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1、索拉非尼在我國肝細(xì)胞癌治療臨床研究進展分子靶向藥物索拉非尼( Sorafenib )是一種多靶點、多 激酶抑制劑，多通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成的系統(tǒng)性 藥物，是目前唯一可顯著延長肝細(xì)胞癌( Hepatocellular Carcinoma, HCC ) 患者生存時間的有效治療藥物。 國外兩項大型、 隨機對照的國際多中心臨床試驗 SHARP 和 Oriental 為索拉非尼治療晚期 HCC 提供了高級別循證醫(yī)學(xué) 證據(jù)。研究者為證實索拉非尼作為輔助性治療預(yù)防 HCC 切除術(shù) 后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中安全性及療效而隨即開展了一項全球多中 心臨床 III 期試驗 STORM 研究， 2014 年美國臨床腫瘤

2、學(xué) 會(ASCO )年會STORM研究陰性結(jié)果的公布令業(yè)界嘩然， 研究結(jié)果似乎預(yù)示索拉非尼在肝癌治療中的地位撼動。 然而事實并非如此，索拉非尼在國內(nèi)上市應(yīng)用 7 年多，國 內(nèi)學(xué)者開展的大大小小的索拉非尼治療 HCC 臨床探索研 究均說明了索拉非尼良好的療效及安全性，現(xiàn)在就來具體回 顧下我國臨床研究探索的成果。1. 索拉非尼聯(lián)合手術(shù)切除 肝切除依然是目前 HCC 最主要的治療方法，但即使是早期 HCC,術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率高達 70%，導(dǎo)致早期 HCC的根 治性切除療效陷入瓶頸期。四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院回顧分析了 81 例行手術(shù)切除中 晚期HCC患者資料，觀察組(n = 27)平均在術(shù)后19.8(6

3、 58) d開始服用索拉非尼，平均服用7.33 (1.818.0)個月， 對照組 (n = 54) 為同期僅行手術(shù)切除治療，行 1:2 配對病 例對照研究。隨訪期間，總共 63 例患者死亡，其中觀察組 18 例，對照組 45 例。觀察組和對照組的中位生存時間分別為 18.6 個月 11.9 個 月(P = 0.014);腫瘤復(fù)發(fā)時間為 7.4個月：5.0個月(P = 0.291) ，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù) BCLC 分期行亞組分析， 觀察組與對照組的 BCLC B 期患者中位生存時間分別為22.3個月：12.5個月(P = 0.017),兩組 BCLC C 期患者中 位生存時間分別為 17.6

4、個月：10.4個月(P = 0.199)，差異 無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究結(jié)論得出， 對于中晚期 HCC 患者，尤其 BCLC B 期 患者，手術(shù)切除聯(lián)合索拉非尼治療是一種值得考慮的治療方 案。進展期 HCC 易侵犯門靜脈而形成門靜脈癌栓( Portal Vein Tumor Thrombus, PVTT )，手術(shù)切除的根治率低，術(shù)后 復(fù)發(fā)率高，進展期 HCC 的治療手段有限及療效欠佳。 上海東方肝膽外科醫(yī)院程樹群教授、吳孟超教授探討了提高 進展期 HCC( BCLC C 期)療效的有效途徑， 以門靜脈癌栓 的程氏分型為基礎(chǔ)，采用術(shù)前放療降期后切除癌栓、術(shù) 后早期使用索拉非尼及重視術(shù)后抗病毒治療等手

5、段能夠有 效提高 HCC 合并門靜脈癌栓患者的療效。2. 索拉非尼聯(lián)合肝移植HCC 患者肝移植術(shù)后仍有一定 HCC 復(fù)發(fā)率，嚴(yán)格遵循米 蘭標(biāo)準(zhǔn)的 HCC 患者， 肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率高達 30%，復(fù)發(fā)后 5年生存率首次報道約 22%23%，而超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的 HCC 患者移植術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，肝移植術(shù)后 HCC 復(fù)發(fā)是影響手 術(shù)療效、威脅患者生存的重要因素，目前國內(nèi)外尚無對于肝 移植后 HCC 復(fù)發(fā)的公認(rèn)有效治療方法。北大人民醫(yī)院肝膽外科中心黃磊等選取超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝移 植 HCC 患者 30 例，平均分為兩組，分別于卡培他濱和索 拉非尼口服，索拉非尼組 1 年復(fù)發(fā)率明顯低于卡培他濱組 （53.3% :

