《乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽合成工藝的研究畢業(yè)論文》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽合成工藝的研究畢業(yè)論文（28頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

1、1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽合成工藝的研究Study on the synthesis of 1-ethylaminocyclopropanecarboxylic acid hydrobromide目錄摘要IAbstractII引 言1第1章 文獻綜述21.1 課題研究的背景與意義21.2 -氨基酸的研究現(xiàn)狀21.3 -氨基酸的應(yīng)用41.3.1 -氨基酸在疾病中的應(yīng)用41.3.2 ACC的主要應(yīng)用5第2章 試驗路線的分析72.1 課題研究的背景72.2 課題研究的目標和主要內(nèi)容72.3 本實驗的設(shè)計思路82.4 反應(yīng)條件的選擇92.4.1 常用的溶劑92.4.2 反應(yīng)體系的選擇9第3章 實驗部

2、分103.1 儀器和試劑103.1.1 儀器103.1.2 試劑103.2 1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽的合成113.2.1 1-溴環(huán)丙基甲酸甲酯的合成反應(yīng)113.2.2 1-溴環(huán)丙基甲酸的合成反應(yīng)123.2.3 1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽的合成反應(yīng)13第4章 結(jié)果與討論174.1 1-溴環(huán)丙基甲酸甲酯的合成反應(yīng)174.2 1-溴環(huán)丙基甲酸的合成反應(yīng)174.3 1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽的合成反應(yīng)174.3.1 反應(yīng)裝置的影響174.3.2 反應(yīng)溫度的影響174.3.3 反應(yīng)時間的影響174.3.4 反應(yīng)溶劑的影響18結(jié) 論19致 謝20參考文獻21 1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽合成工藝的

3、研究摘要：1-氨基環(huán)丙烷羧酸及其衍生物是-氨基酸的一種，是重要的“非天然氨基酸”，同時也是一種重要的醫(yī)藥中間體。本文以2，4-二溴丁酸甲酯和無水碳酸鉀為原料在DMF為溶劑的作用下去掉一個HBr生成1-溴環(huán)丙基甲酸甲酯；1-溴環(huán)丙基甲酸甲酯再通過酯的水解反應(yīng)生成1-溴環(huán)丙基甲酸；1-溴環(huán)丙基甲酸以甲醇為溶劑再與乙胺水在封管內(nèi)進行密閉加熱反應(yīng)合成1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽。通過對反應(yīng)裝置、反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時間的對比，研究其合成的最優(yōu)條件。此路線操作簡單，反應(yīng)裝置簡易，不涉及高溫操作，原料廉價易得，反應(yīng)時間短，實驗成本低，產(chǎn)率高。關(guān)鍵詞：-氨基酸；2，4-二溴丁酸甲酯；封管；1-乙胺基環(huán)丙

4、烷羧酸氫溴酸鹽 Study on the synthesis of 1-ethylaminocyclopropanecarboxylic acid hydrobromideAbstract: 1-Aminocyclopropanecarboxylic acid and its derivative is one of the -aminoic acid, which belongs to a very important unnature aminoic acid and it is also an important pharmaceutical intermediate. Reaction

5、 of methyl 2,4-dibromobutanoate with anhydrous potassium carbonate removed a HBr generating 1-bromine cyclopropyl methyl with DMF as solvent. Methyl 1-bromocyclopropylformate generates 1-bromocyclopropylmethanoic acid through hydrolysis reaction, and 1-ethylamino cyclopropanecarboxylic acidhydrobrom

6、ide was synthesized from 1-bromocyclopropylmethanoic acid with ethylamine water in sealing tube. Through the contrast of the reaction device, reaction temperature, solvent, reaction time, the optimal conditions of the synthesis was studied on. This route has the characteristics: simple operation, ea

7、sy reaction device, not about the high temperature operation, easy cheap raw materials, short reaction time, the experiment of low cost, high yield.Keywords: -aminoic acid; methyl 2,4-dibromobutanoate; sealing tube;1-ethylaminocyclopropanecarboxylic acid hydrobromideII引 言 隨著我國制藥工業(yè)的飛速發(fā)展，藥物合成的關(guān)鍵原料藥物中間

8、體對于制藥工業(yè)的發(fā)展是十分重要的，現(xiàn)已成為我國制藥工業(yè)高速發(fā)展的基本保證。藥物中間體是一類高技術(shù)密集度，高附加值，用途專一的化工產(chǎn)品。隨著人民生活水平的不斷提高，藥品的不斷更新?lián)Q代，對中間體的需求會越來越大，所以藥物中間體的發(fā)展對我國國民經(jīng)濟的發(fā)展是十分重要的1。 1-氨基環(huán)丙烷羧酸及其衍生物是-氨基酸的一種，是重要的“非天然氨基酸”，同時也是一種重要的醫(yī)藥中間體。在我們查閱相關(guān)文獻、期刊、專著的基礎(chǔ)上，通過研究比較熟悉的藥物中間體的物化性質(zhì)、用途、合成工藝和生產(chǎn)狀況進行整理比較，以2，4-二溴丁酸甲酯和無水碳酸鉀為原料在DMF為溶劑的作用下去掉一個HBr生成1-溴環(huán)丙基甲酸甲酯，1-溴環(huán)丙基

9、甲酸甲酯再通過酯的水解反應(yīng)生成1-溴環(huán)丙基甲酸，1-溴環(huán)丙基甲酸再與乙胺水在封管內(nèi)進行密閉加熱反應(yīng)合成1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽。通過考察了物料反應(yīng)裝置、反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時間等因素對產(chǎn)率的影響，探討其最佳合成條件。旨在探索合成成本低，環(huán)境友好，收率高，易操作的合成簡單工藝路線，實現(xiàn)清潔生產(chǎn)。第1章 文獻綜述1.1 課題研究的背景與意義 近年來，隨著工業(yè)的高速發(fā)展，環(huán)境的破壞以及環(huán)境污染問題日益突出，有毒有害物質(zhì)對食品的污染也逐漸加劇。這些問題嚴重影響了人類的健康和生命安全。各種疾病如癌癥、精神病、腦血管病、結(jié)核病、艾滋病，成為人類健康和生命的第一殺手。20世紀下半葉以來，世界癌癥發(fā)病

