《病理生學課件9 細胞信號轉導與疾病》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《病理生學課件9 細胞信號轉導與疾?。?06頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

1、PATHOPHYSIOLOGYPATHOPHYSIOLOGY安安 徽徽 醫(yī)醫(yī) 科科 大大 學學 基基 礎礎 醫(yī)學醫(yī)學 院院 Basic Medical College, Anhui Medical University細胞信號轉導與疾病細胞信號轉導與疾病一、概念一、概念二、細胞信號轉導的主要途徑二、細胞信號轉導的主要途徑 三、細胞信號轉導障礙與疾病三、細胞信號轉導障礙與疾病四、病防細胞信號轉導調控與疾治四、病防細胞信號轉導調控與疾治概念：概念：1 1、細胞信號轉導、細胞信號轉導 細胞通過位于胞細胞通過位于胞膜膜或或胞內胞內的受體感受胞外信的受體感受胞外信息分子的刺激，經(jīng)復雜的細胞內信號轉導系統(tǒng)

2、息分子的刺激，經(jīng)復雜的細胞內信號轉導系統(tǒng)的轉換來影響細胞的生物學功能，這一過程稱的轉換來影響細胞的生物學功能，這一過程稱為為細胞信號轉導細胞信號轉導。細胞信號轉導由三部分組成：細胞信號轉導由三部分組成：（1）能接收信號的特定的受體；（）能接收信號的特定的受體；（2）受體后的）受體后的信號轉導通路（由酶催化一系列有序發(fā)生的生信號轉導通路（由酶催化一系列有序發(fā)生的生化反應，起始信號后參與其中的分子數(shù)量增多，化反應，起始信號后參與其中的分子數(shù)量增多，出現(xiàn)出現(xiàn)信號級聯(lián)，使信號級聯(lián)，使弱刺激漸增強弱刺激漸增強-信號放大信號放大）；）；（3）信號的生物學效應。）信號的生物學效應。2 2、跨膜信號轉導、跨膜

3、信號轉導胞外信息分子兩類：一類胞外信息分子兩類：一類能穿過細胞膜能穿過細胞膜（如大多數(shù)脂溶性信息分子）；另一類（如大多數(shù)脂溶性信息分子）；另一類不不能穿過細胞膜能穿過細胞膜（如水溶性信息分子）。不（如水溶性信息分子）。不能穿過細胞膜的信息分子必須與膜受體結能穿過細胞膜的信息分子必須與膜受體結合才能進一步激活細胞內的信息分子，也合才能進一步激活細胞內的信息分子，也就是要先把胞外信號轉變?yōu)榘麅刃盘?，就是要先把胞外信號轉變?yōu)榘麅刃盘?，然后啟動細胞內的信號傳遞系統(tǒng)，經(jīng)然后啟動細胞內的信號傳遞系統(tǒng)，經(jīng)過信號轉導的過信號轉導的級聯(lián)反應級聯(lián)反應將細胞外的信將細胞外的信息傳遞至胞漿或核內，進而調節(jié)靶細息傳遞至

4、胞漿或核內，進而調節(jié)靶細胞的功能。由于這一過程必須有胞的功能。由于這一過程必須有膜受膜受體體的參與，且將信息分子的刺激由膜的參與，且將信息分子的刺激由膜外傳至膜內，稱為外傳至膜內，稱為跨膜信號轉導跨膜信號轉導。細胞表面受體：細胞表面受體： 胞外結構域，跨膜結構域，胞內結構域胞外結構域，跨膜結構域，胞內結構域離子通道受體離子通道受體 電壓依賴性電壓依賴性 受體操（配體門）控性受體操（配體門）控性 GABAGABA受體受體 5-HT5-HT受體受體 谷氨酸谷氨酸/ /門冬氨酸受體門冬氨酸受體G G蛋白耦聯(lián)受體蛋白耦聯(lián)受體 腎上腺素能腎上腺素能 趨化因子受體趨化因子受體跨膜受體跨膜受體 表皮生長因子

5、表皮生長因子 血小板源性生長因子受體等血小板源性生長因子受體等 受體型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受體典型代表受體型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受體典型代表 細胞信號轉導的主要途徑細胞信號轉導的主要途徑 一、一、G G蛋白介導的細胞信號轉導途徑蛋白介導的細胞信號轉導途徑G G蛋白質是一組可與鳥嘌呤核苷酸可逆性蛋白質是一組可與鳥嘌呤核苷酸可逆性結合，位于細胞膜漿面的外周蛋白，分兩結合，位于細胞膜漿面的外周蛋白，分兩類由類由三個亞基組成三聚體，在三個亞基組成三聚體，在膜受體與效應器之間的信號轉導中起中介膜受體與效應器之間的信號轉導中起中介作用；小分子作用；小分子G G蛋白蛋白, ,只具有只具有G G蛋白蛋白亞亞基

6、的功能，在細胞內進行信號轉導。基的功能，在細胞內進行信號轉導。 G蛋白偶聯(lián)受體為只含一條肽鏈的糖蛋白，蛋白偶聯(lián)受體為只含一條肽鏈的糖蛋白，N端端在細胞外側，在細胞外側，C端在細胞內側，中段形成七個端在細胞內側，中段形成七個跨膜結構和三個細胞外環(huán)和內環(huán)，漿面第三個跨膜結構和三個細胞外環(huán)和內環(huán)，漿面第三個環(huán)能與鳥苷酸結合蛋白（環(huán)能與鳥苷酸結合蛋白（guanylate binding protein）G蛋白相偶聯(lián)，當受體被激活時，蛋白相偶聯(lián)，當受體被激活時，G上上GDP為為GTP取代取代 GTP-Ga和和G 影響影響酶活性酶活性 第二信使第二信使 蛋白激酶蛋白激酶 生物效應。生物效應。 l l G蛋

7、白是跨膜信號轉導的分子開關，蛋白是跨膜信號轉導的分子開關，Ga又分又分Gs、 Gi、 Gq與與G12， Gs、 Gi通過增加或抑制通過增加或抑制AC活性來活性來調節(jié)細胞內調節(jié)細胞內cAMP濃度來影響濃度來影響PKA調節(jié)細胞功能調節(jié)細胞功能胰高血糖素胰高血糖素腎上腺素能腎上腺素能 ACTH 受體激活受體激活 催化催化 Gs的的GDP與與GTP交交換換 s- GTP AC ATP cAMP r復合體（與復合體（與亞基拮抗）亞基拮抗）（一）腺苷酸環(huán)化酶信號通路（一）腺苷酸環(huán)化酶信號通路1 1、通過刺激或抑制型、通過刺激或抑制型G G蛋白蛋白 2腎上腺素能腎上腺素能M2膽堿能膽堿能 生長激素抑制素生長

8、激素抑制素 胰島素胰島素受體激活則與受體激活則與Gi偶聯(lián)，偶聯(lián)，抑制抑制Ac活性活性,降低細降低細 胞胞內內cAMP水平水平cAMP是重要的第二信使，其對細胞的調節(jié)作是重要的第二信使，其對細胞的調節(jié)作用是激活蛋白激酶用是激活蛋白激酶A， PKA來實現(xiàn)的。來實現(xiàn)的。2 2、通過抑制型、通過抑制型G G蛋白蛋白PKA是一種由四聚體（是一種由四聚體（C2R2）組成的別構酶。）組成的別構酶。其中其中C為催化亞基，為催化亞基，R為調節(jié)亞基。每個調節(jié)為調節(jié)亞基。每個調節(jié)亞基有亞基有2個個cAMP結合位點，催化亞基具有催結合位點，催化亞基具有催化底物蛋白質某些特定絲化底物蛋白質某些特定絲/蘇氨酸殘基磷酸化蘇

