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1、阿爾茨海默的藥物防治策略1學(xué)習(xí)交流PPT 阿爾茨海默病(Alzheimers disease ,AD) 是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的神經(jīng)退行性疾病。Alois Alzheimer淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)主要的AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō)Tau蛋白假說(shuō)膽堿能假說(shuō)炎癥及免疫假說(shuō)阿爾茨海默病2學(xué)習(xí)交流PPT主要的AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)ATau蛋白假說(shuō)蛋白假說(shuō)B炎癥及免疫假說(shuō)炎癥及免疫假說(shuō)C膽堿能假說(shuō)膽堿能假說(shuō)D3學(xué)習(xí)交流PPT淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)ATau蛋白假說(shuō)蛋白假說(shuō)B炎癥及免疫假說(shuō)炎癥及免疫假說(shuō)C膽堿能假說(shuō)膽堿能假說(shuō)D主要的AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō)4學(xué)習(xí)交流P

2、PT淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)ATau蛋白假說(shuō)蛋白假說(shuō)B炎癥及免疫假說(shuō)炎癥及免疫假說(shuō)C膽堿能假說(shuō)膽堿能假說(shuō)DA炎癥因子IL-1,IL-6,TNF-,IFN-TGF-,生長(zhǎng)因子,趨化因子腦內(nèi)炎癥腦內(nèi)炎癥主要的AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō)5學(xué)習(xí)交流PPT淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)ATau蛋白假說(shuō)蛋白假說(shuō)B炎癥及免疫假說(shuō)炎癥及免疫假說(shuō)C膽堿能假說(shuō)膽堿能假說(shuō)Du Basal ganglia：大腦深部一系列神經(jīng)核團(tuán)組成的功能整體。它是位于大腦皮質(zhì)底下一群運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核的統(tǒng)稱，與大腦皮層，丘腦和腦干相連。人大腦基底核包括：紋狀體(Striatum)、蒼白球(global pallidus) 、黑質(zhì)(s

3、ubstantia nigra)、 丘腦下核（subthalamic nucleus）。主要的AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō)6學(xué)習(xí)交流PPT淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)ATau蛋白假說(shuō)蛋白假說(shuō)B炎癥及免疫假說(shuō)炎癥及免疫假說(shuō)C膽堿能假說(shuō)膽堿能假說(shuō)D基底前膽堿能神經(jīng)元被激活，皮層、海馬等腦 區(qū)內(nèi)A C h 的釋放會(huì)隨著學(xué)習(xí)記憶、探究行為等認(rèn)知活動(dòng)而發(fā)生改變， 研究發(fā)現(xiàn)在 A D 患者 中膽堿能神經(jīng)元減少，導(dǎo)致 乙酰膽堿合成 、儲(chǔ)存和釋放減少，繼而產(chǎn)生記憶減退和識(shí)別障礙為主的臨床癥狀。主要的AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō)7學(xué)習(xí)交流PPT主要病理特征 神經(jīng)元纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles，NFT

4、）選擇性神經(jīng)元喪失突觸和樹(shù)突棘減少突觸前末端突觸素免疫活性丟失反應(yīng)性的星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化老年斑（Senileplaques，SP）8學(xué)習(xí)交流PPT臨床表現(xiàn) 認(rèn)知和記憶功能不斷惡認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行化，日常生活能力進(jìn)行性減退，伴有各種神經(jīng)性減退，伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。精神癥狀和行為障礙。通常病情呈進(jìn)行性加重，通常病情呈進(jìn)行性加重，并逐漸喪失獨(dú)立生活能并逐漸喪失獨(dú)立生活能力，發(fā)病后力，發(fā)病后1O1O2O2O年因年因并發(fā)癥而死亡。該病病并發(fā)癥而死亡。該病病程較長(zhǎng)程較長(zhǎng), ,隨著社會(huì)老齡化隨著社會(huì)老齡化的問(wèn)題日趨嚴(yán)重，阿爾的問(wèn)題日趨嚴(yán)重，阿爾茨海默病也逐漸影響到