10、與死亡均呈上升趨勢，進入21世紀，腫瘤已成為人類健康的最大威脅之一。世界衛(wèi)生組織把在不同國家發(fā)現(xiàn)的共六十幾種惡性腫瘤統(tǒng)稱為癌癥。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的報道，2000年全球癌癥死亡已經(jīng)超過600萬，占全部死亡人數(shù)的12%，在發(fā)展中國家占9%，在發(fā)達國家占21%。如果這一趨向得不到改善，預(yù)期到2020年每年新發(fā)生的病人將達1500萬，在發(fā)展中國家癌癥總數(shù)將增加73%，發(fā)達國家為29%。預(yù)計未來25年全世界將有3億人患惡性腫瘤，一億人會因腫瘤而致死，21世紀是人類與腫瘤決戰(zhàn)的時代，控制惡性腫瘤成為全球的衛(wèi)生戰(zhàn)略重點。 20世紀70年代以來，我國腫瘤在死因排名中逐漸上升，癌癥發(fā)病以年均3%5%的

11、速度遞增，目前惡性腫瘤死亡成為我國第二位死因，占死亡總數(shù)的17.94%19%。日本是世界上第一個腫瘤死因居第一位的國家。在美國，腫瘤死因正在逐步超過心血管病而位居領(lǐng)先地位。據(jù)對我國30個城市和78個農(nóng)村縣死亡原因的統(tǒng)計，與2009年相比，城市居民和農(nóng)村居民惡性腫瘤死亡率分別上升了18.6%和23.1%，上升速度非常驚人。衛(wèi)生部官員認為，如不加以控制，20年后我國癌癥死亡人數(shù)將上升一倍。 因此，健康成為人類永恒的話題的同時，新型抗癌抗腫瘤以及識別腫瘤及非腫瘤藥物的研發(fā)也成為當今制藥行業(yè)的熱門話題，具有極大的市場潛力和發(fā)展機遇。 1-氨基環(huán)丙烷羧酸及其衍生物是-氨基酸的一種，是重要的“非天然氨基酸

12、”，同時也是一種重要的醫(yī)藥中間體。本課題以2，4-二溴丁酸甲酯和無水碳酸鉀為原料在DMF為溶劑的作用下去掉一個HBr生成1-溴環(huán)丙基甲酸甲酯，1-溴環(huán)丙基甲酸甲酯再通過酯的水解反應(yīng)生成1-溴環(huán)丙基甲酸，1-溴環(huán)丙基甲酸再與乙胺水在封管內(nèi)進行密閉加熱反應(yīng)合成1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽。通過反復(fù)的實驗以及對反應(yīng)裝置、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間的對比，研究合成1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽的最優(yōu)工藝條件。1.2 -氨基酸的研究現(xiàn)狀眾所周知，人類為了生存必需攝取食物，以維持抗體正常的生理、生化、免疫機能，以及生長發(fā)育、新陳代謝等生命活動，食物在體內(nèi)經(jīng)過消化、吸收、代謝，促進抗體生長發(fā)育、益智健體、抗

13、衰防病、延年益壽。氨基酸在這些過程中起著非常重要的作用。20世紀90年代后期起，氨基酸及其衍生物逐漸成為合成活性藥物的重要原料。除天然氨基酸外，許多新藥使用“非天然氨基酸”作為原料。目前至少合成出30多種非天然氨基酸，可作為合成活性藥物的重要原料2。其中1-氨基環(huán)丙烷羧酸（ACC)最初從植物中提取的一種重要的物質(zhì)，存在于許多植物的組織中，屬于-氨基酸。1922年，ACC由Ingold等人3第一次合成，但并未被進一步研究。到了1955年，Vahatalo與Vinanen4從越橘中首次分離得到ACC，僅在兩年后，Burrough5發(fā)現(xiàn)蘋果和梨中也存在ACC。直到20年后，人們才弄清ACC在植物體內(nèi)

14、的生理效應(yīng)。l979年，Adams等人6研究發(fā)現(xiàn)ACC是高等植物體內(nèi)乙烯生物合成的前體。據(jù)報道，ACC不僅是植物優(yōu)秀的生長調(diào)節(jié)劑，提升調(diào)節(jié)植物許多方面的生長，包括萌芽、抑制、衰老，對動物也有同樣的作用，是一種新型的動植物雙重生長調(diào)節(jié)劑7-9。ACC有制藥作用10,在醫(yī)藥領(lǐng)域表現(xiàn)出潛在的巨大的藥用價值，是一種重要的醫(yī)藥中間體。例如Connors和Washbum等人11-13研究得出ACC具有抑制腫瘤細胞的作用。此外，有文獻報道ACC還具有改善認知功能作用14、改善生殖質(zhì)量作用15、抗嗎啡耐受性和依賴性16、抗輻射17等作用。一些天然的和人工合成的ACC衍生物還可以作為菌劑、殺霉劑、殺配子劑、酶抑

15、制劑和神經(jīng)興奮劑等。ACC以及其衍生物對生理的重要性已引起有關(guān)人士研究合成更多氨基酸和它的衍生物的方法。甘氨酸衍生物是一類具有活潑亞甲基的化合物，在堿的作用下可與l，2一二溴乙烷發(fā)生分子間親核取代反應(yīng)，在亞甲基部位形成三元環(huán)，進而轉(zhuǎn)化為ACC，這是1922年Ingold合成ACC歷史上最早、最直接的方法。SchoeUkopf18利用氰基乙酸乙酯與1，2一二溴乙烷在氮氣保護下經(jīng)NaH作用形成三元環(huán)，然后經(jīng)HCl作用得ACC的酯。接著Lee19將甘氨酸酯制成Schiff堿，經(jīng)強堿環(huán)化制備得到ACC。但這一方法反應(yīng)條件苛刻。1978年，Rich等人20曾次用蛋氨酸合成了ACC。1981年，Gdlen

16、Kamp等人21也在也在專利中報道了以蛋氨酸為起始原料的合成方法。1990年，Jacques Salaun,Jacqueline Marguerite, and Belkacem Karkour 22報道了一種由丙烯醛合成1-氨基環(huán)丙基甲酸的新方法，此方法簡單方便。1998年，朱旭祥，甘萍23研究了一種由環(huán)丙基甲酸合成ACC的新方法。此方法原料廉價且容易得到，反應(yīng)條件溫和，收益好，適合大量生產(chǎn)。2004年，徐景海，冷延國，付志峰24以烏洛托品(六次甲基四胺)為催化劑，向1-溴代環(huán)丁甲酸的異丙醇溶液中通入氮氣，在回流的條件下制備出1-氨基環(huán)丁甲酸。1-氨基環(huán)丁基甲酸是一種重要的“非天然氨基酸”，