9、氨酸殘基磷酸化的功能。調節(jié)亞基與催化亞基結合時，的功能。調節(jié)亞基與催化亞基結合時，PKA呈無活性狀態(tài)。當呈無活性狀態(tài)。當4分子分子cAMP與與2個調節(jié)亞基個調節(jié)亞基結合后，調節(jié)亞基脫落，游離的催化亞基具結合后，調節(jié)亞基脫落，游離的催化亞基具有蛋白激酶活性，其過程需要有蛋白激酶活性，其過程需要Mg+。cAMP 激活激活 PKA 多種蛋白質絲多種蛋白質絲/ /蘇氨酸磷酸化蘇氨酸磷酸化從而調節(jié)細胞物質代謝從而調節(jié)細胞物質代謝 CREPCREP的絲的絲/ /蘇蘇AAAA磷酸化磷酸化 + +DNADNA上上CRE,CRE,靶基因轉錄靶基因轉錄 核內組核內組PrPr、酸性酸性PrPr、胞漿內胞漿內核蛋白體

10、核蛋白體PrPr、微管微管PrPr受體蛋白受體蛋白磷酸化，影響其功能磷酸化，影響其功能 CRE：cAMP反應元件反應元件CREP ：cAMP反應元反應元件結合蛋白件結合蛋白（二）通過（二）通過GqGq激活磷脂酶激活磷脂酶CC信號通路信號通路近年來的研究表明，體內的跨膜信息傳遞方近年來的研究表明，體內的跨膜信息傳遞方式中還有一種以三磷酸肌醇（肌醇式中還有一種以三磷酸肌醇（肌醇-1，4，5三三磷酸，磷酸，IP3）和二脂酰甘油（和二脂酰甘油（DAG）為第二信為第二信使的雙信號途徑。使的雙信號途徑。G蛋白偶聯(lián)受體可激活一條蛋白偶聯(lián)受體可激活一條由磷酸酯酶由磷酸酯酶C-（PLC-）介導的通路。該）介導的

11、通路。該系統(tǒng)可以單獨調節(jié)細胞內的許多反應，又可以系統(tǒng)可以單獨調節(jié)細胞內的許多反應，又可以與與cAMP-蛋白激酶系統(tǒng)蛋白激酶系統(tǒng)及及酪氨酸蛋白激酶系統(tǒng)酪氨酸蛋白激酶系統(tǒng)相偶聯(lián)，組成復雜的網(wǎng)絡，共同調節(jié)細胞的代相偶聯(lián)，組成復雜的網(wǎng)絡，共同調節(jié)細胞的代謝和基因表達。謝和基因表達。促甲狀腺素釋放素促甲狀腺素釋放素 去甲腎素、去甲腎素、ADH 內皮素、內皮素、II 受體激活受體激活 + 特定特定G蛋白（蛋白（Gq）(+)漿膜上磷酯酶漿膜上磷酯酶C亞基（亞基（PLC） 催化催化 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇二磷酸（二磷酸（PIP2 ） 三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）甘油二脂（甘油二脂（DAG） l lIP3水溶

12、性小分子水溶性小分子可激活平滑肌和心肌可激活平滑肌和心肌內質網(wǎng)內質網(wǎng)/肌漿網(wǎng)鈣通道的肌漿網(wǎng)鈣通道的IP3受體，促進內受體，促進內質網(wǎng)，肌漿網(wǎng)釋質網(wǎng)，肌漿網(wǎng)釋Ca+ , 胞漿鈣增高；胞漿鈣增高；與與PKC結合，在結合，在DAG和膜磷脂共同誘和膜磷脂共同誘導導PKC的激活的激活IP3通路：通路： DAG通路：通路：DAG與與Ca+ 能協(xié)調能協(xié)調促進促進PKC激活激活 PKC激活激活 靶蛋白絲靶蛋白絲/蘇蘇AA磷酸化磷酸化 調節(jié)多種調節(jié)多種 生理活動生理活動 H外流外流 （Na/H交換交換Pr磷酸化）磷酸化） Ca+通道磷酸化通道磷酸化 激活電壓依賴性激活電壓依賴性鈣通通道鈣通通道 Ca+內流內流轉

13、錄因子轉錄因子(ap-1,NF-kB)磷酸化磷酸化靶基因靶基因轉錄轉錄細胞增殖細胞增殖Ca+作為第二信使作為第二信使啟動多種細胞反應啟動多種細胞反應 鈣通路：鈣通路：(+) 細胞細胞胰島素胰島素觸發(fā)肌收縮觸發(fā)肌收縮 與鈣調蛋白結合（與鈣調蛋白結合（+）Ca+ -CaM激酶激酶Ca+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶通路：鈣調蛋白依賴性蛋白激酶通路： （Ca+-CaMK）鈣調蛋白為鈣結合蛋白，是細胞內重要的鈣調蛋白為鈣結合蛋白，是細胞內重要的調節(jié)蛋白。調節(jié)蛋白。CaM是一條多肽鏈組成的單體是一條多肽鏈組成的單體蛋白。人體的蛋白。人體的CaM有有4個個Ca+結合位點，結合位點， Ca+與與CaM結合，其構象

14、發(fā)生改變而激活結合，其構象發(fā)生改變而激活Ca+-CaM-K。 Ca+-CaM可以磷酸化許多蛋白質的絲可以磷酸化許多蛋白質的絲/蘇氨酸蘇氨酸殘基，使之激活或失活。殘基，使之激活或失活。Ca+-CaM激酶既能激酶既能激活腺苷酸環(huán)化酶又能激活磷酸二酯酶，即它激活腺苷酸環(huán)化酶又能激活磷酸二酯酶，即它既加速既加速cAMP的生成又加速的生成又加速cAMP的降解，使的降解，使信息迅速傳至細胞內，又迅速消失，不僅參與信息迅速傳至細胞內，又迅速消失，不僅參與調節(jié)調節(jié)PKA的激活和抑制，還能激活胰島素受體的激活和抑制，還能激活胰島素受體的酪氨酸蛋白激酶活性，在細胞的信息傳遞中的酪氨酸蛋白激酶活性，在細胞的信息傳遞

15、中起非常重要的作用。起非常重要的作用?？傊嚎傊篜KC通過對靶蛋白的磷酸化反應而改變通過對靶蛋白的磷酸化反應而改變功能蛋白的活性和性質，影響細胞內信息的傳功能蛋白的活性和性質，影響細胞內信息的傳遞，調節(jié)細胞功能。遞，調節(jié)細胞功能。 PKC對基因的活化過程可分為早期反應和晚對基因的活化過程可分為早期反應和晚期反應兩個階段。期反應兩個階段。PKC能使立早基因能使立早基因(immediate-early gene)的反式作用因子的反式作用因子 磷酸化，磷酸化，加速立早基因的表達。加速立早基因的表達。 立早基因多數(shù)為細胞原癌基因立早基因多數(shù)為細胞原癌基因（c-fos, AP1/c-jun）它們表達的

16、蛋白質壽命短暫它們表達的蛋白質壽命短暫（半衰期為（半衰期為12小時）小時）具有跨越核膜傳遞信息之功能，因此稱為第三具有跨越核膜傳遞信息之功能，因此稱為第三信使。第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚信使。第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚期反應基因并導致細胞增生或核型變化。期反應基因并導致細胞增生或核型變化。( (三）三）G G蛋白其他磷脂酶途徑蛋白其他磷脂酶途徑 激活磷脂酶激活磷脂酶A2AA （PG、白三烯）、白三烯）激活磷脂酶磷脂酸激活磷脂酶磷脂酸 （胞內脂質第（胞內脂質第二信使）二信使） 膽堿膽堿（四）（四）PI-3-PKB(PI-3-PKB(磷酯酰肌醇）途徑磷酯酰肌醇）途徑可被可被G蛋白和

