《南華大學(xué) 藥物化學(xué)第五章消化系統(tǒng)物》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《南華大學(xué) 藥物化學(xué)第五章消化系統(tǒng)物（131頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、1藥 物 化 學(xué)Medicinal Chemistry2 第五章第五章 消化系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物 Digestive System Agents第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯幍诙?jié)第二節(jié) 鎮(zhèn)吐藥鎮(zhèn)吐藥第三節(jié)第三節(jié) 促動(dòng)力藥促動(dòng)力藥 第四節(jié)第四節(jié) 肝膽疾病輔助治療藥物肝膽疾病輔助治療藥物根據(jù)臨床治療目的：根據(jù)臨床治療目的：3學(xué)習(xí)要求:第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?Anti-ulcer Agents)4 發(fā)病原因：發(fā)病原因： 消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門(mén)和十二指腸處，是由消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門(mén)和十二指腸處，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜損傷。胃液的消化作用引起的胃粘膜損傷。 發(fā)生潰瘍的基本原因：胃酸分

2、泌過(guò)多，胃粘膜發(fā)生潰瘍的基本原因：胃酸分泌過(guò)多，胃粘膜抵抗力下降，或兩者兼而有之。抵抗力下降，或兩者兼而有之?？?jié)兯幨轻槍?duì)潰瘍發(fā)生的原因，減少胃酸抗?jié)兯幨轻槍?duì)潰瘍發(fā)生的原因，減少胃酸的分泌或保護(hù)胃黏膜來(lái)起作用的。的分泌或保護(hù)胃黏膜來(lái)起作用的。5根據(jù)胃酸分泌機(jī)制：根據(jù)胃酸分泌機(jī)制：抑制攻擊因子的藥物抑制攻擊因子的藥物: 中和過(guò)量胃酸的抗酸藥中和過(guò)量胃酸的抗酸藥 抑制胃酸分泌的抑制胃酸分泌的抗膽堿能藥抗膽堿能藥 H2-受體拮抗劑受體拮抗劑-西咪替丁西咪替丁 抗胃泌素藥抗胃泌素藥 質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑-奧美拉唑奧美拉唑加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物:粘膜保護(hù)藥粘膜保護(hù)藥6各類抗胃潰瘍藥

3、物各類抗胃潰瘍藥物一、抗酸藥一、抗酸藥7各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物二抑制胃酸分泌藥二抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑受體拮抗劑抗胃泌素藥抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑8各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物三粘膜保護(hù)藥三粘膜保護(hù)藥枸椽酸鉍鉀枸椽酸鉍鉀硫糖鋁硫糖鋁9各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物四抗微生物藥物四抗微生物藥物長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為：長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為： 胃內(nèi)幾乎是無(wú)菌的胃內(nèi)幾乎是無(wú)菌的1982年發(fā)現(xiàn)幽門(mén)寄生的螺桿菌年發(fā)現(xiàn)幽門(mén)寄生的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因潰瘍的病因 根除該菌可治療消化性潰瘍根除該菌可治療消化性潰瘍

4、10電鏡下電鏡下幽門(mén)螺桿菌幽門(mén)螺桿菌 11幽門(mén)螺旋桿菌這一重大發(fā)現(xiàn)是現(xiàn)幽門(mén)螺旋桿菌這一重大發(fā)現(xiàn)是現(xiàn)代消化疾病研究領(lǐng)域中的里程碑代消化疾病研究領(lǐng)域中的里程碑事件事件澳大利亞科學(xué)家澳大利亞科學(xué)家Marshall和和Warren獲得獲得2005年度諾貝爾醫(yī)年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)學(xué)獎(jiǎng)12抗微生物藥物抗微生物藥物13胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過(guò)程與藥物作用示意圖：胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過(guò)程與藥物作用示意圖：HClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G頂端膜（腔面膜）藥物作用部位胃酸分泌過(guò)程第一步第二步第三步奧美拉唑H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物底邊膜Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：胃質(zhì)子

5、泵ss141.組胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁細(xì)胞底邊膜 上的受體，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。2.經(jīng)cAMP和Ca2+的介導(dǎo)激活蛋白激酶，刺激由細(xì) 胞內(nèi)向細(xì)胞頂端傳遞。3.在刺激下細(xì)胞內(nèi)的管狀泡與頂端膜內(nèi)陷形成的分 泌性微管融合，原位于管狀泡處的胃質(zhì)子泵（H+/ K+-ATP酶）移至分泌性胃管，將H+從胞質(zhì)泵向 胃腔，與從胃腔進(jìn)入胞漿的K+交換，H+與從頂端 膜轉(zhuǎn)運(yùn)至胃腔的Cl-形成鹽酸。胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過(guò)程：胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過(guò)程：15組胺刺激增加的第二信使cAMP的作用比由乙酰膽堿和胃泌素刺激增加的鈣離子的作用大得多，故組胺H2受體拮抗劑抑制胃酸生成的作用遠(yuǎn)大于抗胃泌素藥。H

6、+/K+-ATP酶（胃質(zhì)子泵）作為胃酸分泌的最后一步，質(zhì)子泵抑制劑抑制該酶的活性，故可以完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌。16H2-受體拮抗劑受體拮抗劑咪唑類（第一代）：咪唑類（第一代）：呋喃類（第二代）呋喃類（第二代） ：噻唑類（第三代）噻唑類（第三代） ：西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁 尼扎替丁尼扎替丁一、一、 H2-受體拮抗劑受體拮抗劑17法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁雷尼替丁呋喃類呋喃類噻唑類噻唑類NSNSSNH2NH2OONH2NNH2CH3NSNNHSCH3NHNO2CH3NHN HNHNSNCN咪唑類咪唑類西咪替丁西

