Single-genedisordersMonogenicdisorders,第五章單基因遺傳病,第五章單基因遺傳病single-genedisorders,第一節(jié)單基因遺傳病的遺傳方式一、常染色體顯性遺傳二、常染色體隱性遺傳三、X伴性顯性遺傳四、X伴性隱性遺傳五、Y伴性遺傳第二節(jié)影響單基因遺傳的因素,由于單個(gè)基因突變引起的遺傳病稱為單基因遺傳病。(single-genedisorders)這些突變的基因就是致病基因。(diseasescausinggene)目前，已發(fā)現(xiàn)的單基因性狀或遺傳病的種類已超過(guò)10,000種。,常染色體,患者(嚴(yán)重,致死)AA正常常染色體常染色體顯性遺傳患者Aa表現(xiàn)型正常(攜帶者)隱性遺傳正常aa患者A:表示顯性基因a:表示隱性基因,X染色體,患者(嚴(yán)重,致病)XHXH正常X伴性患者XHXh表現(xiàn)型正常(carrier)X伴性顯性遺傳病正常XhXh患者隱性遺傳病患者XHY正常正常XhY患者所謂顯,隱性是針對(duì)女性來(lái)說(shuō)的,對(duì)男性來(lái)說(shuō)只有一條X染色體,而在Y染色體上沒(méi)有相對(duì)應(yīng)的等位基因,這種情況稱為半合子(hemizygote)-只有成對(duì)的等位基因中的一個(gè)基因。,單基因遺傳的方式,常染色體顯性遺傳(AutosomalDominantInheritance)AD常染色體隱性遺傳(AutosomalRecessiveInheritance)ARX伴性顯性遺傳(X-linkedDominantInheritance)XDX伴性隱性遺傳(X-linkedRecessiveInheritance)XRY伴性遺傳(Y-linkedInheritance),一、常染色體顯性遺傳(AD),（一）疾病舉例例一：Huntington舞蹈病(Huntingtondisease,HD)大腦基底神經(jīng)節(jié)變性導(dǎo)致進(jìn)行性加重的不自主舞蹈樣動(dòng)作，進(jìn)行性加重的智能障礙，癡呆。致病基因IT15定位于4p16.3(CAG)n正常人n=11-34患者n=42-66,返回,例二：Marfan綜合征纖維蛋白原的缺陷引起眼:晶狀體脫位心血管:二尖瓣機(jī)能障礙,主動(dòng)脈弓破裂骨骼:蜘蛛指(趾)致病基因定于15q14-q21,FBN1基因長(zhǎng)約110kb,65個(gè)外顯子,返回,(二)常見(jiàn)婚配類型和子代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（1）AaxaaAa患者正常aAaaaaAaaa子代基因型：Aaaa表現(xiàn)型：患者正常概率：1/21/2概率比：1：1,返回,（2）AaxAa患者患者AaAAAAaaAaaa子代基因型：AAAaaa表現(xiàn)型：嚴(yán)重，致死患者正常概率：1/42/41/4概率比：3：1,AD遺傳模式系譜,(三)遺傳特點(diǎn)：遺傳與性別無(wú)關(guān)，男女受累機(jī)會(huì)均等；每一代均有患者，在連續(xù)世代中呈垂直分布；患者父母中必有一方是患者，有父?jìng)髯蝇F(xiàn)象；近親婚配不提高子代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)兩種關(guān)鍵的婚配提示或排除AD遺傳（1）雙親是患者，出生正常孩子，提示為AD遺傳；（2）雙親均正常，出生患兒，排除AD遺傳。,概率與概率比之間的關(guān)系：可以相互轉(zhuǎn)換，分母相同時(shí)，分子之比即為概率比；分母不相同時(shí)，則通分后的分子之比則為概率比,概率比的含義,1）在特定的婚配類型的家庭，每一胎出生某種孩子的概率。