17、小蛋白和小G蛋白激活（見后）蛋白激活（見后）（五）離子通道途徑（五）離子通道途徑多種多種G蛋白耦聯(lián)受體同配體結合后能直蛋白耦聯(lián)受體同配體結合后能直接或間接地調節(jié)離子通道活性，參與神接或間接地調節(jié)離子通道活性，參與神經(jīng)、心血管功能調節(jié)。經(jīng)、心血管功能調節(jié)。二、酪氨酸蛋白激酶介導的信號轉導途徑二、酪氨酸蛋白激酶介導的信號轉導途徑TPK在細胞的生長、增殖、分化過程中起重要調節(jié)在細胞的生長、增殖、分化過程中起重要調節(jié)作用，并與腫瘤的發(fā)生有密切的關系。細胞的作用，并與腫瘤的發(fā)生有密切的關系。細胞的TPK包括兩大類：位于細胞膜上為包括兩大類：位于細胞膜上為受體型受體型TPK，如胰如胰島素受體、表皮生長因子

18、受體及某些原癌基因編碼島素受體、表皮生長因子受體及某些原癌基因編碼的受體，它們均屬于催化型受體；位于胞漿中為的受體，它們均屬于催化型受體；位于胞漿中為非受體型非受體型TPK，如底物酶如底物酶JAK(just another kinase,另一類激酶另一類激酶)和某些原癌基因和某些原癌基因(src,yes等等)編碼的編碼的TPK，它們常與非催化型受體偶聯(lián)而發(fā)揮作用。它們常與非催化型受體偶聯(lián)而發(fā)揮作用。 細胞內存在一些連接物蛋白細胞內存在一些連接物蛋白(adaptor protein)，它們具有它們具有SH2結構域，這些結構域與原癌基因結構域，這些結構域與原癌基因src編碼編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同

19、源。的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源。SH2結構域能識別磷酸化結構域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結合。磷酸化的受體通過連接物的酪氨酸殘基并與之結合。磷酸化的受體通過連接物蛋白可偶聯(lián)其他效應蛋白，這些效應物蛋白本身具酶蛋白可偶聯(lián)其他效應蛋白，這些效應物蛋白本身具酶活性，故可逐級傳遞信息并將效應級聯(lián)放大活性，故可逐級傳遞信息并將效應級聯(lián)放大 非催化型受體酪氨酸殘基則被非受體型非催化型受體酪氨酸殘基則被非受體型TPKTPK磷酸化磷酸化 （一）受體型（一）受體型TPKTPK途徑途徑 1 1、經(jīng)、經(jīng)RasRas蛋白激活的絲裂原活化蛋白激酶蛋白激活的絲裂原活化蛋白激酶（TPK-TPK-RasRas-MAPK-MA

20、PK）途徑途徑催化型受體與配體結合后，發(fā)生自身磷酸化并催化型受體與配體結合后，發(fā)生自身磷酸化并磷酸化中介分子磷酸化中介分子Grb2Grb2和和SOSSOS，使其活化，進使其活化，進而激活而激活rasras蛋白。由于蛋白。由于rasras蛋白為多種蛋白為多種 生長因子生長因子信息傳遞過程所共有，因此又稱為信息傳遞過程所共有，因此又稱為RasRas通路通路。 在哺乳動物 已克隆出4個MAPK亞族：細胞外信號調節(jié)激酶ERK, 大絲裂原活化蛋白激酶BMK, c-JUN N端蛋白激酶JNK/應激激活的蛋白激酶SAPK, p38 MAPK Ras蛋白是由一條多肽鏈組成的單體蛋白，由蛋白是由一條多肽鏈組成的

21、單體蛋白，由原癌基因原癌基因ras編碼而得名。它的性質類似于編碼而得名。它的性質類似于G蛋蛋白中的白中的Ga亞基，它的活性與其結合亞基，它的活性與其結合GTP或或GDP直接有關，直接有關，Ras與與GDP結合時無活性，但結合時無活性，但磷酸化的磷酸化的SOS可促進可促進GDP從從Ras脫落，使脫落，使Ras轉轉變成變成GTP結合狀態(tài)而活化。結合狀態(tài)而活化。Ras蛋白的分子量蛋白的分子量為為21KD，故又名，故又名p21蛋白，因其分子量小于與蛋白，因其分子量小于與七個跨膜受體偶聯(lián)的七個跨膜受體偶聯(lián)的G蛋白，也被稱作蛋白，也被稱作小小G蛋蛋白白。活化的。活化的Ras蛋白可進一步活化蛋白可進一步活化

22、Raf蛋白。蛋白。 Raf蛋白具有絲蛋白具有絲/蘇氨酸蛋白激酶的活性，它可激活蘇氨酸蛋白激酶的活性，它可激活有絲分裂原活化蛋白激酶（有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）系統(tǒng)系統(tǒng)。導致細胞外信號調節(jié)激酶。導致細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）、或、或c-jun N端粒酶端粒酶（JNK)/應激激活的蛋白應激激活的蛋白激酶（激酶（SAPK)激活，激活的激活，激活的ERK可促進胞漿靶蛋可促進胞漿靶蛋白磷酸化或調節(jié)其蛋白激酶的活性，更重要的是激白磷酸化或調節(jié)其蛋白激酶的活性，更重要的是激活的活的ERK可進入核內，促進多種轉錄因子磷酸化，可進入核內

23、，促進多種轉錄因子磷酸化，增強轉錄活性。增強轉錄活性。（生長因子等可激活（生長因子等可激活ERK,ERK,激活激活JNK/SAPK JNK/SAPK p38MAPKp38MAPK主要是應激原和促炎細胞因子）主要是應激原和促炎細胞因子） 2、經(jīng)磷脂酶、經(jīng)磷脂酶C激活蛋白激酶激活蛋白激酶C受體受體TPK的磷酸化酪氨酸與含的磷酸化酪氨酸與含SH2區(qū)結構區(qū)結構域的域的PLC 結合并活化結合并活化PLC，水解水解PIP2 生生成成 IP3和和DAG，PKC調節(jié)細胞活動。調節(jié)細胞活動。 3、激活磷脂酰肌醇、激活磷脂酰肌醇3激酶（激酶（PI3K）PI3K由調節(jié)、催化二亞單位組成二聚體，可被由調節(jié)、催化二亞單

24、位組成二聚體，可被G蛋白激活，其催化亞單位可使磷脂酰肌醇的羥蛋白激活，其催化亞單位可使磷脂酰肌醇的羥基磷酸化，其產物基磷酸化，其產物PIP2激活激活PDK,PDK再激活再激活PKB,在胰島素調節(jié)糖代謝起重要作用，并在細在胰島素調節(jié)糖代謝起重要作用，并在細胞存活、抗凋亡及代謝中發(fā)揮重要作用胞存活、抗凋亡及代謝中發(fā)揮重要作用. 4、受體、受體TPK 激活激活 AC cAMPPKA活化活化靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化 靶基因轉錄靶基因轉錄 調控調控細胞細胞功能功能（二）非受體（二）非受體TPKTPK途徑途徑 IFN、EPO、IL-2、IL-6、G-CSF等受體無等受體無 TPK活性，借助胞內一類具激酶結

25、構的連活性，借助胞內一類具激酶結構的連 接蛋白接蛋白JAKS（janus kinase）完成信息轉導完成信息轉導 JAKs家族分子內均有家族分子內均有SH2結構域結構域配體配體 + 非催化型受體非催化型受體 （+）各自的）各自的JAKs并與其并與其結合結合 激激 活活 信號轉導子和轉錄激活因子（信號轉導子和轉錄激活因子（Signal transducers and activators of transcription，STAT）并結合。在并結合。在JAK催化下，催化下，STAT中酪氨酸中酪氨酸磷酸化，結合成磷酸化，結合成STAT二聚體移入核內二聚體移入核內 基因基因的轉錄調節(jié)，故又稱的轉錄調