7、咪替丁18結(jié)構(gòu)與命名結(jié)構(gòu)與命名N-甲基甲基-N”-2-(5-甲基甲基-1H-咪咪唑唑- 4-基基)-甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰基胍氰基胍SHNHNNNNHN214代表藥物西咪替丁代表藥物西咪替丁19發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)組胺的作用組胺的作用 在在20世紀(jì)世紀(jì)40年代，發(fā)現(xiàn)年代，發(fā)現(xiàn) 涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)泌的生理調(diào)節(jié)NH2HNN20抗組胺藥物抗組胺藥物有效地減弱組胺的許多反應(yīng)有效地減弱組胺的許多反應(yīng) 抗過(guò)敏疾病抗過(guò)敏疾病 (現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受受體拮抗劑體拮抗劑)但不能拮抗胃部組胺對(duì)但不能拮抗胃部組胺對(duì)胃酸分胃酸分泌泌的促進(jìn)作用的促

8、進(jìn)作用21H1受體和受體和H2受體受體人們猜想：人們猜想： 存在組胺受體的兩個(gè)亞型存在組胺受體的兩個(gè)亞型H2受體受體 可能在胃壁細(xì)胞存在可能在胃壁細(xì)胞存在 與胃酸分泌有關(guān)與胃酸分泌有關(guān)22開(kāi)始研究開(kāi)始研究H2受體拮抗劑受體拮抗劑1964年，以藥物學(xué)年，以藥物學(xué)家家Black博士為首的博士為首的研究小組研究小組,開(kāi)始開(kāi)始H2受受體拮抗劑的研究工作體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌要得到抑制胃酸分泌的藥物的藥物 抗胃潰瘍抗胃潰瘍23組胺的結(jié)構(gòu)改造組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā) 因因H1受體拮抗劑無(wú)抑制胃酸受體拮抗劑無(wú)抑制胃酸分泌的作用分泌的作用NH2HNN不變部分不變部分

9、可變部分可變部分2425發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑四年研究四年研究200多個(gè)組胺衍生物多個(gè)組胺衍生物發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)N胍基胍基組胺有抗組胺有抗H2受體作受體作用用證實(shí)了設(shè)想證實(shí)了設(shè)想NHHNNNH2NH26第一個(gè)第一個(gè)H2受體拮抗劑受體拮抗劑側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲脲拮抗作用較拮抗作用較N胍基組胺強(qiáng)胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好倍，且選擇性好口服無(wú)效口服無(wú)效HNNNHNHS27動(dòng)態(tài)構(gòu)效分析方法動(dòng)態(tài)構(gòu)效分析方法28咪丁硫脲的結(jié)構(gòu)分析咪丁硫脲的結(jié)構(gòu)分析組胺組胺1，4互變異構(gòu)體（近互變異構(gòu)體（近80%）陽(yáng)離子只占少部分（約陽(yáng)離子只占

10、少部分（約3%）HNNNHNHSNH2HNN29咪丁硫脲的結(jié)構(gòu)分析咪丁硫脲的結(jié)構(gòu)分析咪丁硫脲咪丁硫脲陽(yáng)離子陽(yáng)離子(分子數(shù)為分子數(shù)為40%)1，4互變異構(gòu)體最少互變異構(gòu)體最少兩者占優(yōu)勢(shì)的質(zhì)點(diǎn)各不相同兩者占優(yōu)勢(shì)的質(zhì)點(diǎn)各不相同30研究方向研究方向假設(shè)：假設(shè)：如果拮抗劑的優(yōu)勢(shì)質(zhì)點(diǎn)與組胺的如果拮抗劑的優(yōu)勢(shì)質(zhì)點(diǎn)與組胺的相同，則拮抗作用可能增強(qiáng)相同，則拮抗作用可能增強(qiáng)1，4互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢(shì)互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢(shì)質(zhì)點(diǎn)質(zhì)點(diǎn)明確研究方向明確研究方向通過(guò)基的變化，增加通過(guò)基的變化，增加1，4互互變異構(gòu)體的量變異構(gòu)體的量31甲硫咪脲甲硫咪脲側(cè)鏈次甲基換成硫原子側(cè)鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈形成吸電

11、子的含硫四原子鏈環(huán)的環(huán)的5 位接上的甲基位接上的甲基使環(huán)上電子云密度增加使環(huán)上電子云密度增加SHNNNHNHS32甲硫咪脲證實(shí)了設(shè)想甲硫咪脲證實(shí)了設(shè)想生理生理pH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的1，4異構(gòu)異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)體占優(yōu)勢(shì) 體外試驗(yàn)：拮抗活性比咪丁硫脲強(qiáng)體外試驗(yàn)：拮抗活性比咪丁硫脲強(qiáng)8-9倍倍 體內(nèi)試驗(yàn)：對(duì)抗組胺或五肽內(nèi)泌素體內(nèi)試驗(yàn)：對(duì)抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強(qiáng)引起的胃酸分泌作用，強(qiáng)5倍倍活性和安全性都達(dá)到臨床試驗(yàn)的要活性和安全性都達(dá)到臨床試驗(yàn)的要求求33甲硫咪脲甲硫咪脲在初步的臨床研究中，觀察到在初步的臨床研究中，觀察到 腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥試驗(yàn)被迫終止試驗(yàn)被