,患者x正常AaAaaaaAaaaaAaaa子代基因型：Aaaa表現(xiàn)型：患者正常概率：1/21/2概率比：1：1,2）在特定的婚配類型的家庭，代表眾數(shù)概率-不同同胞組合里，符合特定遺傳比率的家庭數(shù)最多,3）在特定的婚配類型家庭的所有同胞合計(jì)，將是符合遺傳比率的,返回,二、常染色體隱性遺傳(AR),（一）疾病舉例例：囊性纖維化（cysticfibrosis,CF）胰腺：外分泌功能破壞，胰腺功能不全；肺：慢性支氣管炎，肺部感染，肺氣腫；消化系統(tǒng)：膽汁性肝硬化，腸梗阻；汗腺：電解質(zhì)失衡（Cl-）輸精管:阻塞,退行性變致病基因CFTR定位于7q31.2，發(fā)病與細(xì)胞膜表面氯離子通道缺陷有關(guān)（Cl-重吸收障礙）,（二）常見(jiàn)婚配類型和子代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（1）AaxAaAa正常(攜)正常(攜)AAAAaaAaaa子代基因型：AAAaaa表現(xiàn)型：正常正常(攜)患者概率：1/42/41/4概率比：3:1在表現(xiàn)型正常的同胞中,雜合子的概率是多少?2/3,（2）AaxAA正常(攜)正常AaAAAAaAAAAa子代基因型：AAAa表現(xiàn)型：正常正常(攜)概率：1/21/2概率比：1:1,（3）aaxAaaa患者正常(攜)AAaAaaaaaa子代基因型：aaAa表現(xiàn)型：患者正常(攜)概率：1/21/2概率比：1:1這種情況與AD易混淆,稱為類顯性遺傳(qusidominantinheritance),AR遺傳模式系譜,(三)遺傳特點(diǎn)：遺傳與性別無(wú)關(guān)，男女均可得病；一般不會(huì)每代出現(xiàn)患者，患者可在同胞間呈水平分布；患者父母往往是表現(xiàn)型正常的雜合子，在這種情況下，每胎再顯危險(xiǎn)率是1/4；近親婚配出生患兒的機(jī)會(huì)高于隨機(jī)婚配。,三、X-伴性顯性遺傳(XD),（一）疾病舉例例：抗維生素D佝僂病(VitaminD-resistantrickets)腎小管對(duì)磷酸鹽重吸收障礙,血磷下降身材矮小可伴有佝僂病或骨質(zhì)疏松癥的各種表現(xiàn)致病基因PHEX定位于Xp22,（二）常見(jiàn)婚配類型和子代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（1）XhYxXHXhXhY正常男性女性患者XHXHXhXHYXhXhXhXhY子代基因:XhXhXHXhXhYXHY表現(xiàn)型:正常女性女性患者正常男性男性患者概率：1/41/41/41/4概率比：1：1:1:1每胎出生患者的機(jī)會(huì)是1/2,男、女機(jī)會(huì)均等。,（2）XHYxXhXh男性患者正常女性XHYXhXHXhXhYXhXHXhXhY子代基因:XHXhXhY表現(xiàn)型:女性患者正常男性概率:1/21/2概率比:1:1女兒均得病，兒子均正常。,XD遺傳模式系譜,(三)遺傳特點(diǎn)：女性患者多于男性患者；每一代均有患者，在連續(xù)世代中呈垂直分布；患者父母中必有一方是患者（男性患者女兒全部有病,兒子全部正常;女性患者女兒和兒子均有1/2機(jī)會(huì)得?。?；近親婚配不提高子代再發(fā)危險(xiǎn),四、X-伴性隱性遺傳(XR),（一）疾病舉例例：Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良(Duchennemusculardystrophy,DMD)肌肉細(xì)胞膜通透性異常增高進(jìn)行性加重的肌肉萎縮和無(wú)力通常兒童期發(fā)病,首發(fā)癥狀通常是腰帶肌肉無(wú)力,走路緩慢無(wú)力特征性的Gower征,假性肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良,(二)常見(jiàn)婚配類型和子代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（1）XHYxXHXhXHY正常男性女性(攜)XHXHXHXHYXhXHXhXhY子代基因:XHXHXHXhXHYXhY表現(xiàn)型:正常女性女性(攜)正常男性男性患者概率:1/41/41/41/4概率比:1:1:1:1每胎出生患者的機(jī)會(huì)是1/4，兒子中患者的概率1/2，女兒全部正常,其中1/2的概率為攜帶者。