17、有很強的識別腫瘤及非腫瘤比例的能力，其中用11C標記羧基的1-氨基環(huán)丁甲酸是一種較好的正電子X線斷層攝影的成像劑25。它的合成方法主要是用5-環(huán)丁烷基乙內(nèi)酰脲開環(huán)26制備但由于合成路線比較長，而且中間產(chǎn)物的分離、提純比較困難而難以工業(yè)化生產(chǎn)。而徐景海，冷延國，付志峰研究的以1-溴代環(huán)丁甲酸為原料，以鳥洛托品(六次甲基四胺)為催化劑在異丙醇回流的條件下制備1-氨基環(huán)丁甲酸。不僅合成路線比較短，中間產(chǎn)品的分離、提純也比較容易，具有良好的應(yīng)用前景。-氨基酸不響人僅影響人類的很多生理現(xiàn)象，而且是構(gòu)成多肽和蛋白質(zhì)的基礎(chǔ)。-氨基酸的支鏈十二遺傳編碼的多樣性以及其內(nèi)在構(gòu)象的靈活性使其作為蛋白質(zhì)表現(xiàn)出各種各樣

18、的形狀和功能。鑒于-氨基酸在生活中發(fā)揮如此重要的作用。更多的專業(yè)人士研究-氨基酸。關(guān)于蛋白質(zhì)結(jié)晶的統(tǒng)計分析表明：當-氨基酸被納入肽鏈時得出了大量的-氨基酸構(gòu)象參數(shù)選擇信27。2011年，Ana I. Jimenez,Vanesa Vaquero,Carlos Cabezas,Juan C. Lopez,Carlos Cativiela,and Jose L. Alonso28已經(jīng)成功研究了1-氨基環(huán)丙基甲酸的奇異氣象結(jié)構(gòu)，并且成功地應(yīng)用汽化分子束取樣技術(shù)結(jié)合傅里葉變換微波（MB-FTMW）光譜來描述不同非揮發(fā)性化合物的傳統(tǒng)概要文件，包括-氨基酸幾個編碼：丙氨酸，纈氨酸,亮氨酸，異亮氨酸,脯氨酸

19、,絲氨酸，半胱氨酸,蘇氨酸和天冬氨酸。以上主要的研究都為以后-氨基酸的研究開發(fā)以及醫(yī)藥中間體的合成打下了堅實的基礎(chǔ)。1.3 -氨基酸的應(yīng)用氨基酸是含有氨基和羧基的一類有機化合物的通稱。生物功能大分子蛋白質(zhì)的基本組成單位，是構(gòu)成動物營養(yǎng)所需蛋白質(zhì)的基本物質(zhì)。是含有一個堿性氨基和一個酸性羧基的有機化合物。氨基連在-碳上的為-氨基酸。天然氨基酸均為-氨基酸。在自然界中共有300多種氨基酸，其中-氨基酸21種。-氨基酸是肽和蛋白質(zhì)的構(gòu)件分子，也是構(gòu)成生命大廈的基本磚石之一。 1.3.1 -氨基酸在疾病中的應(yīng)用 肝臟是身體內(nèi)以代謝功能為主的一個器官，并在身體里面扮演著去氧化，儲存肝糖，分泌性蛋白質(zhì)的合成

20、等等。在肝功能代償期及失代償期的早期給予-氨基酸營養(yǎng)支持有利于肝細胞的再生和恢復(fù)。而嚴重肝功能障礙及肝昏迷時，病人體內(nèi)所需的多種氨基酸尤其是芳香族氨基酸(AAA)在肝內(nèi)代謝受阻，這時就需要選擇支鏈氨基酸(BCAA)注射液，以免誘發(fā)和加重肝昏迷。BCAA包括纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸，均具有能量底物、糖原異生底物和肌蛋白調(diào)節(jié)劑的作用。BCAA能在外周被氧化作為能源，可以在不增加肝負擔的情況下增加能量的攝人，并可作為糖原異生的底物，其在體內(nèi)氧化與丙氨酸合成間有循環(huán)代謝機制，可以為機體提供大量的能量。更重要的是BCAA主要在肌組織中代謝，所以可減少肌蛋白和肝等內(nèi)臟蛋白的分解，促進蛋白合成，糾正負氮平衡

21、，阻止氨基酸從肌組織中流失，從而有效地抑制肌蛋白的分解，從而調(diào)節(jié)血清中氨基酸組成，使之比例正常。所以-氨基酸在肝臟疾病的治療過程中的有重要的應(yīng)用。 肺是主要從事呼吸,為血液的運行起推動作用的一個器官，保持人體水液代謝的正常進行。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種重要的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，在其進行性發(fā)展的病程中，有25%一65%的患者存在著營養(yǎng)不良，而營養(yǎng)不良是影響性阻塞性肺疾病患者預(yù)后的一個重要因素。COPD患者的血清氨基酸組分和構(gòu)成類別可發(fā)生變化，在急性發(fā)作期賴氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、氨酸、纈氨酸顯著低于正常，BCAA水平顯著降，AAA水平顯著高于正常，BCAA/AAA比值降低。輸入復(fù)方

22、氨基酸，既可以改善COPD患者的氨基缺乏，明顯增加總體蛋白質(zhì)的合成，更重要的是增加肝臟的蛋白質(zhì)和應(yīng)激期急性相反應(yīng)蛋白的合成，改善機體的免疫功能，為抗感染所必需，又可使BCAA水平顯著增加，AAA水平有所降低，防治肺性病的發(fā)生。所以-氨基酸在呼吸道疾病治療過程中的有重要的應(yīng)用。 20世紀下半葉以來，世界癌癥發(fā)病與死亡均呈上升趨勢，進入21世紀，腫瘤已成為人類健康的最大威脅之一。研究顯示，有50%-90%的惡性腫瘤患者出現(xiàn)體重下降、營養(yǎng)不良。而血液科腫瘤患者因化療引起的惡心、嘔吐等胃腸道不適反應(yīng)更是加重其營養(yǎng)不良，而營養(yǎng)不良也反過來影響患者對化療的耐受力。對血液科腫瘤患者輔助進行-氨基酸注射液治療

