式的IM（吲哚美辛）樣品中。Emix（擠出混合物） （140 ，15轉(zhuǎn)/分鐘）和Kmix（捏合混合物）（140 ，50轉(zhuǎn)/分鐘） ，其中IM（吲哚美辛）以非晶狀態(tài)存在，分別被界定為的SD （Emix（擠出混合物）和SD （Kmix（捏合混合物）。 圖2 X射線衍射圖譜（a）和DSC曲線（b）的固體分散體及有關(guān)材料：（a） CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮） ; （b）

17、IM（吲哚美辛） （c） Pmix（物理混合物） ; （d） Emix（擠出混合物） （20 5轉(zhuǎn)/分鐘） ; （e）Emix（擠出混合物）（125 15分鐘） ; （f） Emix（擠出混合物）（140 15轉(zhuǎn)/分鐘） 。就像準(zhǔn)備好的一樣，SD粉末是不能破碎的。CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮），SD（Emix（擠出混合物）和SD （Kmix（捏合混合物）的粒度列于表1。因?yàn)檎辰Y(jié)的粒子，SD獲得了很大的粒度。因此，由此產(chǎn)生的SD被180微米的網(wǎng)篩篩選后，會(huì)導(dǎo)致粘結(jié)粒子的分離。SD （Emix（擠出混合物）和SD （Kmix（捏合混合物） 的粒度是大于CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）

18、的，這可能是因?yàn)镃rosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）的表面覆蓋著非晶體狀態(tài)的IM（吲哚美辛）。通過180微米網(wǎng)篩篩選了的SD被用于下列研究。 圖3中 SEM照片顯示的是SD （ Emix（擠出混合物）和相關(guān)材料。 圖中顯示 CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）是爆米花形狀的，包含許多空洞。而IM（吲哚美辛）是以直徑為1-10微米的微小顆粒存在的。對(duì)于Pmix（物理混合物）和Emix（擠出混合物）（ 20 C時(shí)15轉(zhuǎn)/分鐘），CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）晶體表面上存在一些IM（吲哚美辛），與表面條件Emix（擠出混合物）（ 20 轉(zhuǎn)/15分鐘）類似Pmix（物理混合物） 相比之下，

19、IM（吲哚美辛）晶體中沒有發(fā)現(xiàn)的SD（Emix（擠出混合物）。與之類似的結(jié)果得到的SD （Kmix（捏合混合物） 。圖3 電子顯微鏡掃描的擠出機(jī)或捏合機(jī)制備的固體分散的相關(guān)材料： （a）CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮） ; （b）通訊; c） Pmix（物理混合物） ; （d）Emix（擠出混合物）（20 ，15轉(zhuǎn)/分鐘） （e）SD的（Emix（擠出混合物） ; （f）SD的（Kmix（捏合混合物） 。圖4擠出機(jī)制備固體分散及相關(guān)材料的紅外光譜： （a） CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮） ; （b）通訊; （c）無定形通訊; （d）Pmix（物理混合物） ; （e）Emix（擠出

20、混合物）（ 20 15轉(zhuǎn)/分鐘） ; （f）的SD（ Emix（擠出混合物） ） 。圖4顯示的是SD （Emix（擠出混合物）紅外光譜儀及有關(guān)材料。CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）吸收的波長為1676厘米 ，這表明其與一氧化碳差不多。IM（吲哚美辛）的吸收生產(chǎn)在1716厘米到1691厘米 ，也與一氧化碳差不多。對(duì)于非晶體形式的IM（吲哚美辛），一氧化碳發(fā)出較低的拉伸波，則結(jié)構(gòu)的限制可能會(huì)降低，非氫鍵酸的波長為1718厘米。Pmix（物理混合物）和Emix（擠出混合物）（20 5轉(zhuǎn)/分鐘）和IM（吲哚美辛），CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）具有相互聯(lián)系的光譜。相反的，SD（Emix（

21、擠出混合物）顯示新的吸收波長在1718厘米和1683厘米。SD（ Kmix（捏合混合物）可以得到類似的結(jié)果 （數(shù)據(jù)未顯示）。這些變化符合由Taylor and Zografi （1997）and Fujii et al. （2005）. Watanabe et al. （2003）報(bào)告的結(jié)果（2005年）。 Watanabe等人（2003年）也發(fā)布了IM（吲哚美辛）和PVP之間的相互作用，就像C-CP/Mass-NMR研究成果顯示的一樣。CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）和PVP具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)作為術(shù)，這些現(xiàn)象顯示了IM（吲哚美辛）和CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）之間的相互作用