,（2）XhYxXHXH男性患者正常女性XhYXHXHXhXHYXHXHXhXHY子代基因:XHXhXHY表現(xiàn)型:正常女性(攜)正常男性概率:1/21/2概率比:1:1,（3）XHXhxXhYXHXh女性(攜)男性患者XhXHXhXhXhYXHYXhY子代基因:XhXhXHXhXHYXhY表現(xiàn)型:女性患者女性(攜)正常男性男性患者概率:1/41/41/41/4概率比:1:1:1:1每胎出生患者的機(jī)會(huì)是1/2,男、女機(jī)會(huì)均等。,XR模式家系,(三)遺傳特點(diǎn)：患者多為男性；呈隔代遺傳和斜行分布（男性患者不育的只呈斜行分布）；男性患者雙親表型正常，但母親必為隱性致病基因攜帶者；近親婚配提高子代再發(fā)危險(xiǎn),五、Y伴性遺傳(全男遺傳),例：XY型性腺發(fā)育不全外表女性，核型46，XY無(wú)第二性征發(fā)育性腺條索狀性染色質(zhì)陰性身材正常致病基因TDF位于Yp11.23,討論,討論,女青年W有兩個(gè)舅舅患有Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良，W的父母親表型正常，且無(wú)親緣關(guān)系。W的祖父和祖母，外祖父和外祖母表型均正常，W有兩個(gè)同卵雙生的哥哥和兩個(gè)異卵雙生的弟弟，W還有一個(gè)表型正常的伯伯和一個(gè)表型正常的姑媽。請(qǐng)繪制W的家系圖。,第二節(jié)影響單基因遺傳的因素,確認(rèn)與校正外顯率和表現(xiàn)度基因多效性發(fā)病年齡患者性別對(duì)常染色體遺傳病發(fā)病的影響X染色體失活親代印跡親緣系數(shù)和近親婚配遺傳異質(zhì)性遺傳早現(xiàn)擬表型,(一)確認(rèn)與校正1、確認(rèn)(ascertainment)對(duì)遺傳病家系的取樣（調(diào)查）稱為確認(rèn)。(1)完全確認(rèn)(completeascertainment)從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)完整，即為完全確認(rèn)。如對(duì)常染色體顯性遺傳Aaxaa家系的調(diào)查。(2)不完全確認(rèn)(incompleteascertainment)從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)不完整，即為不完全確認(rèn)。如對(duì)常染色體隱性遺傳AaxAa家系的調(diào)查。,2、校正(correction)Weinberg(1912):先證者法(probandmethod)實(shí)際上是把同胞s轉(zhuǎn)換為同胞組s-1。,按上表原始數(shù)據(jù)不加校正，其患者頻率為：22/42=0.524，與期望頻率0.25偏差很大，因此，需要用Weinberg先證者法來(lái)校正。,Weinberg先證者法校正：先證者數(shù)=家庭數(shù)（1）校正樣本同胞總數(shù)：T=T-F=42-15=27（2）校正患者同胞總數(shù)：R=R-F=22-15=7校正后比率：Q(aa)=R/T=7/27=0.259,(二)外顯率和表現(xiàn)度1、外顯率(penetrance)是指一群具有某種致病基因的人中，出現(xiàn)相應(yīng)病理表現(xiàn)型的人數(shù)百分率。