6、86.6% ）， 1 年的生存率亦高于后者（ 93.3% : 46.6% ）。何曉順教授等回顧分析了 44 例超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝移植HCC 患者，治療組（ n = 22）于術(shù)后 4 周病情平穩(wěn)后口服 索拉非尼，對照組（n = 22）為同期原發(fā)病和免疫抑制方案相 似但不予服用索拉非尼治療的患者。分析移植術(shù)后 1 年的 無瘤生存率（DFS）、總生存率（OS）、急性排斥反應(yīng)率和移 植存活率，同時評估索拉非尼治療的安全性。研究結(jié)果示， 44 例患者全部具有完整的隨訪資料。術(shù)后 1 年，治療組 4 例腫瘤復(fù)發(fā)， 其中因腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡 2 例； 對照組共 8 例復(fù)發(fā)，因復(fù)發(fā)死亡 5 例。治療組較對照組 1

7、 年的 DFS 81.8%（18 例）：63.6%（ 14 例）、0S 90.9%（20 例）：72.7%（16 例）均得到明顯改善（ P 均兩組術(shù)后急性排斥反應(yīng)率 13.6% （3例）:18.2% （4例），P = 0.524 和移植物存活率 86.4%（19 例）： 72.7%（16 例）， P = 0.086。治療組總的藥物不良反應(yīng)率高于對照組68.1%（15例）： 31.8%（ 7 例）治療組索拉非尼的主要不良反應(yīng)為腹瀉（45.5 % ,10 例 ） , 肝功能異常 （40.9%， 9 例 ）, 手足皮膚 反應(yīng) （31.8%, 7 例） 和頭部及四肢疼痛（ 22.7%， 5 例）。 該

8、研究觀察得出，索拉非尼可以明顯延緩超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的 HCC 肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)并延長復(fù)發(fā)后患者總的生存期， 并不增加急性排斥反應(yīng)率和減少移植物存活率。3. 索拉非尼聯(lián)合 TACE肝動脈化療栓塞術(shù) （ transarterialchemoembolization,TACE ）是 我國 HCC 非手術(shù)治療的最常使用方法之一，然而 TACE 治療后不可避免地導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞及周圍組織缺氧，從而刺激 血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF ）的活化，導(dǎo)致腫瘤易于復(fù)發(fā)、 轉(zhuǎn)移，成為 TACE 術(shù)后患者出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移以及死亡的最常 見原因。上海東方肝膽外科醫(yī)院施純朝等選取首次接受 HCC 治療 的患者 90 例，其中男 51

9、 例，女 39 例，年齡（43.619.6 ） 歲。隨機分為 2 組，兩組年齡、性別、病情臨床分期、體 力狀態(tài)及肝功能情況等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P 0.05）具 有可比性。對照組（ n = 45）僅 TACE 治療，術(shù)后予營養(yǎng)等 支持治療，每 68周進行一次 TACE，至疾病進展不能耐 受為止；觀察組（ n = 45 ）在此基礎(chǔ)上于接受 TACE 治療后 第 4 天服用索拉非尼。2 個療程后比較兩組患者治療有效率及疾病控制率，血清甲 胎蛋白濃度、血管內(nèi)皮生長因子濃度。生活質(zhì)量及不良反應(yīng) 率得出， 觀察組與對照組治療有效率為35.6%：20.0%, 疾病控制率為 73.3%：53.3% （均

10、P 0.05）；觀察組患者的美國 東部腫瘤協(xié)作組 ECOG 評分顯著高于對照組（ P P 但治療 后均得到緩解。中山大學(xué)李家平教授在對 79例巨大HCC （10 cm）患者 的臨床資料進行了回顧性分析研究，患者分為 3 組，分別 為 T+S 組（ n = 24,TACE 聯(lián)合索拉非尼） ， T 組（ n = 35, 單 純TACE治療）和S組（n = 20,單純索拉非尼治療）。T+S 組患者首次于常規(guī) TACE 術(shù)后 3d 開始連續(xù)服用索拉非 尼，直到再次 TACE 術(shù)時當(dāng)天暫停服用，術(shù)后第 2 天繼續(xù) 服用。 S 組患者診斷明確后開始服用索拉非尼，每月隨訪觀 察 1 次，依據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整劑量