22、，同時(shí)IM（吲哚美辛）和PVP也是一樣的 。從SD中得到的IM（吲哚美辛）和相關(guān)材料的解體模式如圖5顯示。IM（吲哚美辛）在純凈水中的溶解度是8.5微克/毫升（Fujii et al., 2005），但I(xiàn)M（吲哚美辛）粉末沒有在90分鐘內(nèi)達(dá)到這一水平。當(dāng)Pmix（物理混合物），Emix（擠出混合物）（20 15轉(zhuǎn)/分鐘）和Kmix（捏合混合物）（20 50轉(zhuǎn)/分鐘）被使用的時(shí)候，溶出度增加了，而IM（吲哚美辛）在30分鐘內(nèi)達(dá)到了其溶解度，但是溶解度沒有增加。Emix（擠出混合物）（20 15轉(zhuǎn)/分鐘）和Kmix（捏合混合物）（20 50轉(zhuǎn)/分鐘）顯示了與IM（吲哚美辛）相同的溶解度模式，就像P

23、mix（物理混合物）一樣 。這些結(jié)果表明，混合IM（吲哚美辛）與CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮），具有良好的潤滑性，可改善潤濕性和在Pmix（物理混合物），Emix（擠出混合物）（20 15轉(zhuǎn)/分鐘）和Kmix（捏合混合物）（20 50轉(zhuǎn)/分鐘）中的溶解度。但是，如果IM（吲哚美辛）以晶體形式存在， Pmix（物理混合物），Emix（擠出混合物）（20 15轉(zhuǎn)/分鐘），或Kmix（捏合混合物） （20 50轉(zhuǎn)/分鐘） 溶解度未改善。當(dāng)SD （Emix（擠出混合物）或SD （Kmix（捏合混合物）被使用時(shí)IM（吲哚美辛）在5分鐘內(nèi)就達(dá)到了溶解度，并得到了濃度大于30微克/毫升的溶液。使用的

24、SD時(shí)，IM（吲哚美辛）的溶解度增加了約4倍。這些改進(jìn)溶解度和溶出速率的方法和以前的報(bào)告中SD制備時(shí)使用的方法是相同的（Fujii et al., 2005） 。CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）雖然不溶于水，但是增加的溶解度非晶體藥物。在這項(xiàng)研究中，雙方的SD可以同時(shí)改善IM（吲哚美辛）的溶出速率和溶解度，因?yàn)镮M（吲哚美辛）中存在的無定形狀態(tài)的SD 。用擠出機(jī)或捏合機(jī)制備SD的理化特性和以前的報(bào)告的是相同的（Fujii et al., 2005）。圖5 固體分散體形式的IM（吲哚美辛）的溶出度情況和相關(guān)材料。（）IM（吲哚美辛）; （） Pmix（物理混合物） ; （） Emix（擠出

25、混合物） （20 15轉(zhuǎn)/分鐘） ; （） 捏合混合物 （ 20 50轉(zhuǎn)/分鐘） ; （）的SD （Emix（擠出混合物） ; （）的SD （捏合混合物） 。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表的意思是S.D.三個(gè)實(shí)驗(yàn)。3.2無定形狀態(tài)的程度和制備固體分散體的條件之間的關(guān)系我們調(diào)查了無定形狀態(tài)的程度和制備固體分散體的條件。使用擠出機(jī)，降低一個(gè)典型的IM（吲哚美辛）中的X射線衍射峰值的強(qiáng)度的同時(shí)降低了螺桿轉(zhuǎn)速，增加了加熱溫度，獲得了相似IM（吲哚美辛）的H （圖6） 。圖6 一臺(tái)擠出機(jī)擠壓強(qiáng)度的峰值2 = 21.0-22.0 對(duì)加熱溫度和轉(zhuǎn)速的影響，顯示的（a） X射線衍射和（ b ）熱核聚變的峰值接近160 的DS