12、迫終止34西咪替丁西咪替丁用電子等排體用電子等排體胍的取代物胍的取代物替換替換硫脲基硫脲基在胍的亞氨基氮上引入在胍的亞氨基氮上引入氰基氰基 減少堿性減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求副作用都符合臨床要求35西咪替丁西咪替丁第一個(gè)第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物受體拮抗劑藥物1976年在英國(guó)率先上市年在英國(guó)率先上市SHNNNHNHNN36與原有治療方法比較與原有治療方法比較傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法 抗酸劑和手術(shù)抗酸劑和手術(shù)這兩種方法都不使人滿意這兩種方法都不使人滿意37西咪替丁在商業(yè)上的成功西咪替丁在商業(yè)上的成功上市時(shí)上市時(shí)20美元美元100

13、粒粒藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過(guò)十億美元的藥物超過(guò)十億美元的藥物H2-受體拮抗劑西咪替丁的發(fā)受體拮抗劑西咪替丁的發(fā)現(xiàn)是合理藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典實(shí)例現(xiàn)是合理藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典實(shí)例3839諾貝爾獎(jiǎng)?wù)浿Z貝爾獎(jiǎng)?wù)?However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modificatio

14、n of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.40西咪替丁西咪替丁Cimetidine 第一個(gè)上市的第一個(gè)上市的H2-受體拮抗劑，一問(wèn)世很快就成受體拮抗劑，一問(wèn)世很快就成為治療潰瘍病的為治療潰瘍病的首選藥物。首選藥物。NHNHNHNSNCN西咪替丁的主要結(jié)構(gòu)分為三部分：西咪替丁的主要結(jié)構(gòu)分為三部分：咪唑環(huán)，含硫原子鏈和取代胍基咪唑環(huán)，含硫原子鏈和取代胍基由于具有氰基

15、，可導(dǎo)致水解，使西咪替丁不穩(wěn)定。由于具有氰基，可導(dǎo)致水解，使西咪替丁不穩(wěn)定。41性質(zhì)性質(zhì) ： 呈弱堿性，稀礦酸中溶解呈弱堿性，稀礦酸中溶解 氰基在鹽酸中水解生成胍氰基在鹽酸中水解生成胍 Cu2+結(jié)合生成蘭灰色沉淀（可與一般胍類結(jié)合生成蘭灰色沉淀（可與一般胍類化合物區(qū)別）化合物區(qū)別） 經(jīng)灼熱，放出經(jīng)灼熱，放出H2S氣體，使醋酸鉛試紙顯黑氣體，使醋酸鉛試紙顯黑色色（大部分大部分H H2 2- -受體拮抗劑都含有帶硫的四原子受體拮抗劑都含有帶硫的四原子鏈，均可以采用有機(jī)破壞后鑒別硫原子的方法鏈，均可以采用有機(jī)破壞后鑒別硫原子的方法進(jìn)行鑒別進(jìn)行鑒別）。）。NHNHNHNSNCN42臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用治療

16、活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)防潰瘍復(fù)發(fā)對(duì)胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)對(duì)胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療治療可用于增強(qiáng)免疫功能可用于增強(qiáng)免疫功能43西咪替丁的咪唑環(huán)與西咪替丁的咪唑環(huán)與P450酶結(jié)合酶結(jié)合可降低藥酶活性，為該酶的抑制劑，可降低藥酶活性，為該酶的抑制劑，可能影響許多藥物的代謝速率，合可能影響許多藥物的代謝速率，合并用藥時(shí)需加注意。并用藥時(shí)需加注意。44合成路線合成路線45代表藥物代表藥物-雷尼替丁雷尼替丁 RanitidineNHSCH3CH3NONHCH3

17、NO21251212N1結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：呋喃環(huán)代替了咪唑環(huán)呋喃環(huán)代替了咪唑環(huán)第二個(gè)上市的第二個(gè)上市的H2-受體拮抗劑受體拮抗劑46意義：意義：Ranitidine的問(wèn)世突破了曾一度認(rèn)定的咪唑環(huán)是該類藥物與H2-受體識(shí)別的必要結(jié)構(gòu)這一假定。優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：1.高效，速效，長(zhǎng)效。2.副作用小，無(wú)抗雄性激素作用。47結(jié)構(gòu)與命名結(jié)構(gòu)與命名N-甲基甲基-N-2- 5-（二甲氨（二甲氨甲基）甲基）-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基 -2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺乙烯二胺 鹽酸鹽鹽酸鹽SONHNHNO2N251248理化性質(zhì)理化性質(zhì)1，堿性，堿性2，水解性，水解性3，鑒別，鑒別SHNNNHN

18、HNN49堿性堿性pKa(HB+) 6.8在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解液中極微溶解飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)用高氯酸的非水滴定來(lái)測(cè)含量用高氯酸的非水滴定來(lái)測(cè)含量50鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)胍基的鑒別胍基的鑒別: ( : ( 硫酸銅氨水硫酸銅氨水) )含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙紙51體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝口服吸收良好口服吸收良好生物利用度為靜脈注射量的生物利用度為靜脈注射量的70% 藥物的大部分以原形隨尿排出藥物的大部分以原形隨尿排出12小時(shí)排除小時(shí)排除40-50% SHNNNHNHNNSHNNNHNHNCH2OHNO52發(fā)現(xiàn)發(fā)