23、，不僅能更好地改善化療患者的營養(yǎng)狀況而且還能改善患者的免疫功能。由此有望提高患者對化療的耐受性和響應(yīng)性，從而提高療效和預(yù)后，是一種經(jīng)濟有效的化療輔助手段。但是有人認為給予高營養(yǎng)輸液可改善腫瘤患者全身狀態(tài)，提高機體抵抗力，但高營養(yǎng)輸液有促進腫瘤生長的危險。曾有人報道除賴氨酸、脯氨酸外的其他氨基酸輸入體內(nèi)后，生成的多胺(主要的細胞增殖物)是手術(shù)后癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移的重要原因。因此，癌癥患者可用其他高營養(yǎng)輸液代替-氨基酸輸液，或只能在短時期內(nèi)使用-氨基酸。所以-氨基酸在惡性腫瘤疾病治療過程中有一定的應(yīng)用。1.3.2 ACC的主要應(yīng)用 由于ACC是具有獨特結(jié)構(gòu)的非蛋白氨基酸因而受到了各國藥理學家的特別關(guān)注

24、。研究發(fā)現(xiàn)，將ACC引入肽鏈后可以改變其固有構(gòu)象，從而影響其與酶及生物受體的結(jié)合能力和活性。因此ACC及其衍生物被頻繁地用來設(shè)計各種結(jié)構(gòu)新穎的多肽類藥物。一般認為，ACC主要通過作NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體上的甘氨酸位點而發(fā)揮其作用的。 Fossom等人29在以沙鼠為研究對象的實驗中得出ACC是一種有效的神經(jīng)保護劑。它可以通過阻斷NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受體)介導的谷氨酸興奮毒來達到阻止腦神經(jīng)元凋亡的作用。Koek Wouter等人30在鴿子沖突模型(corIflictprocedure)中，Anthong Elizabeth W等人31在大鼠驚厥試驗(potentiat

25、ed stanle test)中均證實了ACC的作為一種甘氨酸受體部分激動劑具有抗焦慮作用。所以ACC還是一種合成精神病藥物的藥物中間體。 眾所周知，乙烯是植物五大內(nèi)源激素之一，對植物的生長、發(fā)育、衰老、器官脫落和果實成熟等起著重要的調(diào)節(jié)作用。1979年，Adams等人6提出了乙烯在果實中的生物合成途徑：Met（蛋氨酸）SAM(S-腺苷蛋氨酸）ACC乙烯。所以ACC是乙烯合成過程當中的個重要中間產(chǎn)物。由此，人們開始設(shè)想施用外源ACC來促進乙烯的合成而實現(xiàn)對植物的調(diào)控作用。Yang等人32對芹菜，番茄等16種蔬菜的根、莖、葉、花及果實的組織做了培養(yǎng)試驗。此試驗既肯定了乙烯的生物合成途徑，又證明了

26、ACC是一種有效的生長調(diào)節(jié)劑。 蝶啶衍生物作為脫氫葉酸還原酶的抑制劑，是治療細菌性和原蟲性疾病的典型藥物。螺旋環(huán)丙烷蝶啶由ACC的乙酯出發(fā)經(jīng)由鄰苯二甲酸單酰胺合成得到。研究發(fā)現(xiàn)，這種蝶啶衍生物是哺乳動物和細菌體內(nèi)的脫氫葉酸還原酶的第一個基于時間依賴機制的抑制劑。ACC還可以作為合成l-環(huán)丙烷喹諾酮以及其類似物的起始原料，這些合物的特點是它們都以7-氨基環(huán)丙烷為主要結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)33,34,這些化合物具有對DNA旋轉(zhuǎn)酶抑制活性和抗菌活性。但是，與環(huán)丙沙星和氧氟星相比.上述化合物所表現(xiàn)出的生物活性較低。通過抑制非結(jié)構(gòu)NS3蛋白酶可以有效控制丙型肝炎，且該類抑制劑中都含有一個六肽結(jié)構(gòu)。在以ACC為起

27、始原料合成得到的環(huán)丙烷衍生物，所有這些化合物都表現(xiàn)出了對NS3蛋白酶的抑制活性。這為治療丙型肝炎開辟了一條新的道路。吡蟲啉和噻蟲啉是目前使用較廣且較為高效的殺蟲劑。這兩種化合物都含有螺旋環(huán)丙烷環(huán)，為研究其對于物質(zhì)生物活性的影響，以ACC為起始原料合成得到螺旋環(huán)丙烷類似物。在研究其性質(zhì)時發(fā)現(xiàn)這些化合物與吡蟲啉和噻蟲啉具有相同的生物活性。另有研究35在這種方法指導下合成殺菌劑咪唑霉的類似物但是其生物活性極小。除此之外，ACC還能合成其他很多具有特殊功能的生物活性化合物，其中某些化合物已經(jīng)在農(nóng)業(yè)科學、醫(yī)藥等領(lǐng)域得到了應(yīng)用。第2章 試驗路線的分析2.1 課題研究的背景 1-氨基環(huán)丙烷羧酸(ACC)是一

28、種重要的-氨基酸，同時也是一種重要的藥物中間體。英文名1-aminocyclopropanecarboxylic acid，分子式C4H2NO2，分子結(jié)構(gòu)式為,分子量101，吸潮性，易溶于室溫下，呈白色針狀晶體狀，具有刺激及水，微溶于甲醇、乙醇和丙酮，熔點為229-231，是非蛋白氨基酸，屬于兩性化合物，在PH=6.8（等電點）時呈中性，其化學性質(zhì)穩(wěn)定。由于ACC含有-NH2和-COOH，因而可以發(fā)生N上的取代反應(yīng)以及酯化反應(yīng)；再加上三元環(huán)的存在，使得ACC以及其衍生物成為一種重要的醫(yī)藥中間體，些天然的和人工合成的ACC衍生物還可以作為菌劑、殺霉劑、殺配子劑、酶抑制劑和神經(jīng)興奮劑等。 ACC以

29、及其衍生物對生理的重要性已引起有關(guān)人士研究合成更多的氨基酸和它的衍生物的方法。雖然ACC的研究得到了一定的成果，但是對環(huán)丙烷-氨基酸類物質(zhì)的研究成果并不太多。由于環(huán)丙烷羧酸的結(jié)構(gòu)中含有一個三元環(huán)，具有較大的空間張力，再加上其“不飽和性”，使得其具有獨特的生物活性，是一種重要的醫(yī)藥中間體。ACC以及其衍生物是具有獨特結(jié)構(gòu)的非蛋白氨基酸，將其引入肽鏈后可以改變其固有構(gòu)象，從而影響其與酶及生物受體的結(jié)合能力和活性,因此可以被用來設(shè)計各種結(jié)構(gòu)新穎的多肽類藥物。這些結(jié)構(gòu)上的特殊性為設(shè)計具有特殊功能的多肽化合物提供了一個強有力的工具。正是由于它們獨特的結(jié)構(gòu)以及重要的生物活性，使得ACC以及其衍生物在植物化