26、節(jié)，故又稱JAK-STAT信號通路信號通路。在。在JAK-STAT通路中，通路中，激活后的受體可與不同的激活后的受體可與不同的JAKs和不同的和不同的STAT相結合，故該途徑傳遞信號相結合，故該途徑傳遞信號更具更具多樣性和靈活性多樣性和靈活性。三、受體絲三、受體絲/ / 蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶 轉化生長因子轉化生長因子-(TGF-)+受體受體(含絲含絲/蘇氨蘇氨酸激酶域酸激酶域)磷酸化基因調控因子磷酸化基因調控因子(Smad) 啟動基因表達，靶基因轉錄。啟動基因表達，靶基因轉錄。+Smad 細胞核細胞核 DNA特定位點特定位點 該受體家族有近該受體家族有近20個成員，配體包括個成員，配體包括TG

27、F-，活化素家族、骨形發(fā)生蛋白家族，活化素家族、骨形發(fā)生蛋白家族等?？烧{節(jié)細胞生長分化及激活細胞凋亡。等。可調節(jié)細胞生長分化及激活細胞凋亡。四、鳥苷酸環(huán)化酶信號轉導途徑四、鳥苷酸環(huán)化酶信號轉導途徑 GC激活過程與激活過程與AC不同，不同，GC的激活間接依的激活間接依賴賴Ca+。Ca+通過激活磷脂酶通過激活磷脂酶C和磷脂酶和磷脂酶A2使膜磷脂水解成花生四烯酸，再成生前列腺使膜磷脂水解成花生四烯酸，再成生前列腺素而激活素而激活GC。l l 激素激素 + 受體受體 激活激活 GC GTP cGMP 激活激活 PKG 有關酶類，絲有關酶類，絲/蘇氨酸磷酸化蘇氨酸磷酸化生生物效應，物效應，PKG為一單體

28、酶，分子中有一個為一單體酶，分子中有一個cGMP結合位點。結合位點。NO作為神經(jīng)信息物質在平作為神經(jīng)信息物質在平滑肌細胞中可激活滑肌細胞中可激活GC， 導致血管平滑導致血管平滑 肌松弛，肌松弛，臨床硝酸甘油可自發(fā)產生臨床硝酸甘油可自發(fā)產生NO，松弛血管平滑，松弛血管平滑肌，使血管擴張肌，使血管擴張.五、腫瘤壞死因子受體途徑五、腫瘤壞死因子受體途徑 TNFTNF受體家族至少受體家族至少1212個成員，為個成員，為I I型膜蛋白，型膜蛋白，TNFTNF受體受體家族中的家族中的FasFas蛋白（膜受體）可與淋巴細胞表面蛋白（膜受體）可與淋巴細胞表面FasFas配體配體（FasFas ligandli

29、gand或或CD95CD95）結合誘導細胞凋亡。結合誘導細胞凋亡。 TNFTNF被稱為被稱為死亡因子（死亡因子（death factordeath factor）, , 介導它們誘導凋亡作用的介導它們誘導凋亡作用的受體被稱為死亡受體（受體被稱為死亡受體（DRDR）。）。激活的受體通過與多種具激活的受體通過與多種具有死亡域的受體連接蛋白結合，形成死亡誘導信號復合有死亡域的受體連接蛋白結合，形成死亡誘導信號復合體（體（DISCDISC），），同時激活同時激活caspasecaspase級聯(lián)反應，誘發(fā)細胞凋級聯(lián)反應，誘發(fā)細胞凋亡。亡。 TNFa與受體結合還能激活多種磷脂酶與受體結合還能激活多種磷脂酶

30、PLC、PLD，PLA2等，并可激活轉錄因子等，并可激活轉錄因子NFB，保護細胞免于凋，保護細胞免于凋亡亡. 六、核受體及其信號轉導途徑六、核受體及其信號轉導途徑一些脂溶性胞外信號如類固醇激素能彌散一些脂溶性胞外信號如類固醇激素能彌散進入胞內，核內受體結合，在核內啟動信進入胞內，核內受體結合，在核內啟動信號轉導并影響基因轉錄，稱為核受體。號轉導并影響基因轉錄，稱為核受體。 型核受體定位在胞漿或胞核穿梭型核受體定位在胞核 1、類固醇受體家族、類固醇受體家族 目前已知通過核受體調節(jié)的激素有糖、鹽目前已知通過核受體調節(jié)的激素有糖、鹽皮質激素，雄、雌、孕激素，甲狀腺素，皮質激素，雄、雌、孕激素，甲狀腺

31、素，1.25（OH）2D3等，除甲狀腺素外均為類固醇化合等，除甲狀腺素外均為類固醇化合物，胞內受體又可分物，胞內受體又可分核內受體和胞漿內受體核內受體和胞漿內受體。胞漿受體未與配體結合前與胞漿受體未與配體結合前與HSP結合，處非結合，處非活化狀態(tài)，配體與受體結合后，移入核內與活化狀態(tài)，配體與受體結合后，移入核內與激素反應元件（激素反應元件（HRE）結合，增強或抑制靶）結合，增強或抑制靶基因轉錄基因轉錄 2、甲狀腺素受體家族（甲狀腺素、甲狀腺素受體家族（甲狀腺素、VitD、維、維 甲酸受體）甲酸受體） 受體位于核內受體位于核內(與共遏蛋白結合），配體入與共遏蛋白結合），配體入核激活受體（共遏蛋白

32、脫落），以同源或異核激活受體（共遏蛋白脫落），以同源或異源二聚體形式與靶基因中的源二聚體形式與靶基因中的HRE結合，募集結合，募集RNA聚合酶、共激因子等促進基因轉錄。聚合酶、共激因子等促進基因轉錄。細胞信號轉導障礙與疾病細胞信號轉導障礙與疾病 信息傳遞系統(tǒng)是一個十分復雜的網(wǎng)絡，在信息傳遞系統(tǒng)是一個十分復雜的網(wǎng)絡，在每個層次上都受到嚴密的調控，控制細胞幾每個層次上都受到嚴密的調控，控制細胞幾乎所有生命活動，其中任何一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，乎所有生命活動，其中任何一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，都會影響細胞功能代謝而造成疾病都會影響細胞功能代謝而造成疾病.細胞信號通路異常 信號起始環(huán)節(jié)異常 配體與受體數(shù)量和功能 信號中

33、繼環(huán)節(jié) G蛋白異常 信號效應環(huán)節(jié) 信號靶分子功能失調 信號終止環(huán)節(jié)信號轉導與炎癥信號轉導與糖尿病腫瘤發(fā)生與轉導異常 一、受體異常與疾病一、受體異常與疾病受體下調或受體下調或減敏減敏下調為受體數(shù)量減少，下調為受體數(shù)量減少，減敏為對配體刺激的反應性減弱或消失。減敏為對配體刺激的反應性減弱或消失。 受體上調或受體上調或增敏增敏靶細胞對配體刺靶細胞對配體刺 激反應過度激反應過度編碼受體基因突變編碼受體基因突變受體受體數(shù)量數(shù)量改變改變受體受體功能功能異常異常發(fā)生在發(fā)生在生殖細胞生殖細胞遺傳性受體遺傳性受體病發(fā)生在病發(fā)生在體細胞體細胞與腫瘤有關與腫瘤有關 （一）遺傳性受體病（一）遺傳性受體病編碼受體的基因