26、C曲線。 （ ） 200轉(zhuǎn)/分鐘; （ ） 50轉(zhuǎn)/分鐘; （ ） 30轉(zhuǎn)/分鐘 ; （） 15轉(zhuǎn)/分鐘 。在螺桿轉(zhuǎn)速為15-50轉(zhuǎn)/分鐘，溫度為140 C情況下處理，無論是X射線衍射圖譜，還是DSC曲線都達(dá)不到IM（吲哚美辛）樣品的峰值。當(dāng)螺桿轉(zhuǎn)速很快時(shí)，例如200轉(zhuǎn)/分鐘，IM（吲哚美辛）樣品的峰值可以在螺桿轉(zhuǎn)速200轉(zhuǎn)/分鐘，溫度為140 的情況下達(dá)到 ，但是當(dāng)溫度超過145 C時(shí)，不論螺桿轉(zhuǎn)速再高，在IM（吲哚美辛）的X射線衍射圖和H圖中都達(dá)不到峰值。這些結(jié)果表明，螺桿轉(zhuǎn)速對(duì)SD的制備是有影響的。當(dāng)螺桿轉(zhuǎn)速的增加時(shí)，機(jī)械剪切通常也會(huì)變得更大。然而，在這項(xiàng)研究中，如螺桿轉(zhuǎn)速減慢，IM（吲

27、哚美辛）的X射線衍射圖的峰值和IM（吲哚美辛）的H值不斷加熱時(shí)會(huì)下降。在使用捏合機(jī)時(shí)，降低螺桿轉(zhuǎn)速和增加加熱溫度，會(huì)降低典型的IM（吲哚美辛）的X射線衍射強(qiáng)度的峰值，這與IM（吲哚美辛）的H圖很相似（圖7）。不考慮螺桿轉(zhuǎn)速，無論是X射線衍射圖譜，還是DSC曲線顯示的，在加熱到140的情況下，IM（吲哚美辛）樣品都無法達(dá)到峰值。對(duì)擠出機(jī)來說會(huì)有類似的結(jié)果，當(dāng)螺桿轉(zhuǎn)速為降低，IM（吲哚美辛）的X射線衍射峰和IM（吲哚美辛）的H會(huì)在不斷加熱的條件下下降。 結(jié)果表明，Emix（擠出混合物）和Kmix（捏合混合物）形式的IM（吲哚美辛）與CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）通過同時(shí)捏合和加熱，在低于其

28、熔點(diǎn)的溫度相互作用。在同螺桿轉(zhuǎn)速和加熱溫度下，對(duì)Emix（擠出混合物）和Kmix（捏合混合物）獲得的結(jié)果進(jìn)行了比較，從而發(fā)現(xiàn)在強(qiáng)度這一方面，在X射線衍射圖譜和 IM（吲哚美辛）的H圖中，典型的IM（吲哚美辛）峰值與Kmix（捏合混合物）的峰值相比相對(duì)較小的（圖6和圖7）。這些結(jié)果表明捏合力，停留時(shí)間或包裹力可以影響IM（吲哚美辛）的結(jié)晶。 3.3 用擠出機(jī)或捏合機(jī)制備固體分散體的影響因素使用擠出機(jī)或捏合機(jī)的重要的相關(guān)因素包括捏合力和螺桿轉(zhuǎn)速。因此，應(yīng)該使用DSC對(duì)Emix（擠出混合物）和Kmix（捏合混合物）在不同的螺桿轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)速條件下的捏合力的差異進(jìn)行評(píng)價(jià)和審查。對(duì)于DSC來說，溫度應(yīng)該保持在

29、125 （圖8a）或140 （圖8b）。在對(duì)Pmix（物理混合物）的研究中 ，IM（吲哚美辛）的H隨時(shí)間下降到125 ，但是，IM（吲哚美辛）晶體需要觀察更多的時(shí)間，長達(dá)120分鐘。以前的報(bào)告中指出，Tmix加熱到125 時(shí)，其中的IM（吲哚美辛）以非晶狀態(tài)存在，盡管IM（吲哚美辛）晶體留在Pmix（物理混合物）（Fujii et al., 2005）。因此，在本研究中我們使用Tmix比較Emix（擠出混合物）和Kmix（捏合混合物）的捏合力。在Tmix中 ，IM（吲哚美辛）加熱30分鐘后的產(chǎn)生的H是微不足道的 （圖8a）。Emix（擠出混合物）和Kmix（捏合混合物）在沒有加熱的情況下表現(xiàn)出