19、現(xiàn)Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究咪替丁的研究開(kāi)發(fā)公司的開(kāi)發(fā)公司的me-too H2受體拮受體拮抗劑藥物抗劑藥物開(kāi)始時(shí)研究四唑衍生物，未能開(kāi)始時(shí)研究四唑衍生物，未能成功成功53發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)選擇選擇呋喃環(huán)呋喃環(huán)，并用環(huán)外的，并用環(huán)外的二甲二甲氨基氨基以使其有類似咪唑環(huán)的鹼以使其有類似咪唑環(huán)的鹼性性終于得到了成功終于得到了成功SHNNNHNHNNSONHNHNO2N54作用作用用于治療十二指腸潰瘍，良性用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等管炎等較西咪替丁強(qiáng)較西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對(duì)胃及倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高十二指腸潰瘍療

20、效高速效和長(zhǎng)效速效和長(zhǎng)效55副作用副作用較西咪替丁小較西咪替丁小 無(wú)抗雄性激素的副作用無(wú)抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小與其它藥物的相互作用也較小56NHNHNHNSNCNCH3NSNNHSCH3NHNO2CH3構(gòu)效關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系： 1 2 3 NHSCH3CH3NONHCH3NO2NSNSSNH2NH2OONH2NNH2堿性芳雜環(huán)或堿性芳雜環(huán)或堿性基團(tuán)取代堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán)的芳雜環(huán)中間為易繞曲中間為易繞曲的四原子鏈的四原子鏈平面的平面的“脒脲基脒脲基團(tuán)團(tuán)”57二、質(zhì)子泵抑制劑二、質(zhì)子泵抑制劑Proton Pump Inhibitor 58質(zhì)子泵：H+/K+-ATP酶作用特點(diǎn)：作

21、用特點(diǎn)：1、作用最強(qiáng)。2、選擇性強(qiáng)，副作用小。.研究工作：研究工作：SNNHN吡啶硫代乙酰胺替莫拉唑NH2SN59 H+K+-ATP酶酶分布胃壁細(xì)胞表層，具有排出分布胃壁細(xì)胞表層，具有排出氫離子、氯離子、重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為氫離子、氯離子、重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不斷循環(huán)進(jìn)行，因此斷循環(huán)進(jìn)行，因此H+K+-ATP酶又稱為質(zhì)子泵。酶又稱為質(zhì)子泵。 質(zhì)子泵僅分布在胃壁細(xì)胞，在這一點(diǎn)與質(zhì)子泵僅分布在胃壁細(xì)胞，在這一點(diǎn)與H2受受體不相同。質(zhì)子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸的體不相同。質(zhì)子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸的最

22、后共同通道的最后共同通道的H+K+-ATP酶，與興奮胃酸分酶，與興奮胃酸分泌的類型、途徑無(wú)關(guān)，可以治療各種原因引起的泌的類型、途徑無(wú)關(guān)，可以治療各種原因引起的消化性潰瘍。消化性潰瘍。 并且作用最強(qiáng)、選擇性高，副作用小。并且作用最強(qiáng)、選擇性高，副作用小。質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑60藥物發(fā)展藥物發(fā)展NNH2SNSNHNNSNHNCH3CH3COOCH3NHNOSNOO61CH3OCH3CH3OSNNHNOCH313512代表藥物代表藥物：奧美拉唑奧美拉唑 Omeprazole結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯并咪唑苯并咪唑吡啶環(huán)吡啶環(huán) 亞磺酰基，亞磺酰基，S有旋光性有旋光性62理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：1.弱堿性弱

23、堿性2.弱酸性弱酸性3.水溶液不穩(wěn)定，對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定。水溶液不穩(wěn)定，對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定。63質(zhì)子泵抑制劑的特點(diǎn)質(zhì)子泵抑制劑的特點(diǎn)1、作用面廣、作用面廣2、作用最強(qiáng)、作用最強(qiáng)3、作用專一，選擇性高，副、作用專一，選擇性高，副作用較小作用較小64奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中在苯并咪唑類的衍生物中65結(jié)構(gòu)與命名結(jié)構(gòu)與命名(R, S）5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基氧甲基氧硫基硫基) 苯并咪唑苯并咪唑NHNSNOOO66結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)NHNSNOOO苯并咪唑苯并咪唑吡啶環(huán)吡啶環(huán)聯(lián)

24、結(jié)的亞磺酰基聯(lián)結(jié)的亞磺?；?7理化性質(zhì)理化性質(zhì)弱酸弱堿性弱酸弱堿性水溶液中不穩(wěn)定水溶液中不穩(wěn)定對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定 應(yīng)低溫避光保存應(yīng)低溫避光保存NHNSNOOO68制劑制劑一般作成腸溶膠囊一般作成腸溶膠囊 （奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定）奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定）69臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用治療十二指腸潰瘍，良性胃潰治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等等較西咪替丁強(qiáng)較西咪替丁強(qiáng)5-8倍倍對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長(zhǎng)效速效和長(zhǎng)效對(duì)卓、艾二氏綜合癥患者有效對(duì)卓、艾二氏綜合癥患者有效70特點(diǎn)特點(diǎn)比傳統(tǒng)的比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈受體拮抗劑的治愈率