30、學、醫(yī)藥化學、農(nóng)業(yè)科學等方面具有重要的應(yīng)用價值及廣闊的前景。2.2課題研究的目標和主要內(nèi)容綜合以上-氨基酸特別是1-氨基環(huán)丙烷羧酸合成方法的文獻回顧，我們發(fā)現(xiàn)，1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸作為一種重要的醫(yī)藥中間體，其直接研究其合成的方法很少。大多數(shù)合成方法是針對1-氨基環(huán)丙烷羧酸的。因此，尋求一條直接、簡單、高效而又通用性強的合成1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸路線，其意義的重要性不言而喻。這不僅使-氨基酸的種類不斷得以豐富，而且也為醫(yī)學、生命科學、生物學和農(nóng)業(yè)科學等領(lǐng)域的研究提供了充分的物質(zhì)基礎(chǔ)，同時也為-氨基酸領(lǐng)域的發(fā)展開拓了一個更為廣闊的前景。1989年，H.Martin R. Hoffmann, Ulri

31、ke Eggert, Angela Walenta, and Edeltraut Weineck36研究了由2,4-二溴丁酸甲酯成三元環(huán)合成1-溴環(huán)丙烷甲酸的反應(yīng)。反應(yīng)方程式如下： 2004年，徐景海，冷延國，付志峰24研究了合成1-氨基環(huán)丁烷甲酸的新方法:以1-溴代環(huán)丁甲酸為原料，以鳥洛托品(六次甲基四胺)為催化劑在異丙醇回流的條件下制備1-氨基環(huán)丁甲酸。反應(yīng)方程式如下：此合成路線比較簡單，中間產(chǎn)品的分離、提純也比較容易，具有良好的應(yīng)用前景。鑒于此，本課題嘗試研究一種新型的合成1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽的方法。主要內(nèi)容：選取合適的反應(yīng)裝置、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)溶劑等條件，用2,4-二溴

32、丁酸甲酯經(jīng)三步反應(yīng)得到高產(chǎn)率的1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽。2.3本實驗的設(shè)計思路1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸的直接合成研究并不太多，但是與其相似的 1-氨基環(huán)丙烷羧酸的合成研究卻相當豐富。根據(jù)其相關(guān)文獻我們對本實驗的設(shè)計思路如下： 其中第一步：2,4-二溴丁酸甲酯3.9克，DMF 50ml，K2CO3 5.175克，油浴加熱60。第二步：1-溴環(huán)丙基甲酸甲酯1.79克，10%的NaOH18ml，室溫反應(yīng)，3mol/L的HCl調(diào)節(jié)PH值。第三步： 1-溴環(huán)丙基甲酸0.50克，乙胺水5ml，CH3OH 6ml。油浴加熱40，60，80，100玻璃儀器常壓反應(yīng)，油浴加熱40，60，80，100封管內(nèi)密閉反

33、應(yīng)。 1-溴環(huán)丙基甲酸0.50克，乙胺水5ml，C2H5OH 6ml。油浴加熱40，60，80,100玻璃儀器常壓反應(yīng)，油浴加熱40，60，80,100封管內(nèi)密閉反應(yīng)。最終得出最優(yōu)反應(yīng)條件。2.4 反應(yīng)條件的選擇2.4.1 常用的溶劑實驗室常用的溶劑有二甲基甲酰胺（DMF）、甲醇、乙醇。其性質(zhì)如下： DMF，二甲基甲酰胺既是一種用途極廣的化工原料，也是一種用途很廣的優(yōu)良的溶劑。二甲基甲酰胺對多種高聚物有很好的溶解性，也可作去除油漆的脫漆劑；它還能溶解某些低溶解度的顏料，使顏料帶有染料的特點。沸點高，154，能和水及大部分有機溶劑互溶，而且可以溶解許多無機鹽類，號稱“萬能溶劑”。甲醇：別名甲基醇

34、、木醇、木精。分子式CH3OH，分子量32，無色透明、易燃、易揮發(fā)具有特殊香味的液體。甲醇用途很廣，主要用于制備甲醛以及有機合成工業(yè)中用作甲基化劑和溶劑，并且是最常用的有機溶劑之一，能與水和多種有機溶劑互溶。乙醇：俗稱酒精，分子式C2H5OH，分子量46，無色透明、易揮發(fā)、具有特殊香味的液體。乙醇能夠溶解多種無機物和有機物，能跟水以任意比例互溶，是實驗室最常用的溶劑之一。 第一步以2,4二溴丁酸甲酯和無水碳酸鉀為原料反應(yīng)產(chǎn)物有HBr生成，為促進反應(yīng)進行，反應(yīng)體系中需加入堿性，且該反應(yīng)有無機鹽類參加。所以我們選擇DMF為第一步反應(yīng)的溶劑。 第二步反應(yīng)為由2,4-二溴丁酸甲酯加熱反應(yīng)生成的1-溴環(huán)

35、丙基甲酸甲酯與NaOH發(fā)生酯的水解，不需要溶劑的選擇 第三步是由第二步生成的1-溴環(huán)丙基甲酸與乙胺水反應(yīng)生成1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽，因為1-溴環(huán)丙基甲酸室溫下是白色的晶體，熔點是78-80，極易溶于甲醇、乙醇，不溶于水，且甲醇、乙醇與乙胺水不發(fā)生反應(yīng)。所以我們選擇甲醇或者乙醇為第三步反應(yīng)的溶劑。為了得到經(jīng)濟實惠，高產(chǎn)率的產(chǎn)品。我們以甲醇和乙醇分別為溶劑做對照試驗選出最佳溶劑。2.4.2 反應(yīng)體系的選擇根據(jù)各溶劑的性質(zhì)及本實驗所需，將采用的體系有：第一步以DMF為溶劑，無水碳酸鉀為催化劑油浴加熱60。第二步酯在室溫條件下發(fā)生酯的水解反應(yīng)。第三步：油浴加熱常壓玻璃儀器內(nèi)以甲醇為溶劑反應(yīng)，且加