5、茨海默病也逐漸影響到老年人的生活質(zhì)量及家老年人的生活質(zhì)量及家庭關(guān)系。庭關(guān)系。9學(xué)習(xí)交流PPT臨床診斷10學(xué)習(xí)交流PPT治療藥物 他克林多奈哌齊加蘭他敏石杉?jí)A甲美曲膦酯占諾美林 吡拉西坦吡硫醇雙氫麥角堿都可喜膽堿酯酶抑制藥膽堿酯酶抑制藥M受體激動(dòng)藥受體激動(dòng)藥腦代謝激活藥腦代謝激活藥改善微循環(huán)藥改善微循環(huán)藥11學(xué)習(xí)交流PPT臨床治療 興奮性氨基酸受體拮抗劑（美金剛）興奮性氨基酸受體拮抗劑（美金剛）： 治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆 美金剛是一種中度親和性的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，可阻斷突觸間谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元功能障礙，可改善患者的認(rèn)知功能、日常和全面的功能，以及精神行為癥狀。1

6、2學(xué)習(xí)交流PPT臨床治療乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑治療輕度到中度癥狀的阿茲海默癥的主要藥物。多奈哌齊藥理作用及機(jī)制：藥理作用及機(jī)制：1.抑制腦內(nèi)有關(guān)部位的AchE2.增加N受體3.促進(jìn)Ach釋放不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：多奈哌齊肝毒性小，患者耐受性好他克林可致丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高肝毒性13學(xué)習(xí)交流PPT臨床治療乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑治療輕度到中度癥狀的阿茲海默癥的主要藥物。雖然臨床主要運(yùn)用中樞膽堿酯酶抑制藥治療AD，但AD癥狀的惡化會(huì)導(dǎo)致Ach 能神經(jīng)元減少，導(dǎo)致中樞膽堿酯酶抑制藥的療效降低。而現(xiàn)在具有一定開(kāi)發(fā)前景的藥物有選擇性M1 受體激動(dòng)藥。 （查閱文獻(xiàn)）基于膽堿能神經(jīng)突

7、觸后膜的M1受體的數(shù)目在整個(gè)病程中變不大 ，選擇性激動(dòng)M 1受體不僅可以提 高 A D腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的功能，還可增加APPs 的分泌 ，減少A產(chǎn)生 和 神 經(jīng) 毒作用，并可降低tau蛋 白 的磷 酸 化 程 度 ，從而改善腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的退變，因此 M1受體激動(dòng)劑不但能減輕AD的癥狀 ，而且能延緩病情的發(fā)展。目前具有相對(duì)選擇性激動(dòng)M 受體新藥如Xanomeline、Sabcomeline等治療A D已進(jìn) 入 臨 床 試 驗(yàn) 階 段 。14學(xué)習(xí)交流PPTAD 的藥物治療 淀粉蛋白靶向藥物 根據(jù)淀粉樣蛋白假說(shuō) ，正常情況下 APP 由和分泌酶切割后裂解 ，不形 成 A ；若APP 基因突變

8、 ，則分泌酶生成并與 分泌酶一同作用于A PP，形成 A，最終導(dǎo)致AD的發(fā)生 。故抑制、分泌酶的活性 ，同時(shí)增 強(qiáng)分泌酶的活性有利于A減少，緩解AD。抑制 A 生成的藥物 分泌酶激動(dòng)劑:銀杏葉標(biāo)準(zhǔn)提取物、毒草堿受體激動(dòng)劑 、降膽固醇藥物 、甾體激素 、非甾體抗炎藥和金屬離子等均能增強(qiáng)分泌酶 活性，可用于AD治療。去解聚素金屬蛋白酶(ADAM)家 族具有分泌酶活性，有望治療AD。但由于分泌酶作 用廣泛 ，一般不作為首選靶點(diǎn)藥物一般不作為首選靶點(diǎn)藥物。15學(xué)習(xí)交流PPTAD 的藥物治療 抑制 A 生成的藥物 分泌酶抑制劑：分泌酶(BACE) 的本質(zhì)是天冬氨酸蛋白酶，其也是催化A產(chǎn)生 的限速酶。BA