34、突變使編碼受體的基因突變使受體缺失、結構異?；蚬δ芨淖兌鸬募膊∈荏w缺失、結構異?；蚬δ芨淖兌鸬募膊。?）、家族性高膽固醇血癥（）、家族性高膽固醇血癥（FH）常常染色體顯性染色體顯性遺傳，基因突變至低密度脂蛋遺傳，基因突變至低密度脂蛋白（白（LDL）受體缺失，數(shù)量減少或功能常，）受體缺失，數(shù)量減少或功能常，對對LDL清除下降，血漿清除下降，血漿LDL增高，易發(fā)生動增高，易發(fā)生動脈粥樣硬化。脈粥樣硬化。、受體缺陷導致疾病、受體缺陷導致疾病正常時在肝細胞及肝外組織的細胞膜表面廣泛存正常時在肝細胞及肝外組織的細胞膜表面廣泛存在著低密度脂蛋白（在著低密度脂蛋白（LDL）受體，它能與血漿中）受體，

35、它能與血漿中富含膽固醇的富含膽固醇的LDL顆粒相結合，并經(jīng)受體介導的顆粒相結合，并經(jīng)受體介導的內吞作用進入細胞。在細胞內受體與內吞作用進入細胞。在細胞內受體與LDL解離，解離，再回到細胞膜，而再回到細胞膜，而LDL則在溶酶體內降解并釋放則在溶酶體內降解并釋放出膽固醇，供給細胞代謝需要并降低血漿膽固醇出膽固醇，供給細胞代謝需要并降低血漿膽固醇含量。含量。純合子純合子FH編碼受體的等位基因均缺編碼受體的等位基因均缺陷，陷，LDL可高于正常可高于正常6倍，兒童期可出現(xiàn)冠倍，兒童期可出現(xiàn)冠脈狹窄，脈狹窄，20歲前可死亡。歲前可死亡。雜合子雜合子FH編碼編碼LDL受體的單個基因缺受體的單個基因缺陷，患者

36、陷，患者LDL受體量為正常人的一半，血受體量為正常人的一半，血漿漿LDL含量約為正常人的含量約為正常人的2-3倍，常于倍，常于40-50歲出現(xiàn)冠心病。歲出現(xiàn)冠心病。按按LDL受體突變類型分：受體突變類型分：（1）受體合成障礙）受體合成障礙不能編碼正常受體不能編碼正常受體 蛋白，受體數(shù)量下降蛋白，受體數(shù)量下降（2）受體轉運障礙）受體轉運障礙轉運信號的基因突轉運信號的基因突 變，影響受體翻譯后加工過程，使受變，影響受體翻譯后加工過程，使受 體前體成熟障礙，轉移到胞膜的受體體前體成熟障礙，轉移到胞膜的受體 量減少量減少（3）受體與配體結合障礙）受體與配體結合障礙受體與配體受體與配體 結合區(qū)的堿基缺失

37、或點突變，缺陷的結合區(qū)的堿基缺失或點突變，缺陷的 受體不能與配體結合受體不能與配體結合（4）體內吞缺陷）體內吞缺陷受體與受體與LDL受體結受體結 合后不能聚集并內吞入細胞合后不能聚集并內吞入細胞（2）家族性腎性尿崩）家族性腎性尿崩（腎小管對（腎小管對ADH反應低下為反應低下為腎性尿崩腎性尿崩，中樞性尿崩中樞性尿崩癥是癥是由于由于ADH分泌減少，由遺傳性分泌減少，由遺傳性ADH受體異常為受體異常為家族性腎家族性腎性尿崩性尿崩，患者血，患者血ADH水平正常但表現(xiàn)出該激素缺少癥狀，水平正常但表現(xiàn)出該激素缺少癥狀，是是ADH受體減少或缺陷以至受體減少或缺陷以至ADH不能發(fā)揮作用）不能發(fā)揮作用） 編碼編

38、碼ADH受體基因位于受體基因位于X染色體，故為染色體，故為X連鎖連鎖遺傳遺傳，機制涉及傳導通路為，機制涉及傳導通路為cAMP途徑，基因途徑，基因突變使突變使ADH受體合成減少或胞外環(huán)結構異常受體合成減少或胞外環(huán)結構異常 ADH對遠曲小管集合管刺激作用下降，患者對遠曲小管集合管刺激作用下降，患者口渴、多飲、多尿等，多在口渴、多飲、多尿等，多在1歲內發(fā)病。歲內發(fā)病。（3）、甲狀腺素抵抗綜合征）、甲狀腺素抵抗綜合征靶細胞對激素靶細胞對激素反應低下或喪失而引起的一系列病理變化反應低下或喪失而引起的一系列病理變化編碼編碼型受體的基因突變型受體的基因突變有缺陷的受體不有缺陷的受體不能與能與T3結合，外周組

39、織對甲狀腺素抵抗，臨床結合，外周組織對甲狀腺素抵抗，臨床上相應激素反應減弱，甲狀腺機能低下，但循上相應激素反應減弱，甲狀腺機能低下，但循環(huán)血中該激素水平升高，可影響生長發(fā)育。環(huán)血中該激素水平升高，可影響生長發(fā)育。、受體過度激活所致疾病、受體過度激活所致疾病促甲狀腺素受體（促甲狀腺素受體（TSHR）激活型突變，）激活型突變， TSHR+TSH甲狀腺增殖甲狀腺增殖,甲狀腺素過度分泌，甲狀腺素過度分泌，甲亢甲亢激活激活Gs-AC-cAMP-PKA通路通路激活激活Gq-PLC-DAG-PKC通路通路（二）（二）自身免疫性受體病自身免疫性受體病體內產生抗受體體內產生抗受體 的自身抗體引起的疾病的自身抗體

40、引起的疾病 刺激型抗體刺激型抗體細胞對配體的反應增強細胞對配體的反應增強 阻斷型抗體阻斷型抗體干擾配體與受體結合，干擾配體與受體結合， 靶細胞反應低下靶細胞反應低下 1、重癥肌無力、重癥肌無力患者產生抗患者產生抗Ach受體抗體（胸腺上皮及淋巴細受體抗體（胸腺上皮及淋巴細胞有胞有n-Ach受體結構相似物質受體結構相似物質機體產生抗機體產生抗Ach受體抗體），抗受體抗體），抗n-Ach受體抗體通過干擾受體抗體通過干擾Ach與受體的結合，導致運動神經(jīng)未梢釋放的與受體的結合，導致運動神經(jīng)未梢釋放的Ach不能充分與運動終板上的不能充分與運動終板上的n-Ach受體結合，受體結合，使使興奮不能正常傳遞影響肉

41、收縮。興奮不能正常傳遞影響肉收縮。 2、自身免疫性甲狀腺病、自身免疫性甲狀腺病促甲狀腺素（促甲狀腺素（TSH）作用于甲狀腺細胞膜）作用于甲狀腺細胞膜 TSH受體經(jīng)受體經(jīng) GsAccAMP GqPLCDG和和IP3-PKC 甲狀腺素分泌甲狀腺素分泌自身免疫性甲狀腺病自身免疫性甲狀腺病TSH受體抗體分兩種：受體抗體分兩種：（1）TSH刺激性受體抗體刺激性受體抗體，和受體結合起模，和受體結合起模 擬擬TSH作用，激活作用，激活G蛋白，促進腺體蛋白，促進腺體（促甲狀（促甲狀腺生長免疫球蛋白（腺生長免疫球蛋白（TGI）生長，甲狀腺素分生長，甲狀腺素分泌泌甲亢甲亢（彌散性甲狀腺腫者可檢出此抗體）（彌散性甲