36、熱40，60，80,100。油浴加熱封管內(nèi)密閉以甲醇為溶劑反應(yīng)，且加熱40，60，80,100。油浴加熱封管內(nèi)密閉以乙醇為溶劑反應(yīng)，且加熱40，60，80,100。 本實驗將分別用以上體系分別進行研究，最終得出反應(yīng)最優(yōu)條件。第3章 實驗部分3.1 儀器和試劑3.1.1 儀器79-1磁力加熱攪拌器 金壇市杰瑞爾電器有限公司XMT數(shù)顯調(diào)節(jié)儀 余姚市長江溫度儀器廠變壓器 德力西集團電氣有限公司旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器RE52-99 上海亞榮生化儀器廠SHZ-D（）型循環(huán)水真空泵 鄭州市鞏義華玉儀器廠KQ-250B型超聲波清洗器 昆山市超聲儀器有限公司X-4型顯微測熔儀 上海精密科學儀器有限公司單相電容起動電動機

37、臺州市椒江創(chuàng)新電機廠烘箱DGX-9073BZ 上海?，攲嶒炘O(shè)備有限公司電子天平CP214 奧豪斯儀器（上海）有限公司SPS-3全自動空氣源 北京市普惠化析技術(shù)研究所GHL-300氫氣發(fā)生器 北京匯佳精儀公司氣相色譜儀 Agilent Technologies 7890A電吹風機 揭陽試驗區(qū)德源電器廠3.1.2 試劑2,4-二溴丁酸甲酯 分析純 南京沃倫科技有限公司無水碳酸鉀 分析純 北京北化精細化學品有限責任公司乙胺水 分析純 天津市光復(fù)精細化工研究所無水氯化鈉 分析純 天津市大茂化學試劑廠乙醚 分析純 天津市富宇精細化工有限公司氫氧化鈉 分析純 天津市大茂化學試劑廠甲醇 分析純 天津市大茂化

38、學試劑廠乙酸乙酯 分析純 天津市北方天醫(yī)化學試劑廠濃鹽酸 分析純 洛陽市化學試劑廠亞硫酸氫鈉 分析純 洛陽市化學試劑廠碳酸氫鈉 分析純 天津市北方天醫(yī)化學試劑廠石油醚 分析純 天津市富宇精細化工有限公司無水氯化鈣 分析純 天津市大茂化學試劑廠乙醇 分析純 天津市大茂化學試劑廠無水Na2SO4 分析純 天津市北方天醫(yī)化學試劑廠冰乙酸 分析純 天津市北方天醫(yī)化學試劑廠DMF 分析純 天津市大茂化學試劑廠3.2 1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽的合成 1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽合成的反應(yīng)方程式如下： I II III3.2.1 1 1-溴環(huán)丙基甲酸甲酯的合成反應(yīng) 1-溴環(huán)丙基甲酸甲酯的合成反應(yīng)方程式如

39、下： SM(M=260) 3.9克； DMF 50ml； K2CO3 5.175克；具體反應(yīng)過程如下： 取2,4-二溴丁酸甲酯3.9克于100ml的圓底燒瓶內(nèi)，加入無水K2CO3 5.175克，再加入50ml的DMF，加入磁子，放在磁力攪拌器上油浴加熱反應(yīng)，溫度設(shè)置為60。 反應(yīng)六個小時，取樣，走氣相。經(jīng)氣相圖分析完全反應(yīng)。 停止反應(yīng)，得到棕黃色液體，底部有部分淺黃色固體。用布氏漏斗抽濾，濾液分層。 將抽濾瓶內(nèi)的液體倒入分液漏斗，加入50ml的乙酸乙酯，30ml的水洗滌、 振蕩、靜置、分層。將下層液體滴如一干凈的燒杯中。上層液體倒入另一干凈的燒杯中。將燒杯中的下層液體倒入分液漏斗中，用30ml

40、的乙酸乙酯再次洗滌分層，下層液體滴入燒杯中，將第一次所得的上層液體倒入分液漏斗，量取60ml的水倒入分液漏斗，振蕩、靜置、分層，將下層液體滴入燒杯中。重復(fù)上次操作2次。量取70ml的飽和食鹽水倒入分液漏斗中，振蕩、靜置、分層。將下層液體滴入燒杯中，取一個干凈的錐形瓶，加入3勺無水Na2SO4，將分液漏斗中的溶液倒入錐形瓶中干燥2個小時。用普通漏斗過濾無水Na2SO4，過濾液體于100ml圓底燒瓶內(nèi)加熱旋蒸，得到第一步產(chǎn)物2.30克，溫度設(shè)定30。計算產(chǎn)率為85.66。做紅外檢測該物質(zhì)。如圖： 圖3.1紅外檢測圖譜分析：三元環(huán)中的吸收常出現(xiàn)在3050cm-1附近，飽和的健吸收出現(xiàn)在3000cm-

41、1以下，健吸收出現(xiàn)在1850-1660cm-1之間，健吸收出現(xiàn)在600-500cm-1之間。對照此圖得知此物質(zhì)為1-溴環(huán)丙基甲酸甲酯。3.2.2 1-溴環(huán)丙基甲酸的合成反應(yīng)1-溴環(huán)丙基甲酸的合成反應(yīng)方程式如下： SM(M=179) 1.79克 NaOH(10) 18ml HCl(3mol/L) 15ml 具體反應(yīng)過程如下： 量取1-溴環(huán)丙基甲酸甲酯1.79克于圓底燒瓶中，加入10的NaOH 18ml，加入磁子，放在磁力攪拌器上，室溫反應(yīng)。 反應(yīng)5個小時，取樣，走氣相。經(jīng)氣象圖譜分析完全反應(yīng)。 取出磁子，將溶液倒入分液漏斗，取20ml乙酸乙酯倒入分液漏斗，振蕩、靜置、分層，取下層溶液于一個干凈的

42、燒杯中。把燒杯放于準備好的冰水浴中，取3mol/L的HCl 15ml，用膠頭滴管滴入燒杯中，且一邊滴一邊用玻璃棒攪拌，直到PH=1。 取40ml的乙酸乙酯與產(chǎn)物一起倒入分液漏斗，振蕩、靜置、分層，上層為乙酸乙酯與產(chǎn)物，下層為水、HCL、NaCl，取下層溶液于一個干凈的燒杯中，上層于一個干凈的燒杯中。將下層溶液再次倒入分液漏斗，重復(fù)上次操作2次，得到的上層產(chǎn)物倒入剩有上層產(chǎn)物的燒杯中。 再把所得的上層產(chǎn)物倒入分液漏斗，取120ml的飽和食鹽水倒入分液漏斗，振蕩、靜置、分層，取一個干凈的錐形瓶，加入3勺無水Na2SO4，取分液漏斗中上層溶液倒入錐形瓶中干燥2個小時。用普通漏斗過濾無水Na2SO4，