9、CE抑制劑分為肽類抑制和非類肽類抑制劑兩類 。其減少 A的產(chǎn)生 ，并對(duì)機(jī)體其他生理功能不造成 較大的影 響 。 分泌酶抑制劑：分泌酶是一 種天冬氨酰蛋白酶，其作用是裂解經(jīng)BACE處理后 的APP ，使之生成 A。此類藥物處于臨床研究檢測(cè)階段 ，其有 效性有待驗(yàn)證 。研究中發(fā)現(xiàn) ，分 泌酶抑制劑可能使Notch蛋白 受體水 解 ，引起 細(xì)胞嚴(yán)重的毒性反應(yīng) ，表 現(xiàn)為 胃腸道 、皮膚 及免疫系統(tǒng)的異常。促進(jìn)A降解的藥物：研究發(fā) 現(xiàn) ，中性內(nèi)肽酶 (NEP)是可降解可溶性低聚物形式 和單體形式A的肽酶。NEP會(huì)優(yōu)先降解聚集沉積的A，同 時(shí)不影響 APP的產(chǎn)生 ，不良反應(yīng)較少 。目前僅發(fā)現(xiàn)生 長(zhǎng)抑 素

10、(SST ) 能使 N EP 水平上 調(diào) ，因此 SST 受體激動(dòng)劑等使 SST 水平升高的藥物可為 A D 的治療開(kāi)辟一條新途徑。16學(xué)習(xí)交流PPTAD 的藥物治療 作用于Tau蛋白的相關(guān)藥物 糖原合成酶激酶 3(GSK-3) 為 Tau蛋白高度磷酸化的關(guān)鍵酶，故 GSK-3抑 制劑可減少Tau蛋白的磷酸化 ，緩解 AD 。另外 ，研究還發(fā)現(xiàn) Tau蛋白磷酸化受O-連接的 N -乙酰葡糖胺糖基化的修飾調(diào)節(jié)，即提高 Tau 蛋白O -GlcNAc糖基化修飾水平可減少其磷酸化 。而 O-GlcNAc糖基化修飾 受O -GlcNAc轉(zhuǎn)移酶和N -乙酰葡糖胺酶 (OGA)調(diào)節(jié) ，初步研究發(fā)現(xiàn)OGA抑

11、制劑Thi am et-G可對(duì)抗Tau蛋白磷酸化 ，為AD治療的潛在新藥，但目前仍處于研究階段。17學(xué)習(xí)交流PPTAD 的藥物治療 抗炎藥物 大量研究證實(shí) ，在 A D 患者腦中存在慢性炎癥反應(yīng) ，表現(xiàn)為炎性因子和 補(bǔ)體 水平上 調(diào)。不僅如此 ，炎癥反應(yīng)可能促進(jìn)A聚集 ，而 A又可加重炎癥 反應(yīng) ，使 AD患者病情進(jìn)一步進(jìn)展 。故相關(guān)抗炎藥物 ，尤其是非 甾體 類抗炎藥 (Non-steroid antinflammatory drugs，NSAIDs) ，可能對(duì) A D 的 防治起到一定作用。常用 的非甾體抗炎藥為吲哚美辛 、 替尼達(dá)普。 盡管 NSAIDs顯示出一定效果 ，但也有一些臨床研究表明使用抗炎藥物對(duì)AD無(wú)效 。18學(xué)習(xí)交流PPT19學(xué)習(xí)交流PPT20學(xué)習(xí)交流PPT