30、與Pmix（物理混合物）相同的H，而且在擠出和捏合時(shí)，改變轉(zhuǎn)速后并沒有明顯的差異。擠出機(jī)和捏合機(jī)的捏合力和轉(zhuǎn)速無明顯差異。另外，捏合本身沒有影響制備SD ，可能是因?yàn)樵撾A段的擠出機(jī)和捏合機(jī)的混煉時(shí)間比以往的生產(chǎn)流程短。圖 7加熱溫度和螺桿轉(zhuǎn)速對(duì)捏合機(jī)的影響： （a） X射線衍射觀察到的強(qiáng)度的峰值2 = 21.0-22.0 （ b ） 160 時(shí)，從DSC曲線計(jì)算得到的熱核聚變的峰值。 （） 200轉(zhuǎn)/分鐘; （） 100轉(zhuǎn)/分鐘 ; （） 50轉(zhuǎn)/分鐘 。IM（吲哚美辛）被螺桿旋轉(zhuǎn)混合并且加熱，在低于其熔點(diǎn)的溫度與CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）發(fā)生相互作用。如圖6和圖7 所示。對(duì)于Em

31、ix（擠出混合物） （ 20 15或50轉(zhuǎn)/分鐘）和Kmix（捏合混合物）（20 50轉(zhuǎn)/分鐘）來說，IM（吲哚美辛）加熱30分鐘產(chǎn)生的H變得微不足道（圖8b）。使用DSC將Pmix（物理混合物）在140 C加熱15-120分鐘，這樣IM（吲哚美辛）的H減少了較長的加熱時(shí)間。但是，對(duì)于整個(gè)加熱階段來說，它并不是沒有生產(chǎn)價(jià)值的（圖8b）。因此，同時(shí)混合和加熱似乎很重要。在初步實(shí)驗(yàn)中，IM（吲哚美辛）是以無定形狀態(tài)存在的，而將Pmix（物理混合物）在試管中以130-140 C加熱約16分鐘后混合（數(shù)據(jù)未顯示）。在對(duì)Pmix（物理混合物）的研究中，SD無法在低于熔點(diǎn)的溫度且沒有攪拌的情況下制備由于I

32、M（吲哚美辛）晶體仍然還是一團(tuán)，其中的一些是以與CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮） 分離的形式存在的。與此相反，SD可以在低于其熔點(diǎn)的140 制備 ，因?yàn)槿魏蜪M（吲哚美辛）在擠出機(jī)或捏合機(jī)中還是混合的。此外，SD的制備還可以在加熱到低溫（125 ）時(shí)進(jìn)行 ，因?yàn)镮M（吲哚美辛）的H在Pmix（物理混合物），Emix（擠出混合物）和Kmix（捏合混合物）比較長的加熱階段降低了。這些結(jié)果表明，所減少的IM（吲哚美辛）質(zhì)量和來CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）表面的IM（吲哚美辛）的吸附對(duì)在低于其熔點(diǎn)加熱制備SD時(shí)是很重要的。圖8 加熱時(shí)間的關(guān)系是： （a） 125 或（b） 140 ，在

33、接近160 加熱后從DSC曲線計(jì)算出熱核聚變的峰值。 （） Pmix（物理混合物） ; （ ） Emix（擠出混合物）（20 15轉(zhuǎn)/分鐘 ） ; （ ） Emix（擠出混合物） （ 20 50轉(zhuǎn)/分鐘） ; （） Emix（擠出混合物） （20 200轉(zhuǎn)/分鐘） ; （ ） Kmix（捏合混合物） ; （20 50轉(zhuǎn)/分鐘 ） ; （） Tmix 。圖9螺桿轉(zhuǎn)速，保留時(shí)間和強(qiáng)度之間的關(guān)系，峰值2 = 21.0-22.0 X射線衍射圖譜觀察到的。 （）擠出機(jī); （）捏合。雖然轉(zhuǎn)速對(duì)捏合力無明顯影響，低轉(zhuǎn)速對(duì)SD的制備是有利的。因此，要對(duì)影響螺桿轉(zhuǎn)速的樣品保留時(shí)間進(jìn)行評(píng)估。由于Emix（擠出混合