42、狀腺腫者可檢出此抗體） （2）阻斷性受體抗體阻斷性受體抗體（橋本氏癥患者（橋本氏癥患者慢性慢性 淋巴細胞性甲狀腺炎），和受體結合淋巴細胞性甲狀腺炎），和受體結合 減少減少 TSH與受體結合，抑制甲狀腺素分泌與受體結合，抑制甲狀腺素分泌甲低甲低 （三）繼發(fā)性受體異常（三）繼發(fā)性受體異常 受體數(shù)量及親和力因受體數(shù)量及親和力因 配體的含量、配體的含量、PH、細、細 胞合成與分解蛋白質的能力及膜磷脂的環(huán)境等胞合成與分解蛋白質的能力及膜磷脂的環(huán)境等 變化所發(fā)生的繼發(fā)性改變變化所發(fā)生的繼發(fā)性改變如心衰時如心衰時1受體減敏受體減敏抑制心收縮力抑制心收縮力 心衰心衰 長期用異丙腎上腺素（過高濃度可使受體下調）

43、長期用異丙腎上腺素（過高濃度可使受體下調）受體減敏受體減敏支氣管平滑肌對藥物反應底下支氣管平滑肌對藥物反應底下.二、二、G G蛋白異常與疾病蛋白異常與疾病 （中繼環(huán)節(jié)）（中繼環(huán)節(jié)）G蛋白是跨膜信號傳遞過程中一種重要的信蛋白是跨膜信號傳遞過程中一種重要的信號轉換蛋白，相當于信號傳遞通路中的號轉換蛋白，相當于信號傳遞通路中的“分分子開關子開關”。 霍亂弧菌分泌活性極強（霍亂弧菌分泌活性極強（Gsa仍可與仍可與GTP結結合），外毒素干擾細胞內信號轉導，主要使合），外毒素干擾細胞內信號轉導，主要使GTP酶失活，不能水解酶失活，不能水解GTP生成生成GDP，Gsa處處于不可逆激活狀態(tài)，刺激于不可逆激活狀

44、態(tài)，刺激AC生成生成cAMP（大于（大于正常正常100倍），使小腸上皮膜倍），使小腸上皮膜Pr構型變化構型變化嚴重脫水（腹瀉、吐）、電介質紊亂循環(huán)衰竭，嚴重脫水（腹瀉、吐）、電介質紊亂循環(huán)衰竭，嚴重者死亡。嚴重者死亡。（一）霍亂（一）霍亂急、烈性腸道傳染病急、烈性腸道傳染?。ǘǘ┘傩约谞钆韵俟δ軠p退癥假性甲狀旁腺功能減退癥（PHP） 靶器官靶器官對對PTH反應低下反應低下,為遺傳性疾病為遺傳性疾?。?）遠曲小管重吸）遠曲小管重吸Ca+PTH + Ga Ac cAMP （+）1.25（CH）2D3（+）骨鈣動員）骨鈣動員（） 遠曲小管遠曲小管P的重吸收的重吸收 PHP A型型編碼編碼Gsa

45、等位基因的單個基因等位基因的單個基因 突變導致突變導致PTH受體與受體與AC間信間信 號脫偶聯(lián)號脫偶聯(lián). PHP B型型機制不明，僅對機制不明，僅對PTH抵抗，抵抗， Gs正常正常.（三）肢端肥大癥和巨人癥（三）肢端肥大癥和巨人癥 N ：生長激素釋放激素：生長激素釋放激素 （+） Gs Ac cAMP GH分泌分泌 生長抑素生長抑素 腺垂體瘤腺垂體瘤 編碼編碼Gs的基因突變的基因突變 （） GTP酶，酶， Gs持續(xù)激活持續(xù)激活 Ac cAMP GH過度分泌過度分泌肢端肥大肢端肥大 巨人癥巨人癥三、胞內信號轉導分子、轉錄因子異常與疾病三、胞內信號轉導分子、轉錄因子異常與疾病細胞內信號傳遞分子種類

46、很多，它們的量的細胞內信號傳遞分子種類很多，它們的量的變化會影響信號轉導的生物效應，改變細胞變化會影響信號轉導的生物效應，改變細胞的功能代謝，可導致疾病的發(fā)生。的功能代謝，可導致疾病的發(fā)生。（一）（一）NONO與缺血再灌流損傷與缺血再灌流損傷 （NO可作為信號轉導分子）可作為信號轉導分子） 心肌缺血心肌缺血 （+）NO合成酶合成酶 NO AG cGMP （+） PKG 調節(jié)血管張力調節(jié)血管張力（二）信號轉導和炎癥（二）信號轉導和炎癥炎癥啟動首先是炎癥細胞的激活，炎細胞包括：炎癥啟動首先是炎癥細胞的激活，炎細胞包括：內皮細胞、單核巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、成纖內皮細胞、單核巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、

47、成纖維細胞、中性粒和血小板等維細胞、中性粒和血小板等，它們釋放炎癥介，它們釋放炎癥介質，可進一步激活炎癥細胞，使炎癥反應放大。質，可進一步激活炎癥細胞，使炎癥反應放大。參與炎癥調節(jié)的激素、細胞因子、體液因子和粘參與炎癥調節(jié)的激素、細胞因子、體液因子和粘附分子等構成復雜的炎癥調控網(wǎng)絡，信號轉導系附分子等構成復雜的炎癥調控網(wǎng)絡，信號轉導系統(tǒng)與炎癥的啟動、放大和反應密切相關。統(tǒng)與炎癥的啟動、放大和反應密切相關。核因子核因子 B B 與炎癥與炎癥 核因子核因子B（NF-B）體系主要涉及機體）體系主要涉及機體防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制過程

48、的信息傳遞。凋亡以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。NF-B系統(tǒng)的最早發(fā)現(xiàn)源于研究產生免疫系統(tǒng)的最早發(fā)現(xiàn)源于研究產生免疫球蛋白球蛋白亞基，（亞基，（NF-B包括包括NF-B1、NF-B2和某些癌基因蛋白如和某些癌基因蛋白如Rel A等），為等），為B細胞細胞中一種能與免疫球蛋白中一種能與免疫球蛋白輕鏈基因的輕鏈基因的B序列序列特異性結合的核蛋白因子。并特異性結合的核蛋白因子。并存在于多種存在于多種基因的啟動子中，調控基因轉錄、免疫應基因的啟動子中，調控基因轉錄、免疫應答、細胞生長答、細胞生長. NF-B能被能被LPS、IL-1、TNFa等所激活，等所激活，靜息時靜息時NF-B與其抑制性蛋白與其抑制

49、性蛋白IB 結合，以無結合，以無活性的形式存在于胞漿。信號受體通過接頭活性的形式存在于胞漿。信號受體通過接頭蛋白激活蛋白激活NF-B激酶激酶（NIK)，NIK是一種絲是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，可磷酸化蘇氨酸蛋白激酶，可磷酸化IB激酶激酶（IKK)，后者使后者使IB磷酸化，導致磷酸化，導致IB與與NF-B解離，解離， NF-B進入核內調節(jié)多種基因，包括細胞因進入核內調節(jié)多種基因，包括細胞因子（子（IL2、6、8，TNFa、GM-CSF、IFN)、趨化因子、某些黏附分子、脂質炎癥介質及趨化因子、某些黏附分子、脂質炎癥介質及誘導性誘導性NO合成酶等的表達，參與并放大炎癥合成酶等的表達，參與并放大炎癥

50、反 應 ， 引 起 炎 癥 級 聯(lián) 反 應 。反 應 ， 引 起 炎 癥 級 聯(lián) 反 應 。 許多炎癥介質及細胞因子基因的啟動子和增許多炎癥介質及細胞因子基因的啟動子和增強子中存在強子中存在一個一個或或多多個個B序列，活化的序列，活化的NF-B可可單獨單獨或與其他轉錄因子或與其他轉錄因子協(xié)同協(xié)同，參于上述基因，參于上述基因的誘導表達，形成正反饋調節(jié)。的誘導表達，形成正反饋調節(jié)。病原體識別和炎癥反應啟動：病原體識別和炎癥反應啟動： Toll樣受體（樣受體（Tolllike receptor,TLRs),同同果蠅果蠅Toll樣蛋白相似命名，含轉導信號結構樣蛋白相似命名，含轉導信號結構（TIR）,是