25、高、速度快、不良反應(yīng)少。率高、速度快、不良反應(yīng)少。自自1997年，銷售額在世界抗?jié)⒛?，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌?chǎng)中躍居首位瘍藥物市場(chǎng)中躍居首位71質(zhì)子泵抑制劑的缺點(diǎn)質(zhì)子泵抑制劑的缺點(diǎn) 不宜長(zhǎng)期連續(xù)使用不宜長(zhǎng)期連續(xù)使用長(zhǎng)期抑制胃酸分泌，會(huì)誘發(fā)胃竇長(zhǎng)期抑制胃酸分泌，會(huì)誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制反饋機(jī)制 導(dǎo)致高胃泌素血癥導(dǎo)致高胃泌素血癥可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的增生，形成類癌增生，形成類癌 希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑72 已發(fā)現(xiàn)一些化合物與已發(fā)現(xiàn)一些化合物與H+/K+-ATP酶上的鉀酶上的鉀離子高親和性部位作用，而抑制酶的活性。離子高親和性部位作用，而抑

26、制酶的活性。由于該類化合物與酶的結(jié)合不同由于該類化合物與酶的結(jié)合不同Omeprazole類的二硫鍵結(jié)合，對(duì)酸的抑制作用可逆，稱類的二硫鍵結(jié)合，對(duì)酸的抑制作用可逆，稱為可逆的質(zhì)子泵抑制劑。為可逆的質(zhì)子泵抑制劑。73可逆的質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)：可逆的質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)：H+/K+-ATP酶上的鉀離子部位有兩個(gè)：1.與鉀離子結(jié)合而活化的部位（鉀離子高親和 性部位）2.與氫離子交換而輸出鉀離子的部位（鉀離子 低親和性部位）NH2ONNCH3OCH3CH3NHNCH3OSCH32651SK&F9606774圖圖 54 奧美拉唑奧美拉唑 Omeprazole的生物轉(zhuǎn)化及與H+/K+-ATP酶的不可逆結(jié)合H+

27、slowlyH+CH3CH3OSN+OCH3CH3ONHNHCH3OCH3CH3OSNNHNOCH31351275作用機(jī)制：作用機(jī)制：奧美拉唑奧美拉唑螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺HS E次磺酰胺次磺酰胺S S E螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺S S E螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸HS E次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸H+HS E次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺環(huán)中間體螺環(huán)中間體次磺酸次磺酸76CH3OOCH3CH3N+SOH

28、NNHCH3CH3OOCH3CH3N+SNNCH3-H2O +H2OSulfenic acidSulfenamide次磺酰胺次磺酸77CH3OOCH3CH3N+SSNNHCH3Enzyme次磺酰胺與H+/K+-ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價(jià)結(jié)合，使H+/K+-ATP酶失活，產(chǎn)生抑制作用。問(wèn)題：通過(guò)圖圖 54 說(shuō)明Omeprazole是什么 形式的藥？78結(jié)構(gòu)改造：結(jié)構(gòu)改造：F CH3OSNNHNOCH3F F 蘭索拉唑蘭索拉唑1.OCH3CH3OSNNHNOCH3F HF 泮托拉唑泮托拉唑2.均為不均為不可逆質(zhì)可逆質(zhì)子泵抑子泵抑制劑，制劑，該類藥該類藥物不易物不易長(zhǎng)期連長(zhǎng)期連續(xù)使用。續(xù)

29、使用。3.Why79內(nèi)容小結(jié)內(nèi)容小結(jié)重點(diǎn)藥物重點(diǎn)藥物西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑唑H2受體拮抗劑受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑抗?jié)兯幬锏念悇e抗?jié)兯幬锏念悇e80思考題為什么質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸為什么質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)，選擇性好？分泌的作用強(qiáng)，選擇性好？試解釋，奧美拉唑的活性形式試解釋，奧美拉唑的活性形式并無(wú)光學(xué)活性，為什么埃索美并無(wú)光學(xué)活性，為什么埃索美拉唑的使用效果較奧美拉唑好。拉唑的使用效果較奧美拉唑好。81第二節(jié) 止吐藥82 第二節(jié)第二節(jié) 鎮(zhèn)吐藥鎮(zhèn)吐藥(antiemetic)抗組胺受體止吐藥抗組胺受體止吐藥抗乙酰膽堿受體止吐藥抗乙酰膽堿受體止

30、吐藥抗多巴胺受體止吐藥抗多巴胺受體止吐藥5HT3受體拮抗劑受體拮抗劑副作用較大副作用較大83一、藥物發(fā)展一、藥物發(fā)展NHHONH2昂丹司瓊昂丹司瓊格拉司瓊格拉司瓊托烷司瓊托烷司瓊止吐藥止吐藥ClH2NONHON西沙必利西沙必利氯波必利氯波必利達(dá)佐必利達(dá)佐必利促動(dòng)力藥促動(dòng)力藥84昂丹司瓊昂丹司瓊代表藥物代表藥物命名命名 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn):NONN1245913-位手性碳位手性碳85合成路線合成路線BrNH2OOBrNHONHONHONCH3INHONINHNNONNHCl H2ONONNHCl2H2O86合成路線合成路線BrNH2OOBrNHONHONHONCH3INHONINHNNONNHCl

31、 H2ONONNHCl2H2O87Mannich反應(yīng)（氨甲基化反應(yīng)）反應(yīng)（氨甲基化反應(yīng)） 具有活潑具有活潑H的化合物與甲醛及氨、伯胺、仲胺進(jìn)行縮合，的化合物與甲醛及氨、伯胺、仲胺進(jìn)行縮合，活潑活潑H被氨甲基取代的反應(yīng)，叫被氨甲基取代的反應(yīng)，叫Mannich反應(yīng)。生成的反反應(yīng)。生成的反應(yīng)產(chǎn)物稱為應(yīng)產(chǎn)物稱為Mannich堿。堿。RCH3OHNR2HCOHRCH2OH2CNRR88Mannich反應(yīng)在有機(jī)合成中的用途反應(yīng)在有機(jī)合成中的用途1、合成氨甲基化產(chǎn)物、合成氨甲基化產(chǎn)物2、Mannich堿可作為中間體，合成用一般方法難合成堿可作為中間體，合成用一般方法難合成的化合物。的化合物。（1）消除反應(yīng)）