34、物）或Kmix（捏合混合物）加熱到140 是以無定形狀態(tài)存在的，不可以用來研究保留時(shí)間對(duì)IM（吲哚美辛）的結(jié)晶度的影響。因此，加熱溫度設(shè)定為130 C。不論是什么機(jī)器，當(dāng)螺桿轉(zhuǎn)速很慢時(shí)，保留時(shí)間被延長了。一個(gè)典型的IM（吲哚美辛）強(qiáng)度的峰值在X射線衍射圖譜中下降的滯留時(shí)間明顯延長了（圖9），和IM（吲哚美辛）的H的變化相類似（數(shù)據(jù)未顯示） 。捏合機(jī)的機(jī)構(gòu)的間隔是短于對(duì)擠出機(jī)的。但是，當(dāng)把從擠出機(jī)和捏合機(jī)中獲得的結(jié)果進(jìn)行比較，在螺桿轉(zhuǎn)速相同的情況下，捏合機(jī)比擠出機(jī)會(huì)獲得更長的保留時(shí)間，這可能是因?yàn)槲沽蠙C(jī)制比較薄弱。在使用擠出機(jī)和捏合機(jī)時(shí)，要對(duì)樣品的保留時(shí)間的影響進(jìn)行評(píng)估。樣品的停留時(shí)間約4分鐘，

35、那是為了保證Emix（擠出混合物）（ 130 15轉(zhuǎn)/分鐘）或Kmix（捏合混合物）（ 130 50轉(zhuǎn)/分鐘）和典型的IM（吲哚美辛）在X射線衍射圖譜和IM（吲哚美辛）的H圖中的強(qiáng)度峰值太小。要對(duì)在130 時(shí)的保留時(shí)間的影響進(jìn)行評(píng)估，通過擠出機(jī)或捏合兩次，可以把停留時(shí)間延長。在樣品穿過擠出機(jī)或捏合機(jī)兩次后，沒有觀察到典型的IM（吲哚美辛）的強(qiáng)度峰值，也沒有觀察到IM（吲哚美辛）的H值。圖10顯示的是樣品通過擠出機(jī)后的SEM。這樣樣本，通過擠出機(jī)一次，同時(shí)Pmix（物理混合物）在130 加熱30分鐘，CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）表面上出現(xiàn)了一些IM（吲哚美辛）晶體。與此相反，當(dāng)樣本通過

36、擠出機(jī)的兩次后，無法檢測到IM（吲哚美辛）晶體。捏合機(jī)也得到了類似的結(jié)果。在SD的制備過程中機(jī)器的保留時(shí)間發(fā)揮了重要作用。圖10通過擠出機(jī)和相關(guān)材料經(jīng)過電子顯微鏡掃描后的樣品，：（a） Pmix（物理混合物） ; （b） Pmix（物理混合物）加熱到130 30轉(zhuǎn)/分鐘; （c） Emix（擠出混合物）（130 15轉(zhuǎn)/分鐘， 1） ; （d） Emix（擠出混合物）（130 15轉(zhuǎn)/分鐘）后，通過擠出機(jī)的量為兩倍。大部分情況下，為同時(shí)減少攪拌和加熱，假定任何IM（吲哚美辛）晶體在低于熔點(diǎn)時(shí)制備SD。雖然制備SD的生產(chǎn)流程是在125 加熱30分鐘，這樣，使用一個(gè)擠出機(jī)或捏合機(jī)連續(xù)制備SD粉末，

37、能夠在低于熔點(diǎn)（140 ）并在很短的時(shí)間（4分鐘）內(nèi)，制造出更多的有用的SD粉末。4 結(jié)論 將IM（吲哚美辛）的SD粉末與和CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）加熱到低于熔點(diǎn)溫度連續(xù)地制備，并用擠出機(jī)或捏合機(jī)捏合以及混合而不通過擠出口模。 IM（吲哚美辛）和CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）保持無定形狀態(tài)。IM（吲哚美辛）的溶解度和溶出速率在SD粉末中得到明顯改善。因此，在本研究中SD通過擠出機(jī)獲得和SD通過捏合機(jī)取得無明顯可檢測的特點(diǎn)的差異。在SD的制備生產(chǎn)中，操作條件，如螺桿轉(zhuǎn)速，加熱溫度和的樣本在機(jī)器中的停留時(shí)間等參數(shù)編制是很重要的。應(yīng)該可以制定出更完善的以生產(chǎn)為目的的，并且通過擠

38、出機(jī)或捏合機(jī)為制備SD的粉末的生產(chǎn)流程。5 參考文獻(xiàn)Asada et al., 2004 M. Asada, H. Takahashi, H. Okamoto, H. Tanino and K. Danjo, Theophylline particle design using chitosan by the spray drying, Int. J. Pharmaceut. 270 (2004), pp. 167174. Article | PDF (190 K) | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (27)Chiou and Riege

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