51、一類是一類病原體識別相關受體病原體識別相關受體。人類有。人類有10種以上種以上TIR，每種，每種TIR可識別不同細菌或病毒產可識別不同細菌或病毒產物。在病原體感染引起的免疫和炎癥反應中起重物。在病原體感染引起的免疫和炎癥反應中起重要作用，目前了解較多是要作用，目前了解較多是LPS通過其受體啟動激通過其受體啟動激活炎癥細胞信號轉導通路。活炎癥細胞信號轉導通路。LPS受體是受體是TLR4、CD14和和MD-2的復合物。的復合物。LPS+TLR4 、通過、通過MyD88，激活，激活IRAK(IL-1 受體連接蛋白激酶）受體連接蛋白激酶）和和TRAF6,啟動炎癥細胞內信號傳導通路。啟動炎癥細胞內信號傳

52、導通路。TLR信號轉導：信號轉導：TLR配體配體MyD88Tpl2 MAKP ERK TAK1（轉化生長因子（轉化生長因子激活的激酶）激活的激酶）P38JNKNIK（NFB誘導激酶）誘導激酶） 磷酸化磷酸化IBa NFB激活激活 入胞核入胞核 啟動轉錄啟動轉錄炎癥接聯(lián)反應炎癥接聯(lián)反應激活激活PLC-PKC信號通路、鈣信號通路信號通路、鈣信號通路激活磷脂酶激活磷脂酶A2產生產生AA及其衍生物及其衍生物白細胞黏附分子整合素白細胞黏附分子整合素、L-選擇素表達選擇素表達血管內皮表達血管內皮表達VCAM-1、ICAM-1、E-選擇素選擇素P 101 圖IRAK TRAF6炎癥炎癥IL-1/6/8IL-

53、1/6/8、TNFTNF、IFN-IFN-、NONO、 AFPAFPTNF受體受體四、多個環(huán)節(jié)細胞信號轉導障礙與疾病四、多個環(huán)節(jié)細胞信號轉導障礙與疾病疾病的發(fā)生可先后或同時涉及多個信息分子并影疾病的發(fā)生可先后或同時涉及多個信息分子并影響多個信號轉導過程，導致網(wǎng)絡調節(jié)失衡，促進響多個信號轉導過程，導致網(wǎng)絡調節(jié)失衡，促進疾病的發(fā)生發(fā)展。疾病的發(fā)生發(fā)展。（一）細胞轉導通路異常與糖尿?。ㄒ唬┘毎D導通路異常與糖尿病I I型糖尿病型糖尿病 患者胰島素分泌不足患者胰島素分泌不足 IIII型糖尿病型糖尿病 非胰島素依賴性糖尿病非胰島素依賴性糖尿病患者血糖增高，血胰島素可正常，細胞對胰島素患者血糖增高，血胰島

54、素可正常，細胞對胰島素反應低下，即對胰島素產生抵抗，反應低下，即對胰島素產生抵抗，80%患者肥胖患者肥胖 細胞信號通路介導胰島素的生理功能細胞信號通路介導胰島素的生理功能 胰島素胰島素受體（受體（IRIR）由）由亞基組成，無活性時以二聚亞基組成，無活性時以二聚體存在於胞膜，胰島素結體存在於胞膜，胰島素結IR+TPKTPK激活激活 結胰島素受體底結胰島素受體底物（物（IRSIRS）+磷酸肌醇磷酸肌醇3激酶（激酶（PI3KPI3K）+磷酸肌醇依賴蛋磷酸肌醇依賴蛋白激酶（白激酶（PDKPDK）+PKCPKC 使糖原合成激酶使糖原合成激酶3（GSK3GSK3）活化，）活化，促進糖原合成。促進糖原合成。

55、 PDKPDK+ +PKBPKB（AktAkt）GSK3GSK3和和 p70S6K p70S6K 促進促進GS攝取攝取 IRIR-p-p +Grb2/SoSGrb2/SoSRas-Raf-MEK-MAPKRas-Raf-MEK-MAPK系統(tǒng)使細胞系統(tǒng)使細胞增殖增殖PI3KPI3K使葡萄糖轉運蛋白使葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)4(GLUT4)移位至胞膜，移位至胞膜，促進對促進對GSGS攝取攝取 （圖（圖3-15 p68 )3-15 p68 )1 1、胰島素生成不足、胰島素生成不足多種自身抗體（多種自身抗體（GAD、ICA等）等）病毒（風疹、腮腺、脊灰）病毒（風疹、腮腺、脊灰）遺傳缺陷（遺傳缺陷

56、（HLA抗原異常）抗原異常） 2 2、IRIR改變改變 IR數(shù)量不足數(shù)量不足IR與胰島素親和力下降與胰島素親和力下降受體活性減低受體活性減低胰島受損分泌胰島素抵抗胰島素抵抗（1 1）遺傳性胰島素抵抗）遺傳性胰島素抵抗受體基因突變受體基因突變突變可導致受體合成障礙受體與配體親突變可導致受體合成障礙受體與配體親和力降低受體和力降低受體TPK活性降低，磷酸化酪氨活性降低，磷酸化酪氨酸能力減弱，靶細胞對胰島素反應喪失。酸能力減弱，靶細胞對胰島素反應喪失。（2 2）自身免疫性胰島素受體異常）自身免疫性胰島素受體異常（3 3）繼發(fā)性胰島素受體異常）繼發(fā)性胰島素受體異常血中存在抗胰島素受體抗體，與受體結合后

57、可血中存在抗胰島素受體抗體，與受體結合后可阻斷胰島素同受體的結合，除糖尿病外，患者阻斷胰島素同受體的結合，除糖尿病外，患者合并其他自身免疫性疾病合并其他自身免疫性疾病高胰島素血癥使胰島素受體繼發(fā)性下調，引起高胰島素血癥使胰島素受體繼發(fā)性下調，引起靶細胞對胰島素反應更下降，出現(xiàn)糖尿病癥狀。靶細胞對胰島素反應更下降，出現(xiàn)糖尿病癥狀。 3 3、受體后信號轉導異常、受體后信號轉導異常 PI3K是作為傳遞受體是作為傳遞受體TPK活性到調節(jié)絲活性到調節(jié)絲/蘇蘇AA蛋蛋白激酶偶聯(lián)反應的分子開關，白激酶偶聯(lián)反應的分子開關，PI3K基因突（目前基因突（目前發(fā)現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)有PI3K的的p85調節(jié)基因突變），使胰島素對

58、調節(jié)基因突變），使胰島素對PI3K的激活作用減弱，產生的激活作用減弱，產生胰島素抵抗胰島素抵抗。 PI3KPI3K通路通路：活化的活化的PI3K產生第二信使（）產生第二信使（）絲絲/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶PDK1 磷酸化磷酸化PKB、PKC等激酶，進而調節(jié)糖代謝。等激酶，進而調節(jié)糖代謝。Grb-2Grb-2激活的激活的RasRas通路通路：Grb-2可作為接頭蛋白通過可作為接頭蛋白通過Sos激活激活Ras Raf MAPK通路的激活通路的激活 糖原合成、細胞增值糖原合成、細胞增值CblCbl通路：通路：胰島素與胰島素與IR結合可磷酸化結合可磷酸化Cbl(原癌基因）原癌基因）CrKII/C3G復合