32、消除反應(yīng)烯酮烯酮Mannich堿不穩(wěn)定，加熱后易脫胺生成烯酮。堿不穩(wěn)定，加熱后易脫胺生成烯酮。RCH2OH2CNRRRCHOCH289（2）消除加成反應(yīng)）消除加成反應(yīng) 碳上導(dǎo)入其它結(jié)構(gòu)碳上導(dǎo)入其它結(jié)構(gòu)烯酮與活潑亞甲基化合物進(jìn)行烯酮與活潑亞甲基化合物進(jìn)行Michael加成。加成。（3）氫解反應(yīng)）氫解反應(yīng)比原有反應(yīng)物多一個(gè)碳的產(chǎn)物比原有反應(yīng)物多一個(gè)碳的產(chǎn)物RCH2OH2CNRRRCH2OCH3H2 / Ni90（4）置換反應(yīng)）置換反應(yīng)可被強(qiáng)的親核試劑置換可被強(qiáng)的親核試劑置換RCH2OH2CNRRRCH2OH2CNaCNCNRCH2OH2CCOOH91其它止吐藥其它止吐藥 鹽酸地芬尼多鹽酸地芬尼多

33、命名命名 HONHCl192 合成合成ClBrHNNClClMgONH2OHONHClHONHClMgO1293 合成合成ClBrHNNClClMgONH2OHONHClMgO12HONHCl94格氏反應(yīng)格氏反應(yīng)RClMgRMgCl1、格氏試劑、格氏試劑有機(jī)鹵代烴與金屬有機(jī)鹵代烴與金屬M(fèi)g在無(wú)水乙醚中可生成在無(wú)水乙醚中可生成有機(jī)鎂化合物。有機(jī)鎂化合物。3、格氏反應(yīng)機(jī)理、格氏反應(yīng)機(jī)理2、格氏反應(yīng)：指格氏試劑與醛、酮、酯等的加成反應(yīng)。、格氏反應(yīng)：指格氏試劑與醛、酮、酯等的加成反應(yīng)。RMgXCRROCRRROMgXHCRRROHMgOHX95格氏反應(yīng)的應(yīng)用格氏反應(yīng)的應(yīng)用（1）甲醛）甲醛伯醇伯醇（2）

34、醛或甲酸酯）醛或甲酸酯仲醇仲醇（3）酮或酯）酮或酯叔醇叔醇96馬來(lái)酸硫乙拉嗪馬來(lái)酸硫乙拉嗪SNNNSOHOHOO2SNClN97思考題請(qǐng)簡(jiǎn)述鎮(zhèn)吐藥的分類和作用機(jī)制。請(qǐng)簡(jiǎn)述鎮(zhèn)吐藥的分類和作用機(jī)制。98第三節(jié) 促動(dòng)力藥99反流癥狀反流癥狀反流性食管炎反流性食管炎消化不良消化不良 腸梗阻等腸梗阻等第三節(jié)第三節(jié) 促動(dòng)力藥促動(dòng)力藥 (prokinetics)又稱促胃腸動(dòng)力藥，是又稱促胃腸動(dòng)力藥，是8080年代后出現(xiàn)的年代后出現(xiàn)的胃腸道藥物的一個(gè)類型胃腸道藥物的一個(gè)類型主要用于治療胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)障主要用于治療胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)障礙的疾病：礙的疾?。?00上個(gè)世紀(jì)上個(gè)世紀(jì)6060年代：年代： 甲氧氯

35、普胺（多巴胺甲氧氯普胺（多巴胺D2D2受體拮抗劑）受體拮抗劑）7070年代：年代： 多潘立酮（外周多巴胺多潘立酮（外周多巴胺D2D2受體拮抗劑受體拮抗劑）8080年代：年代： 西沙比利（通過(guò)乙酰膽堿其作用）西沙比利（通過(guò)乙酰膽堿其作用）1011、甲氧普胺(胃復(fù)安)MetoclopramideNNOOClH2NHN-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺60102ClH2NONHON甲氧氯普胺甲氧氯普胺12451性質(zhì)：性質(zhì)：（1）顯色反應(yīng)）顯色反應(yīng)（2）重氮化偶合反應(yīng)）重氮化偶合反應(yīng)103甲氧氯普胺甲氧氯普胺是普魯卡因胺的衍生物，但無(wú)局部麻是普魯卡因胺的衍生物，但無(wú)局部麻醉

36、和抗心率失常作用，用作鎮(zhèn)吐藥和醉和抗心率失常作用，用作鎮(zhèn)吐藥和促動(dòng)力藥。促動(dòng)力藥。作用機(jī)制為多巴胺作用機(jī)制為多巴胺D D2 2受體拮抗劑，大受體拮抗劑，大劑量時(shí)是劑量時(shí)是5-HT5-HT3 3受體拮抗劑。受體拮抗劑。其化學(xué)結(jié)構(gòu)可與普魯卡因比較，如含其化學(xué)結(jié)構(gòu)可與普魯卡因比較，如含有芳伯氨基，發(fā)生重氮化反應(yīng)，可以有芳伯氨基，發(fā)生重氮化反應(yīng)，可以鑒別。鑒別。1042、多潘立酮 (嗎丁啉) Domperidone NNONNOClHH1）化學(xué)名：5-氯-1-1-3-(2,3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基-4-哌啶-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮比利時(shí)楊森（Janssen）制藥開(kāi)

