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1、 阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)制 摘要：阿爾茨海默?。?AD ）又稱(chēng)原發(fā)性老年癡呆癥，是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。阿爾茨海默病主要有老年人患病，表現(xiàn)癡呆，并具有進(jìn)行性和致命，使患者生活質(zhì)量大幅下降， 極大添加了家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)， 是一種對(duì)人類(lèi)健康具有極大威脅的疾病。阿爾茨海默病是當(dāng)前醫(yī)學(xué)亟待攻克的難題， 科學(xué)家們正在探索 AD 的發(fā)病機(jī)理和治療方法。 關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病、老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié) 阿爾茨海默?。?AD ）是一種不可治愈的、進(jìn)行性的、致命的退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障 礙以及人格和行為

2、改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今尚未明確。 AD 會(huì)使得神經(jīng)細(xì)胞大量死亡， 腦組織明顯萎縮、 重量變輕， 破壞人的記憶能力和思維能力。阿爾茨海默病可分為早發(fā)性和晚發(fā)性?xún)煞N。 早發(fā)性 AD 比較少見(jiàn)，主要是遺傳因素導(dǎo)致的。 大多數(shù)患者屬晚發(fā)性， 直接致病因子尚不清楚， 隨著人體衰老和環(huán)境影響會(huì)導(dǎo)致患病。臨床上， AD 劃分為三個(gè)階段：早期、中期、晚期。早期患者出現(xiàn)記憶力減退；中期性格惡化，行為異常；到晚期病人生活已不能自理， 無(wú)法正?；顒?dòng) [1] 。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界 65 歲以上人口中有 500 多萬(wàn)患有 AD 。目前，中國(guó)阿爾茨 海默病患者人數(shù)已居世界第一，同時(shí)也是全球

3、增速最快的國(guó)家 / 地區(qū)之一， 2010 年中國(guó)阿爾茨海默病患者數(shù)就達(dá)到了 569 萬(wàn)，而只有 21%的患者得到了規(guī)范診斷。隨著我國(guó)人口老齡化程度的不斷加深， 老年人口數(shù)量占全國(guó)總?cè)丝跀?shù)量的比重將不斷增長(zhǎng) [2] 。65 歲以前發(fā)病者， 稱(chēng)早老性癡呆； 65 歲以后發(fā)病者稱(chēng)老年性癡呆。我國(guó)老年人口基數(shù)日益龐大，對(duì) AD 的研究迫在眉睫。 一、阿爾茨海默病的腦病理 AD 患者腦的宏觀和微觀均有 明顯形態(tài)改變，主要是腦萎縮，患者的腦回變窄、腦溝增寬、腦室變大。腦萎縮始于內(nèi)嗅皮層，隨病情進(jìn)展逐漸擴(kuò)展至海馬、內(nèi)測(cè)顳葉、額頂區(qū)，而初級(jí)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)皮層 （枕葉視皮層、中央前回和中央后回）相對(duì)保留

4、 [3] 。 但腦萎縮的病人不一定就是 AD 。阿爾茨海默病的特性 是在顯微鏡下可見(jiàn)淀粉樣蛋白斑（又稱(chēng)老年斑，是 AD 的主要病變之一）、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)元減少、腦淀粉樣血管病等主要病理改變。 1、老年斑 神經(jīng)炎性斑又稱(chēng)老年斑， 是 AD 的主要病變之一。 老年斑是一種細(xì)胞外的病變，共有四種類(lèi)型 [4] ：彌散斑，也稱(chēng)前淀粉樣沉積，這種不含淀粉樣蛋白纖絲的沉積是老年斑的初始階段； 原始斑，這種夾在正常與異常神經(jīng)細(xì)胞間的聚合物由少量淀粉樣蛋白組成 邊界不清楚， 大小差別較大， 斑內(nèi)可見(jiàn)少量神經(jīng)細(xì)胞； 最后淀粉樣蛋白則完全由淀粉樣蛋白物質(zhì)組成。 這些淀粉樣沉積物在腦組織及腦膜

5、 的微血管上可見(jiàn)，又稱(chēng)血管淀粉樣變 [5] 。 2、神經(jīng)元纖維纏結(jié) 1 神經(jīng)元纖維纏結(jié)是阿爾茨海默病三種神經(jīng)元纖維變性的一種， 也是最主要的 表現(xiàn)。神經(jīng)元纖維纏結(jié)的一般特征是胞體內(nèi)原纖維變粗、扭曲、不規(guī)則排列，甚 至成一種絨球狀， 占據(jù)了胞質(zhì)的大部分， 將細(xì)胞器及細(xì)胞核擠在一起， 乃至將其 取代。末期階段神經(jīng)元纖維纏結(jié)是神經(jīng)細(xì)胞解體后， 由于此結(jié)構(gòu)能抗拒酶水解從 而遺留下來(lái)。神經(jīng)元纖維纏結(jié)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是雙螺旋纖維， 它們是成熟密集排列的 結(jié)構(gòu)，即使在強(qiáng)的變性劑中也很難溶解。 老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)是導(dǎo)致癡呆的兩個(gè)主要病