59、物復合物 TC10 肌動蛋白肌動蛋白 葡萄糖轉運葡萄糖轉運 胰島素作為信息分子可作用多條信息傳遞途胰島素作為信息分子可作用多條信息傳遞途徑，其與膜受體結合后通過徑，其與膜受體結合后通過IRS激活激活PIPI3 3K K，還可還可激活激活rasras途徑，可激活途徑，可激活CblCbl通路，亦可激活通路，亦可激活PLCPLC分分解解PIPPIP2 2產生產生IP3和和DAG，進一步活化，進一步活化PKCPKC，另外信，另外信號轉導障礙可發(fā)生在多個環(huán)節(jié)，致疾病發(fā)生發(fā)展號轉導障礙可發(fā)生在多個環(huán)節(jié)，致疾病發(fā)生發(fā)展.（二）心肌肥厚和心衰（二）心肌肥厚和心衰高血壓高血壓 心負荷過重心負荷過重 機械刺激機械

60、刺激 牽拉牽拉 心輸出量減少心輸出量減少 體液系統(tǒng)激活體液系統(tǒng)激活 化學刺激化學刺激信號信號 心肌肥厚心肌肥厚心肌重構心肌重構細胞凋亡細胞凋亡心衰心衰（胺、（胺、II II、醛、加壓素、醛、加壓素、ETET等）等）AngII、去甲等信號、去甲等信號 JAKSTAT心肌心肌RNA合成合成 胞漿胞漿Ca2+ 膠原纖維膠原纖維心肌肥大心肌肥大心衰心衰Ras-MAPKPLCPKC通路通路PI-3K-PKBcAMP-PKA AR下調下調凋亡信號增強凋亡信號增強Ca+Ca+通路通路（三）細胞信號轉導障礙與腫瘤（三）細胞信號轉導障礙與腫瘤 細胞的生長與分化受精細的網(wǎng)絡調節(jié)，細胞癌細胞的生長與分化受精細的網(wǎng)絡

61、調節(jié)，細胞癌變基本特征是生長失控（高增殖）與分化異常變基本特征是生長失控（高增殖）與分化異常（低分化），細胞生長與增殖是由兩大類基因（低分化），細胞生長與增殖是由兩大類基因來調控的，一類是來調控的，一類是正調節(jié)信號正調節(jié)信號，促進細胞生長，促進細胞生長和增殖并阻止其發(fā)生終末分化，調控失常時表和增殖并阻止其發(fā)生終末分化，調控失常時表現(xiàn)為腫瘤細胞的惡性生長，現(xiàn)已知多數(shù)現(xiàn)為腫瘤細胞的惡性生長，現(xiàn)已知多數(shù)癌基因癌基因起這一作用起這一作用.另一類為另一類為負調節(jié)信號負調節(jié)信號，抑制增殖，促進分化、，抑制增殖，促進分化、成熟和衰老或凋亡，成熟和衰老或凋亡，抑癌基因抑癌基因則在這方面發(fā)揮則在這方面發(fā)揮作用。

62、這兩類信號在細胞內產生的效應引互拮作用。這兩類信號在細胞內產生的效應引互拮抗，維持平衡，對正常細胞的生長、增殖和衰抗，維持平衡，對正常細胞的生長、增殖和衰亡進行精確地調控。腫瘤的發(fā)生常伴有癌基因亡進行精確地調控。腫瘤的發(fā)生常伴有癌基因的活化，大多數(shù)癌基因產物都是細胞信號轉導的活化，大多數(shù)癌基因產物都是細胞信號轉導系統(tǒng)的組成成份。它們可從多個環(huán)節(jié)干擾細胞系統(tǒng)的組成成份。它們可從多個環(huán)節(jié)干擾細胞信號轉導過程，導致腫瘤的發(fā)生與增殖。信號轉導過程，導致腫瘤的發(fā)生與增殖。癌基因癌基因凡是能編碼生長因子，生長因子受體，凡是能編碼生長因子，生長因子受體，細胞內生長信息傳遞分子，以及與生長有關細胞內生長信息傳

63、遞分子，以及與生長有關的轉錄調節(jié)因子的基因（均應歸屬于這一范疇）。的轉錄調節(jié)因子的基因（均應歸屬于這一范疇）。腫瘤早期主要是與增殖、分化、凋亡有關的基因腫瘤早期主要是與增殖、分化、凋亡有關的基因發(fā)生改變，造成調控細胞生長、分化和凋亡信號發(fā)生改變，造成調控細胞生長、分化和凋亡信號轉導異常，細胞出現(xiàn)轉導異常，細胞出現(xiàn)增殖失控、分化受阻或凋亡增殖失控、分化受阻或凋亡障礙障礙；晚期晚期可能是控制細胞黏附及運動的基因改可能是控制細胞黏附及運動的基因改變使腫瘤轉移性增高。變使腫瘤轉移性增高。分類：分類：1、src家族家族 src、abl、fgr 、fes、yes、tym、lyn，含有相似的基因編碼結構，產

64、物具有使酪含有相似的基因編碼結構，產物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶活性。氨酸磷酸化的蛋白激酶活性。2、ras家族家族 H-ras、K-ras、N-ras，它們之間它們之間核苷酸序列變化較大，但編碼的蛋白都為核苷酸序列變化較大，但編碼的蛋白都為P21，位于質膜內面，位于質膜內面，P21可與可與GTP結合，有結合，有GTP酶酶活性，并參于活性，并參于cAMP調節(jié)。調節(jié)。3、myc家族家族 c-myc、N-myc、fos等編碼核內等編碼核內DNA結合蛋白，直接調節(jié)其他基因轉錄結合蛋白，直接調節(jié)其他基因轉錄4、sis家族家族 僅僅sis一成員一成員 編碼編碼P28，與，與PDGF結結 構十分相似，可刺

65、激間構十分相似，可刺激間 葉組織細胞增殖葉組織細胞增殖5、myb家族家族 myb和和myb-ets兩個成員，編碼兩個成員，編碼核蛋白，能與核蛋白，能與DNA結合，為核內一種轉錄結合，為核內一種轉錄因子因子（1）生長因子生成增多）生長因子生成增多 如如sis基因表達產物與基因表達產物與PDGF高度同源，人高度同源，人c-sis基因編碼的基因編碼的P28蛋白和血小板源生蛋白和血小板源生長因子（長因子（PDGF）的）的鏈同源，當鏈同源，當sis基因表達產物與基因表達產物與PDGF一樣形成二聚體后，作用于一樣形成二聚體后，作用于PDGF受體，使細受體，使細胞膜內的磷脂酰肌醇在相應激酶催化下，生成胞膜內

66、的磷脂酰肌醇在相應激酶催化下，生成PIP2，后者在磷脂酶后者在磷脂酶C作用下水解成作用下水解成DG和和IP3并激活蛋白激并激活蛋白激酶酶C，使受體細胞發(fā)生轉化，使受體細胞發(fā)生轉化，c-sis表達蛋白表達蛋白P28和和PDGF一樣能促進血管的生長。一樣能促進血管的生長。、促細胞增殖信號轉導過強、促細胞增殖信號轉導過強目前已知與惡性腫瘤發(fā)生有關的生長因子有：目前已知與惡性腫瘤發(fā)生有關的生長因子有：PDGF、表皮生長因子（、表皮生長因子（EGF）、轉化生長因）、轉化生長因子子-2（TGF-2）、成纖維細胞生長因子）、成纖維細胞生長因子（FGF）、類胰島素生長因子）、類胰島素生長因子I（IGF I）等，）等，這些因子的過度表達，勢必連續(xù)不斷作用于相這些因子的過度表達，勢必連續(xù)不斷作用于相應的受體細胞，造成大量生長信號的持續(xù)輸入，應的受體細胞，造成大量生長信號的持續(xù)輸入，從而使細胞增殖失控。從而使細胞增殖失控。（2）促細胞增殖因子受體增加）促細胞增殖因子受體增加 酪氨酸蛋白激酪氨酸蛋白激酶受體（酶受體（RTK）是多種生長因子受體及與其有）是多種生長因子受體及與其有同源性的癌基因產物，它們同生長因