37、發(fā)、我國(guó)于1991年投產(chǎn) 1052）性狀與穩(wěn)定性 白色或類白色粉末；微溶于乙醇，極微溶于丙酮，幾乎不溶于水。一般情況下穩(wěn)定 。106 3）藥物作用）藥物作用 作用較強(qiáng)的外周多巴胺受體拮抗劑，直接作用于胃腸壁。 對(duì)腦內(nèi)多巴胺受體幾乎為抑制作用，不引起錐體外系等神經(jīng)與精神性副作用。107 多潘立酮（又名嗎丁啉）多潘立酮（又名嗎丁啉） （1）對(duì)胃腸道多巴胺）對(duì)胃腸道多巴胺D2選擇性高；選擇性高；（2）極性較大，不能通過(guò)血腦屏障，）極性較大，不能通過(guò)血腦屏障，較少甲氧氯普胺的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用較少甲氧氯普胺的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用缺點(diǎn)缺點(diǎn)：產(chǎn)生一些像女性泌乳，男性乳房發(fā)育，哮喘產(chǎn)生一些像女性泌乳，男性乳房

38、發(fā)育，哮喘 發(fā)作等，但停止服藥后，發(fā)作等，但停止服藥后， 副作用消失。副作用消失。優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：108NONOOFOHClH2N3、西沙必利Cisapride1）化學(xué)名：()順式-4-氨基-5-氯-N-1-3-（4-氟苯氧基）丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺全胃腸道促動(dòng)力劑1093）西沙必利 Cisapride理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末,無(wú)臭易溶于冰醋酸或二甲基甲酰胺,溶于二氯甲烷,難溶于乙醇和乙酸乙酯,幾乎不溶于水,mp,140有同質(zhì)多晶現(xiàn)象1103）西沙必利 Cisapride 代謝NONOOFOHClH2NN-去烴基化,芳環(huán)的羥基化1114）【注意事項(xiàng)】1 因.胃腸道運(yùn)

39、動(dòng)增加可造成危害的病人，必須慎用。2. 在肝、腎功能不全時(shí)，建議開(kāi)始日用量減半，這一劑量可根據(jù)治療效果及可能的副作用適當(dāng)調(diào)整。3. 在服用其它藥物和本來(lái)就有心血管疾病或患心律不齊在服用其它藥物和本來(lái)就有心血管疾病或患心律不齊潛在因素的病人中出現(xiàn)了潛在因素的病人中出現(xiàn)了Q-T間期延長(zhǎng)和間期延長(zhǎng)和/或或torsade de points的個(gè)別病例，這與本品的關(guān)系尚不清楚，但在有可的個(gè)別病例，這與本品的關(guān)系尚不清楚，但在有可能導(dǎo)致能導(dǎo)致QT-間期延長(zhǎng)的病人如未調(diào)整的電解質(zhì)間期延長(zhǎng)的病人如未調(diào)整的電解質(zhì)(鉀鉀/鎂鎂)紊亂，紊亂，先天性先天性Q-T間期延長(zhǎng)或正在服用已知會(huì)產(chǎn)生間期延長(zhǎng)或正在服用已知會(huì)產(chǎn)生

40、Q-T間期延長(zhǎng)間期延長(zhǎng)藥物的病人服用時(shí)還是應(yīng)當(dāng)給予適當(dāng)?shù)目紤]。藥物的病人服用時(shí)還是應(yīng)當(dāng)給予適當(dāng)?shù)目紤]。4. 不影響精神運(yùn)動(dòng)性功能，不引起鎮(zhèn)靜和嗜睡。然而，可加速中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的吸收，如巴比妥酸鹽、酒精等，因此同時(shí)給予應(yīng)慎重。112思考題 試從化學(xué)結(jié)構(gòu)上分析多潘立酮比甲氧氯譜胺較少中樞副作用的原因。113第四節(jié) 肝膽疾病輔助治療藥物114第四節(jié) 肝膽疾病輔助治療藥物 Adjuvant for Hepatic Biliary Diseases1 肝病輔助治療藥2 膽病輔助治療藥1151 肝病輔助治療藥 指能改善肝臟功能，促進(jìn)肝促進(jìn)肝細(xì)胞再生細(xì)胞再生，增強(qiáng)肝解毒能力的藥物。116聯(lián)苯雙酯 Bif

41、endateOOOOOOOOOO4,4-二甲氧基-5,6,5,6-二次甲二氧-2,2-二甲酸甲酯聯(lián)苯117發(fā)現(xiàn) 聯(lián)苯雙酯是我國(guó)科學(xué)工作者研究開(kāi)發(fā)的藥物： 20世紀(jì)70年代，開(kāi)始研究傳統(tǒng)中藥五味子對(duì)肝臟的生化藥理效應(yīng) 1975年合成聯(lián)苯雙酯并發(fā)現(xiàn)該化合物保肝作用 1977年開(kāi)始臨床試用于病毒性乙型肝炎的治療 1983年研制成功滴丸新劑型并擴(kuò)大使用118發(fā)現(xiàn)過(guò)程 聯(lián)苯雙酯是在用現(xiàn)代藥學(xué)方法研究中藥五味子的基礎(chǔ)上得到的治療肝炎的藥物。 五味子是中醫(yī)常用的滋補(bǔ)強(qiáng)壯藥。 70年代初，臨床研究發(fā)現(xiàn)五味子蜜丸和粉劑有降低病毒性肝炎患者血清谷丙轉(zhuǎn)胺酶（sGPT）的作用，并能改善患者的癥狀。 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)五