6、因。 老年斑廣泛分布于整個(gè)大腦皮層， 海馬和海馬周?chē)鷦t較少。 隨著癡呆的加重， 原始的彌散斑終成為淀粉樣蛋白核心的成熟老年斑。 神經(jīng)元纖維纏結(jié)數(shù)量與密度將不斷增加， 在杏仁核、前腦基液核和腦干藍(lán)斑和中縫大核也會(huì)逐步出現(xiàn)。 二、阿爾茲海默病的分子病理學(xué) 1、β 淀粉樣蛋白與老年斑 老年斑主要成分是淀粉樣物質(zhì)， 它由一種淀粉樣蛋白 （ A β）的多肽構(gòu) 成[5] 。 Aβ 是這些年來(lái)研究阿爾茲海默病的焦點(diǎn)， 它來(lái)源于前體蛋白 APP。APP 是一種高度保守的蛋白，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中廣泛分布， 尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最高。 APP 受分泌酶的切割生成 A β多肽。 APP 有

7、三個(gè)酶切位點(diǎn) [6] ，可能有兩條剪切途徑。一個(gè)是非 A β途徑，生成的 多肽對(duì)神經(jīng)元的損傷有保護(hù)作用；另一個(gè) A β 途徑， A β 具有神經(jīng)毒性，它可導(dǎo) 致細(xì)胞內(nèi)鈣平衡失調(diào)，降低酶的活性，抑制磷酸化過(guò)程并減少 ATP 形成，最終 可使細(xì)胞死亡 [7] 。 2、神經(jīng)元纖維纏結(jié)的組成 神經(jīng)元纖維纏結(jié)是由 PHF 組成，主要成分是高度磷酸化的 tau 蛋白。 Tau 蛋白主要存在于神經(jīng)細(xì)胞，是一種與微小管結(jié)合的蛋白。 Tau 蛋白存在 6 種同源異構(gòu)體，源于 mRNA 選擇性剪切造成。 PHF 的 tau 蛋白磷酸化程度高于正常的幾倍。阿爾茨海默病患者的 tau 蛋

8、白除了高度磷酸化外，還被異常糖化和糖基化。這些因素使得 PHF 纏繞螺旋在一起。 三、影響 AD 發(fā)病的其他因素 [8] 1、遺傳因素 研究發(fā)現(xiàn)家族中患有阿爾茨海默病的，子孫患病的幾率大大增高。部分 AD 病例呈遺傳性，屬常染色體顯性遺傳。目前已知道 4 個(gè)遺傳位點(diǎn)，在第 1、 14、 19、21 號(hào)染色體上。 Aβ的前體蛋白基因突變導(dǎo)致患病是家族性阿爾茨海默病的一大原因。 APP 的基因在 21 號(hào)染色體上，基因突變的致病機(jī)制尚不明確。這些突變利于 A β產(chǎn)生，有人認(rèn)為突變使 mRNA 不穩(wěn)定，破壞了翻譯調(diào)節(jié)機(jī)制，進(jìn)而使 A β過(guò)量。 2、炎癥

9、作用 在老年斑內(nèi)，除了 A β蛋白外，還可以找到 40 多種特異蛋白，其中大多種是與炎癥有關(guān)的蛋白質(zhì)。 有人提出炎癥反應(yīng)如果超過(guò)一定的程度， 將對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，形成毒性循環(huán)。 2 以前，阿爾茨海默病的膽堿能說(shuō)一直占著重要地位，特別是 Meynort 基底核等一些前腦底部細(xì)胞群向大腦皮質(zhì)與海馬投射的膽堿能系統(tǒng)。 前腦底部病變能降低大腦皮質(zhì)層的乙堿膽堿，引起記憶障礙。 3、鋁中毒 流行病學(xué)研究顯示，飲用水中鋁含 量的高低與癡呆死亡率呈正相關(guān)。相關(guān) 研究發(fā)現(xiàn) AD 患者腦組織中的鋁水平較高，鋁可導(dǎo)致腦組織 NFT 和老年斑的 形成

10、。 展望： 目前在臨床上， 阿爾茲海默病很難治愈， 常見(jiàn)藥物包括膽堿能藥物、 改善腦循環(huán)或腦代謝的藥物、神經(jīng)保護(hù)藥物、抗氧化劑、中藥等 [9] 。國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究正處于探索積累階段。 對(duì)阿爾茲海默病的治療是很艱難而富有挑戰(zhàn)性的課題， 科技工作者正不斷努力，以求最早解決這一難題。 參考文獻(xiàn)： [1] 宋昕 , 洪羽蓉 , 胡秋瑩 . 阿爾茲海默病發(fā)病原因及機(jī)制的研究進(jìn)展 [ J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué) 雜志 ,2015,(10):871-873. [2] 李潤(rùn)輝 . 阿爾茲海默病的研究現(xiàn)狀 [ J]. 沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) ,2013,(03):129-133

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