11、。治療效果評價依據(jù)影響 學(xué)和 AFP 評估。療效評價得出： T+ S 組影像學(xué)評估（ n = 24）： 2 例 CR（ 8.3% ） ， 5 例 PR （ 20.8%） , 13 例 SD（ 54.2%） , 4 例 PD （ 16.7% ） ,7 例 RR 為 29.2。AFP 評價(n = 22): 2 例 CR ( 9.1% ),7 例 PR (31.8% ),8 例 SD( 36.4% ) ，5 例 PD( 22.7%)，9 例 RR 為40.9%，中位腫瘤進展時間 ( TTP) 為 6.0 個月。T 組影像學(xué)評估 ( n = 35 ): 1 例 CR( 2.9 % )，4 例 PR(

12、 11.4 % ) ,4 例 SD(11 .4 % )，26 例 PD(74.3%)，5例 RR 為 14.3%。AFP 評價 (n = 32 ): I 例 CR(3.1%) ，3 例 PR(9.4%) ，10 例 SD(31.2%)，18 例 PD(56.3%)，4 例 RR 為 1 2.5% ，中位腫瘤進展時間 (TTP) 為 3.0 個月。S 組影像學(xué)評估 ( n = 20)：13 例 SD( 65.0%) ,7 例 PD (35. 0%) 。 AFP 評價 (n = 14) :9 例 SD(64.3%)，5 例PD (35.7%),中位腫瘤進展時間(TTP)為2.5個月。三組中位生存期

13、為15個月：10個月：5個月(P = 0.000);12 個月存活率分別為 18/24(75.0%)、14/35 40.0% )、3/20(15.0%)； 18 個月存活率 11/24(45.8%)、5/35(14.3% )、 1/20(5.0%)； 24 個月存活率 6/24(25.0%)、1/35(2.9%)、 0； 36 個月存活率 2/24(8.3%)、1/35(2.9%)、0； 48 個月 存活率 1/24(4.2%)、0、0。T+S 組與 S 組的索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng) 計學(xué)意義(P0.05)，主要為手足皮膚反應(yīng)、腹瀉和脫發(fā)，無 4 級以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)。嚴(yán)以群教授回

14、顧性研究了 76 例中期 HCC (BCLC B 期) 患者的臨床資料，試驗組（ n = 38 ）行 TACE 后索拉非尼聯(lián) 合治療，首次服用均在第 1 次 TACE 術(shù)后的 30d 內(nèi)，重 復(fù) TACE 治療前均在第 1 次 TACE 術(shù)后的 30d 內(nèi)，重復(fù) TACE治療前13d暫停索拉非尼用藥。對照組（n = 38） 為同期單純行 TACE 治療的中期 HCC 患者。結(jié)果顯示，試驗組的中位生存期為 l5 個月（ 95% CI: 8.4 21.6 個月 ） , 對照組的中位生存期為 11 個月（ 95%Cl:7.414.6個月）,P = 0 .019。安全性觀察結(jié)果示， 所有 試驗組患者均

15、發(fā)生了至少 1 種藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，最常 見的藥物不良反應(yīng)為腹瀉 （50.0%， 19/38） 和手足皮膚反 應(yīng) （39.5%， 15/38）。 7 例（18.4%） 患者出現(xiàn)了 3 級藥物 相關(guān)的不良反應(yīng) , 未見 4 級及更高的不良反應(yīng)出現(xiàn)。小結(jié)HCC 是我國高發(fā)、常見的惡性腫瘤，如何延長中晚期 HCC 生存期是臨床研究的重點，積極探索有效的治療策略對指導(dǎo) 重晚期 HCC 患者的臨床治療具有深遠意義。索拉非尼是唯 一獲得批準(zhǔn)用于晚期 HCC 的分子靶向藥物，臨床已廣泛應(yīng) 用并逐漸積累了豐富的臨床經(jīng)驗，未來中晚期 HCC 治療新 模式仍需進一步探索。莢衛(wèi)東 教授安徽省立醫(yī)院肝臟外科主任醫(yī)師安徽醫(yī)科大學(xué)外科學(xué)教授、博士生導(dǎo)師山東大學(xué)外科學(xué)博士生導(dǎo)師國際肝癌協(xié)會會員 國際肝膽胰協(xié)會會員中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肝癌學(xué)組委員中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會ERAS學(xué)組委員中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會委員中國外科醫(yī)師分會肝臟外科醫(yī)師委員會常委中國外科醫(yī)師分會 MDT專委會委員 American Journal of Clinical Cancer Research 、中華 外科雜志、中華消化外科雜志 、中國普通外科雜志 、世 界華人消化雜志 、實用肝臟病雜志 、臨床外科雜志等 編委 腫瘤君