42、味子的水煎劑無(wú)效。119發(fā)現(xiàn)過(guò)程 將五味子的果仁和果肉兩部分，分別制成水煎劑和醇提物，并用四氯化碳中毒小鼠的肝損傷模型進(jìn)行試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：僅果仁的乙醇提取物有降低谷丙轉(zhuǎn)胺酶的作用，其它部分均無(wú)效。 因此，用五味子果仁的乙醇提取物制成了“五仁醇”片劑上市，用于臨床治療慢性肝炎，確有降谷丙轉(zhuǎn)胺酶的作用。120發(fā)現(xiàn)過(guò)程 為尋找五味子中降谷丙轉(zhuǎn)胺酶的有效成分，從五味子的乙醇提取物中分離到七種單體成分，均為木質(zhì)素類似物。 藥理試驗(yàn)證明除了五味子甲素外，這些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠谷丙轉(zhuǎn)胺酶降低。 七種單體中，五味子丙素為新分離的單體，有較好的降谷丙轉(zhuǎn)胺酶的作用。121發(fā)現(xiàn)過(guò)程 為確證其化學(xué)結(jié)

43、構(gòu)，并進(jìn)行藥理研究，開(kāi)展了五味子丙素全合成的研究。 由于五味子丙素全合成難度較大，無(wú)法提供樣品進(jìn)行藥理研究。 把全合成工作中得到的中間體和類似物31個(gè)，進(jìn)行初步藥理研究。 其中有16個(gè)化合物表現(xiàn)出肯定的降酶活性，苯環(huán)上有次甲二氧基的有效物質(zhì)有15個(gè)，支持了次甲二氧基與降酶作用有關(guān)的假設(shè)。122發(fā)現(xiàn)過(guò)程 在明顯有降酶活性的幾個(gè)化合物中，經(jīng)過(guò)初步的毒性測(cè)定，選擇了中間體聯(lián)苯雙酯和二苯己烯作進(jìn)一步研究。 通過(guò)臨床比較，放棄了二苯己烯。 把生物活性不是最高但化學(xué)結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單、合成容易、利于生產(chǎn)、幾無(wú)毒性的聯(lián)苯雙酯發(fā)展為一種新的保肝藥物。123代謝 聯(lián)苯雙酯在體內(nèi)代謝時(shí)先在一個(gè)甲氧基上脫甲基，隨即與葡萄

44、糖酸結(jié)合，主要從尿中排泄。 用氘標(biāo)記的氣質(zhì)聯(lián)用分析方法進(jìn)行的試驗(yàn)肯定了聯(lián)苯雙酯的代謝物之一為去甲聯(lián)苯雙酯。OOOOOOOOOO124臨床作用 聯(lián)苯雙酯能使血清谷丙轉(zhuǎn)胺酶降低，有增強(qiáng)肝臟的功能和肝保護(hù)的作用，不足之處是遠(yuǎn)期療效不鞏固。125其它同類藥物 在聯(lián)苯雙酯的基礎(chǔ)上，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，近年又得到具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥雙環(huán)醇。 雙環(huán)醇的極性增大，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)與聯(lián)苯雙酯相比，有較大的優(yōu)越性。 水飛薊賓是從德國(guó)引種的植物水飛薊草果實(shí)中的提取物，具黃酮類結(jié)構(gòu)。 為了改善溶解性，可作成水飛薊賓的葡甲胺鹽。 水飛薊賓有改善肝功，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜的作用。 水飛薊賓是市場(chǎng)上一些保肝藥物的主要成分。126鑒別與異

45、羥肟酸鐵鹽 顯暗紫色127藥代動(dòng)力學(xué) 本品口服吸收約30%，肝臟首過(guò)作用下迅速被代謝轉(zhuǎn)化。24小時(shí)內(nèi)70%左右自糞便排出。 本品為糖衣滴丸。滴丸劑的生物利用度為片劑的1.252.37倍。1282膽病輔助治療藥熊去氧膽酸Ursodeoxycholic AcidOHOHOHO129熊去氧膽酸 鑒別Ursodeoxycholic Acid硫酸甲醛 -藍(lán)綠色懸浮物130思考題 以聯(lián)苯雙酯的發(fā)現(xiàn)為例，敘述如何從傳統(tǒng)藥物（中藥）中發(fā)現(xiàn)新藥。131本章小結(jié)本章小結(jié) 組胺組胺H2受體拮抗劑：分類；構(gòu)效關(guān)系；西咪替受體拮抗劑：分類；構(gòu)效關(guān)系；西咪替丁的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、合成。丁的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、合成。 質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑前藥；作用機(jī)制。質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑前藥；作用機(jī)制。 止吐藥：昂丹司瓊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、合成；鹽酸地止吐藥：昂丹司瓊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、合成；鹽酸地芬尼多的命名、合成路線。芬尼多的命名、合成路線。 促動(dòng)力藥：代表藥物；作用機(jī)制；甲氧氯普胺促動(dòng)力藥：代表藥物；作用機(jī)制；甲氧氯普胺的性質(zhì)。的性質(zhì)。 聯(lián)苯雙酯的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)、體內(nèi)聯(lián)苯雙酯的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途代謝及用途