,例如:單純性尺側(cè)多指(趾)畸形(AD)，共調(diào)查了115個(gè)家庭，子代中均有此種多指(趾)畸形，理論上115家中親代應(yīng)有115個(gè)患者，但實(shí)際上這115個(gè)家庭中，91對(duì)的婚配類型為受累者x正常；24對(duì)為正常x正常，他(她)們是不外顯者，占20.87%。其外顯率為91/115=0.79或79%。,2、表現(xiàn)度(expressivity)是指基因表達(dá)的程度，大致相當(dāng)于臨床嚴(yán)重程度。分為重型，中型，輕型及頓挫型等。當(dāng)一種畸形疾病或綜合征的表現(xiàn)極為輕微而無(wú)臨床意義時(shí)，稱為頓挫型(formefrust),如：G-6-PD缺乏癥(XR)（1）暴發(fā)型：突然出現(xiàn)溶血的危象，深度昏迷、驚厥，處理不當(dāng)可在24-48小時(shí)內(nèi)死亡。（2）輕型：頭痛、惡心、嘔吐，四肢疼痛腹痛，短期內(nèi)有血紅蛋白尿和輕度貧血。（3）頓挫型：只有頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，無(wú)血紅蛋白尿。所以不被診斷為G-6-PD缺乏癥，易被忽視。,（三）基因多效性(pleiotropy)一個(gè)或一對(duì)突變基因產(chǎn)生的多種繼發(fā)效應(yīng)。,如：苯丙酮尿癥(phenylketonuria)(AR)原發(fā)缺陷：遺傳性缺乏苯丙氨酸羥化酶患者血、尿中苯丙氨酸和苯丙酮酸水平升高。繼發(fā)癥狀：1、嚴(yán)重智力發(fā)育障礙2、黑色素減少，發(fā)色變淺3、激動(dòng)行為，多動(dòng)，反射機(jī)能亢進(jìn)4、肌肉緊張過(guò)度5、患者有霉臭或鼠臭,（四）發(fā)病年齡(onsetage)不同的遺傳病發(fā)病的年齡不盡一致。出生時(shí)已有癥狀：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，某些耳聾；出生后不久發(fā)?。罕奖虬Y，半乳糖血癥；兒童期發(fā)?。篋uchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，黑蒙性白癡；青春期發(fā)?。褐珟图I(yíng)養(yǎng)不良癥；發(fā)病年齡差異較大：Huntington舞蹈?。?5-60歲）。,（五）患者性別對(duì)常染色體遺傳病發(fā)病的影響1、限性遺傳(sex-limitedinheritance)常染色體致病基因的表達(dá)僅限于一種性別受累者。如男性性早熟(precociouspuberty)(AD)男女均可有此致病基因，但在女性中不表達(dá)，而在男性中則表現(xiàn)為性早熟。男性患者4歲左右開始發(fā)育，此時(shí)比同齡兒童長(zhǎng)得高，因發(fā)育后骨骺愈合早，最終成矮子和呆子，但有生育能力。,2、偏性遺傳(sex-influencedinheritance)雖非伴性遺傳的疾病，但在兩性中的表達(dá)，其程度和頻率均有不同。如：早禿(baldness)(AD)絕大部分患者為男性。,（六）X染色體失活（Xinactivation)顯示雜合子(manifestingheterozygote)X伴性隱性遺傳的女性雜合子表現(xiàn)出臨床癥狀。這是因?yàn)榕訶染色體有隨機(jī)失活現(xiàn)象，機(jī)遇使她大部分細(xì)胞中帶有正常基因的X染色體失活，而帶有隱性致病基因的那條X染色體恰好有活性，從而表現(xiàn)出或輕或重的臨床癥狀。,（六）X染色體失活（X-inactivation),XR純合子女性患者和顯示雜合子區(qū)別：XR純合子女性患者所有兒子都受累，顯示雜合子兒子有一半可能正常；XR純合子女性患者臨床癥狀嚴(yán)重，顯示雜合子相對(duì)癥狀較輕。例外：1、一條X染色體有遺傳物質(zhì)丟失2、一條X染色體與其他染色體易位,（七）親代印跡(parentalimprinting)是指同一基因會(huì)隨著它來(lái)自父源或母源而有不同的表現(xiàn)。