43、過濾液體于100ml圓底燒瓶內(nèi)加熱旋蒸至干，得到第二步產(chǎn)物白色晶體1.41克，溫度設(shè)定40。計算產(chǎn)率為85.47 測定此白色晶體熔點為78-80。查文獻1-溴環(huán)丙基甲酸的熔點為78-80。所以此白色晶體為1-溴環(huán)丙基甲酸。3.2.3 1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽的合成反應(yīng)1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽合成反應(yīng)方程式如下： SM(M=165) 0.50克 CH3CH2NH2 5ml CH3OH 6ml 具體反應(yīng)過程如下：油浴加熱40常壓玻璃儀器內(nèi)反應(yīng) 取1-溴環(huán)丙基甲酸0.50克于100ml的圓底燒瓶內(nèi)，加入99.5的甲醇6ml，再加入65-70 乙胺水5ml，加入磁子，放在磁力攪拌器上，油浴加熱

44、40, 開始反應(yīng)。 每隔一個小時，取樣點板一次，第六個小時時，未完全反應(yīng)。推測此反應(yīng)未反應(yīng)，反應(yīng)條件失敗。 做同樣條件下60, 80，100常壓玻璃儀器內(nèi)反應(yīng)失敗。油浴加熱40封管內(nèi)密閉反應(yīng) 取1-溴環(huán)丙基甲酸0.50克于100ml的封管內(nèi)，加入99.5的甲醇6ml，再加入65-70乙胺水5ml，加入磁子，放在磁力攪拌器上，油浴加熱40,開始反應(yīng)。 每隔一個小時，取樣點板一次，第5個小時時，完全反應(yīng)。 停止反應(yīng)，取出磁子，把封管內(nèi)的液體倒入一干凈的50ml圓底燒瓶內(nèi)，旋蒸至干。溫度設(shè)定50。 向圓底燒瓶內(nèi)加入10ml的水完全溶解產(chǎn)物，倒入一個干凈的分液漏斗內(nèi)，向分液漏斗內(nèi)加入10ml的乙酸乙酯

45、，振蕩、靜置、分層，取下層液體于一個50ml干凈的圓底燒瓶內(nèi)，旋蒸至干得到白色的晶體0.5267克，溫度設(shè)定50。計算產(chǎn)率82.67。對此白色晶體做核磁檢測，如圖：圖3.2核磁檢測圖譜 分析：化學位移在1.002附近與1.272附近的峰是三元環(huán)上-CH2-上的H,化學位移在1.128附近的峰是上的H，化學位移在2.502的峰是DMSO上的H,化學位移在2.777附近的峰是乙胺基上的-CH2-H，化學位移在8.149的峰是3個活潑氫。所以此白色晶體為1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽。 按照以上步驟，分別將溫度設(shè)定為60，80，100反應(yīng)一次做對照試驗，分別記錄反應(yīng)時間，產(chǎn)率。記錄為：60時，反應(yīng)時間

46、4個小時，得到白色晶體0.604克，產(chǎn)率94.80%；80時，反應(yīng)時間3.5個小時，得到白色晶體0.5854克，產(chǎn)率91.89%；100時，反應(yīng)時間3個小時，得到白色晶體0.5027克，產(chǎn)率78.91%。按照以上步驟，把溶劑6ml的甲醇改換成6ml的乙醇，分別將溫度設(shè)定為40，60，80，100反應(yīng)一次做對照試驗。分別記錄反應(yīng)時間，產(chǎn)率。記錄為：40時，反應(yīng)時間5個小時，得到白色晶體0.5006克，產(chǎn)率76.58%；60時，反應(yīng)時間4個小時，得到白色晶體0.5652克，產(chǎn)率88.72%；80時，反應(yīng)時間3.5個小時，得到白色晶體0.5331克，產(chǎn)率83.67；100時，反應(yīng)時間3個小時，得到白

47、色晶體0.4702克，產(chǎn)率73.80%。第4章 結(jié)果與討論4.1 1-溴環(huán)丙基甲酸甲酯的合成反應(yīng) 第一步2，4-二溴丁酸甲酯與無水碳酸鉀質(zhì)量比0.75:1，油浴加熱60，反應(yīng)6個小時，得到1-溴環(huán)丙基甲酸甲脂，產(chǎn)率85.66%。4.2 1-溴環(huán)丙基甲酸的合成反應(yīng) 第二步1-溴環(huán)丙基甲酸甲脂發(fā)生酯的水解反應(yīng)得到1-溴環(huán)丙基甲酸，反應(yīng)5個小時，其產(chǎn)率85.47%。4.3 1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽的合成反應(yīng)4.3.1 反應(yīng)裝置的影響表4.1反應(yīng)裝置對產(chǎn)率的影響 常壓玻璃儀器封管內(nèi)密閉1-溴環(huán)丙基甲酸用量0.50克0.50克乙胺水用量5ml5ml甲醇用量6ml6ml反應(yīng)時間4h4h反應(yīng)溫度4040

48、產(chǎn)率0%82.67 由表4.1可以看出：反應(yīng)條件相同的情況下，常壓玻璃儀器內(nèi)未反應(yīng)，封管內(nèi)密閉反應(yīng)產(chǎn)率82.67%。所以該反應(yīng)應(yīng)選擇封管內(nèi)密閉反應(yīng)最佳。4.3.2 反應(yīng)溫度的影響表4.2反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響4060801001-溴環(huán)丙基甲酸用量0.50克0.50克0.50克0.50克乙胺水用量5ml5ml5ml5ml甲醇用量6ml6ml6ml6ml反應(yīng)裝置封管內(nèi)密閉封管內(nèi)密閉封管內(nèi)密閉封管內(nèi)密閉反應(yīng)時間5h4h3.5h3h產(chǎn)率82.6794.8091.8978.91 由表4.2可以看出：反應(yīng)條件相同的情況下，不同的反應(yīng)溫度反應(yīng)產(chǎn)率不同，反應(yīng)產(chǎn)率在60是最高為94.80%。4.3.3 反應(yīng)時間的