這與基因在男女生殖細(xì)胞形成過(guò)程中受到不同的暫時(shí)修飾有關(guān)。這些修飾使得染色體或基因帶有親代的印跡。,如：Huntington舞蹈病母源遺傳：子女的發(fā)病年齡不會(huì)提前，癥狀不會(huì)加重。父源遺傳：子女的發(fā)病年齡會(huì)提前，癥狀會(huì)加重。,（八）親緣系數(shù)和近親婚配（kinshipcoefficient&consanguineousmarriage)親緣系數(shù)：是指有共同祖先的兩個(gè)人,在某一位點(diǎn)上具有同一基因的概率。近親婚配：是指兩個(gè)配偶在三代之內(nèi)曾有共同的祖先。,親級(jí)和親緣系數(shù),一級(jí)親（父母、子女、同胞）父親或母親有A基因，子代得到A基因的機(jī)會(huì)是：1/2反之，若子代有A基因，其父或母也有A基因的機(jī)會(huì)是：1/2故k（親子）=1/2,二級(jí)親（祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄與侄女/甥與甥女，孫子女/外孫子女?，F(xiàn)以祖孫為例：祖父有A基因，孫子也有A基因的機(jī)會(huì)是：1/2x1/2=1/4故k（祖孫）=1/4,三級(jí)親（曾祖父母/曾外祖父母，曾孫子女/曾外孫子女，一級(jí)表親）以一級(jí)表親為例：III1和III2同時(shí)從I1得到i基因的機(jī)會(huì)是1/4x1/4=1/16同理，III1和III2同時(shí)從I2得到i基因的機(jī)會(huì)也是1/4x1/4=1/16故他們從共同的祖先I1或I2得到同一基因的機(jī)會(huì)是1/16+1/16=1/8k（一級(jí)親）=1/8,親緣系數(shù)(k)=(1/2)親級(jí)數(shù),左圖提示了近親婚配的危害性：隨機(jī)婚配每胎得患兒的概率為：1/90000姨表兄妹婚配每胎得患兒的概率為：1/4800是隨機(jī)婚配的19倍！,（九）遺傳異質(zhì)性(geneticheterogeneity)有些臨床癥狀相似的疾病，可有不同的遺傳基礎(chǔ)，稱之為遺傳異質(zhì)性。先天性聾啞(AR)存在明顯的遺傳異質(zhì)性。曾報(bào)道一對(duì)夫婦均為聾啞，但所生子女全部正常，說(shuō)明這對(duì)夫婦的遺傳缺陷不在同一位點(diǎn)上，他們的聾啞分別是由不同位點(diǎn)上的不同隱性基因引起的。,如用d和e分別代表這兩個(gè)有關(guān)的隱性基因，父親可能是ddEE（聾啞由純合型dd引起）；母親是DDee（聾啞由純合型ee引起）；他們的子女將全是雜合子DdEe,每個(gè)基因位點(diǎn)上都有一個(gè)顯性的正常等位基因，因此都有正常的聽覺(jué)。我們把這種現(xiàn)象稱為互補(bǔ)。,（十）遺傳早現(xiàn)(geneticanticipation)有些遺傳病在世代傳遞過(guò)程中有發(fā)病年齡逐代超前和病情癥狀逐代加劇的現(xiàn)象。20世紀(jì)90年代后，發(fā)現(xiàn)遺傳早現(xiàn)與不穩(wěn)定的DNA重復(fù)序列有關(guān)。如：脆性X染色體智力障礙綜合征，F(xiàn)MR-1基因5不翻譯區(qū)有不穩(wěn)定的(CGG)n重復(fù)序列。女性傳遞時(shí)，重復(fù)次數(shù)通常會(huì)增加，導(dǎo)致子代發(fā)病年齡超前和病情癥狀加劇的現(xiàn)象。而通過(guò)男性傳遞時(shí)，沒(méi)有這種現(xiàn)象。此外，脊髓延髓性肌萎縮的(CAG)n和Huntington舞蹈病的(CAG)n也有類似的現(xiàn)象。,（十一）擬表型(phenocopy)環(huán)境因素引起的疾病模擬了由遺傳決定的表現(xiàn)型。如嚴(yán)重蛋白質(zhì)缺乏引起的惡性營(yíng)養(yǎng)不良癥(kwashiokor)，癥狀類似于遺傳性疾病白化病,返回,