49、影響由表4.2可以看出：反應(yīng)條件相同的情況下，不同的反應(yīng)溫度完全反應(yīng)的時間不相同，溫度越高反應(yīng)時間越短。但是反應(yīng)產(chǎn)率也不相同，我們選擇反應(yīng)產(chǎn)率在60時最高為94.80%的反應(yīng)時間4個小時為最佳反應(yīng)時間。4.3.4 反應(yīng)溶劑的影響表4.3反應(yīng)溶劑對產(chǎn)率的影響4060801001-溴環(huán)丙基甲酸用量0.50克0.50克0.50克0.50克乙胺水用量5ml5ml5ml5ml甲醇用量6ml6ml6ml6ml反應(yīng)裝置封管內(nèi)密閉封管內(nèi)密閉封管內(nèi)密閉封管內(nèi)密閉反應(yīng)時間5h4h3.5h3h產(chǎn)率76.5888.7283.6773.80 由表4.2與表4.3對比可知：反應(yīng)條件相同的情況下，以乙醇為溶劑時的反應(yīng)比以甲

50、醇為溶劑的反應(yīng)的產(chǎn)率要低，且甲醇較乙醇廉價。所以我們選擇甲醇為此反應(yīng)的溶劑。 綜上此步反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為：1-溴環(huán)丙基甲酸與乙胺質(zhì)量比1:7，以甲醇為溶劑,封管內(nèi)油浴加熱密閉反應(yīng)4小時，溫度60，得到最高產(chǎn)率94.80。結(jié) 論本實驗討論了反應(yīng)裝置、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)溶劑等因素對反應(yīng)的影響，對不同的條件分別進行了實驗研究，最終找出了合成1-乙胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽合成反應(yīng)的最佳工藝條件為：第一步2，4-二溴丁酸甲酯與無水碳酸鉀質(zhì)量比0.75:1，油浴加熱60，反應(yīng)6個小時，產(chǎn)率85.66%；第二步1-溴環(huán)丙基甲酸甲酯水解反應(yīng)5個小時，產(chǎn)率85.47%；第三步通過多組實驗對比得到合成1-乙

51、胺基環(huán)丙烷羧酸氫溴酸鹽的最優(yōu)條件為：1-溴環(huán)丙基甲酸與乙胺質(zhì)量比1:7，以甲醇為溶劑,封管內(nèi)油浴加熱密閉反應(yīng)，溫度60，時間4小時，產(chǎn)率94.80%；其總產(chǎn)率為69.41%。從對整個實驗的過程可看出該反應(yīng)路線操作簡單，反應(yīng)裝置簡易，不涉及高溫操作，原料2，4-二溴丁酸甲脂、無水碳酸鉀、溶劑DMF，NaOH以及HCl廉價易得，反應(yīng)時間短，實驗成本低，產(chǎn)率高。 參考文獻1 王延吉.有機化工原料M.北京:化學工業(yè)出版社, 2003, 713-715.2 陳燕珠.氨基酸的應(yīng)用與發(fā)展趨勢J.化工時刊, 200l, 15(7): 4-7.3 Ingold C. K., et al. The Synthes

52、is of 1-Aminocyclopmpane-1-Carboxylic AcidJ. J. Chem. Soc., 1922, 121: 1177.4 Vahatalo M. L., Virtanen A. I. Stereoselective Synthesis of 1-Aminocyclopro- panecarboxylic Acid Derivatives via Ylide Cyclopropanation of Dehydroamion Acid Derivatives J. Acta. Chem. Scand., 1957, 11: 741.5 Bunnughs L. F.

53、 1-Aminocyclopmpane-1-Carboxylic Acid: A New Amino-Acid in Perry Pears and Cider Apples J. Nature, 1957, 36: 179. 6 Adams D. O., Yang S. F. Ethylene biosynthesis: Identification of 1-amino cyclopropane-1-carboxy acid as an intemediate in the conversion of Methionine of methionine to Ethylene J. Proc

54、eedings of the National Academy of Sciences, 1979, 76(1): 170-174.7 Yang S. F. Plant Growth SubestancesC.Proceedings of the l0th Intemational Conference, 1980, 219.8 朱旭祥.非蛋白氨基酸ACC對動物的生理作用J.科技通報, 1991, (4): 237.9 朱旭祥.ACC的研究進展C.中國植物生長物質(zhì)應(yīng)用經(jīng)驗交流會論文集.1999, 212-224.10 Fossom, L.H., et al. A Novel Synthesis

55、 of 1-Aminocyclopropane-1-carboxylic Acid J. Neurd.,Res. ,1995, 17(4): 265. 11 Connorst T. A.,et a1.The Research of 1-Aminocyclopropane-1-carboxylic AcidJ. Biochem.Phamncol.,1958, 1: 239.12 Whashbum Lee C., et a1. Effect of acructure on tumor specilicity of alicyclic a-amino acids. http:/cancerres.a

56、acrjoumals.org/content/38/8/227/abstract sid=613599d-b 39e-4e b3-9cf5-7ab89860c7e2-fn-4#fn-4OL. Cancer Research, 1978, 38: 2271-2273.13 SkolIlick P, et al. WO, 9415598P. 1994-07-21.14 Nagasawa H., et a1. Effects of 1-aminocyclopro-panecarboxylic acid, a component of coprinus comafus on Fertility of

57、male mice J. Bul-Faculty-Agri-Meiji-Unversity, 1995, 102: 9-11.15 Koleanikow Yuri A., et a1. ACPC prevents mu and Delta opioid toleranceJ. Lift Sci., 1994, 55(18): 1393-1398.16 Maccechini.Use of partial agonists of the NMDA receptor to reduce opiate analgesic- inducesd tolerance and dependence: US,

58、5523323P. 1996-06-04.17 孫崢，朱旭祥ACC對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用J浙江省醫(yī)學科學院學報1999, 39: 42-44.18 Schoellkopf; et a1. DE, 2063502P. 1972-06-29.19 Kes.F. US, 4298760P. 198l-ll-03.20 Rich D. H., Tam J. P. A convenient synthesis of the amino acid: 1-Aminocyclopropane 1-Car|boxylic acidJ. Synthesis, 1978, (1): 46.21 Gallenkam

59、p B. DE, 9236038P. 1979-03-26.22 Jacques Salaun, Jacqueline Marguerite, and Belkacem Karkour. A New and Convenient Preparation of 1-Aminocyclopropanecarboxylic Acid from AcroleinJ. J. Org. Chem. 1990, 55: 4276-4281.23 Xuxiang Zhu, Ping Gan. A Novel Synthesis Of 1-aminocyclo-propane-1-carboxylic AcidJ.Synthetic Communications,1998, 28(17): 3159-3162 . 24 徐景海，冷延國，付志峰.合成1-氨基環(huán)丁甲