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1、撲熱息痛生產(chǎn)工藝規(guī)程(中國藥科大學(xué)高職院年 月 日頒布 年 月 日執(zhí)行撲熱息痛生產(chǎn)工藝規(guī)程文件登記表文件名稱撲熱息痛生產(chǎn)工藝規(guī)程頒發(fā)日期 年 月 日頒發(fā)部門 GMP辦生效日期 年 月 日文件編號分發(fā)部門原規(guī)程號無版本號第 版文件編制新訂修訂復(fù)審編制人審核人批準(zhǔn)人編制依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件、GMP批準(zhǔn)文號復(fù)制人復(fù)核人復(fù)制 份目 錄一、產(chǎn)品概述1二、反應(yīng)原理1三、工藝流程示意圖2四、工藝過程及工藝條件3五、技術(shù)安全及勞動保護(hù)4六、衛(wèi)生條件4七、原輔料、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4八、崗位定員7九、設(shè)備一覽表及主要用途7十、原輔料消耗定額7十一、物料平衡8十二、精制流程圖8十三、工藝規(guī)程變
2、更登記表99生產(chǎn)工藝規(guī)程一、產(chǎn)品概述:1、 品名:撲熱息痛2、 漢語拼音:PUREXITONG3、 英文名:Paracetamol4、 2、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量: 結(jié) 構(gòu) 式: 分 子 式:C8H9NO2 分 子 量:151.170化學(xué)名稱:4-(N-乙酰氨基)苯酚;4-(N-acetamino)phenol;性 狀:白色結(jié)晶或粉末。密度1.293g/cm3(2l)。熔點(diǎn)169170。無臭。味微苦。易溶于熱水和乙醇。溶于丙酮、乙酸乙酯、二氯乙烷和N,N-二甲基甲酰胺。微溶于水。不溶于苯、乙醚和石油醚。二、反應(yīng)原理:甲法乙法: 丙法:三、工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖1、?;ば蚬に嚵鞒虉D甲法:
3、氨基酚冰醋酸醋酸母液?;磻?yīng)(蒸餾)冷卻結(jié)晶離心、洗滌、甩干稀酸稀酸取樣送檢粗品稀酸母液乙法:氨基酚醋 酐冰醋酸稀酸?;磻?yīng)取樣送檢冷卻結(jié)晶粗品離心、洗滌、甩濾稀酸母液丙法:氨基酚鋅 粉冰醋酸稀酸?;磻?yīng)過 濾冷卻結(jié)晶粗 品離心、洗滌、甩濾鋅粉 粉稀酸母液精制工藝流程圖:純水無水硫酸鈉粗品重亞硫酸鈉活性炭溶解、脫色 精 濾冷卻 結(jié)晶離 心、洗滌、 甩 濾干 燥檢 驗(yàn)內(nèi) 包 裝成品入庫母液回收去炭外 包 裝內(nèi)包裝材料外包裝材料 四、工藝過程及崗位操作:1、?;磻?yīng)崗位操作法(甲法)投料配比:對氨基苯酚:冰乙酸:稀酸或母液(含酸60%)=1:1:1.2投料量: 對氨基苯酚80kg 冰乙酸:80 k
4、g 稀酸或母液 96 kg 崗位操作:關(guān)閉酰化釜上的排氣閥、出料閥、冷凝器上的回流閥,開?;系恼婵臻y、開冰乙酸進(jìn)料閥,將塑膠管插入冰乙酸桶中,根據(jù)投料量的需求,稱重、將冰乙酸吸入?;校ㄈ鐨鉁氐?,冰醋酸凍結(jié)情況下,打開解凍間水暖汀蒸汽閥,使冰醋酸解凍后再抽吸)。然后,關(guān)冰乙酸進(jìn)料閥,關(guān)真空閥,開排氣閥、冷凝器回流閥。開啟乙酸計(jì)量罐真空閥及進(jìn)料閥,關(guān)閉排氣閥,開啟稀酸貯槽出料閥,向計(jì)量罐中吸進(jìn)稀酸母液至達(dá)到規(guī)定體積。關(guān)真空閥,開排氣閥,開放料閥將酸母液放入?;獌?nèi),關(guān)放料閥。 開啟?;獢嚢?,打開?;读仙w,攪拌下投入已稱量并復(fù)核的對氨基苯酚,密閉投料蓋。開冷凝器進(jìn)水閥和出水閥,開冷凝器
5、回流閥、開冷凝器排氣閥,關(guān)冷凝器出酸閥。開?;獖A層蒸汽閥,開夾層排汽閥,至有蒸汽排出時關(guān)閉排汽閥,加熱至釜內(nèi)對氨基苯酚完全溶解,釜內(nèi)溫度升至100左右。加熱至釜內(nèi)料液開始回流,關(guān)冷凝器回流閥、開冷凝器出酸閥開始出酸,控制釜夾層壓力0.12-0.15Mpa,開始出酸應(yīng)緩慢,通過控制夾層壓力和回流比保持出酸速度恒定,每小時出酸5-10立升,維持約8小時,使蒸汽壓力達(dá)到0.2Mpa后,加快蒸酸速度,每小時在10-15立升,待內(nèi)溫升至125-130左右時,關(guān)蒸汽閥,關(guān)排氣閥。停止攪拌,微開真空閥,在釜內(nèi)有一定真空度下打開投料孔蓋,迅速取樣后關(guān)投料孔蓋,開攪拌,開排氣閥。取樣送化驗(yàn)室檢查,對氨基苯酚殘
6、留量應(yīng)在2.5%以下,否則應(yīng)根據(jù)對氨基苯酚的殘留量和乙酸的濃度決定繼續(xù)反應(yīng)一段時間或補(bǔ)充一定量冰乙酸再反應(yīng)一段時間至終點(diǎn)合格?;?yàn)合格后關(guān)?;獖A層蒸汽閥,開排汽閥,將約50立升稀酸加入?;?,開攪拌,開釜夾層冷卻進(jìn)水閥,排水閥,進(jìn)冷卻水冷卻。?;獌?nèi)溫度降至室溫即可出料,將離心機(jī)布袋浸濕后在機(jī)內(nèi)鋪好,開放料總管蒸汽閥,用蒸汽沖開釜底結(jié)晶,關(guān)蒸汽閥,開通風(fēng)機(jī),開離心機(jī),開放料總管閥,物料放到離心機(jī)甩濾,母液集中到酸母液槽中,離心機(jī)全速甩干10分鐘后,關(guān)離心機(jī)。開自來水閥,用自來水澆洗粗產(chǎn)品,開離心機(jī),至洗水基本無酸味,洗水流入污水處理池中集中處理達(dá)標(biāo)排放。全速開離心機(jī)20分鐘,關(guān)離心機(jī)。將粗
7、品貯于容器中,稱重,取樣化驗(yàn)合格后送精制工序。計(jì)算粗產(chǎn)品酰化收率 粗產(chǎn)品重量含量?;章蔣= 100% 對乙酰氨基酚分子量 對氨基酚折純量 對氨基酚分量2、精制崗位操作法配料比:粗品:純水:活性炭:無水硫酸鈉:重亞硫酸鈉=1:4.5:0.14:0.001:0.008投料量:粗品80 kg 純水:400立升 活性炭:11.2 kg無水硫酸鈉 0.08 kg 重亞硫酸鈉:0.64 kg精制操作打開脫色釜進(jìn)水閥,加入40L純水,加入活性炭1 kg,加入配料的重亞硫酸鈉,攪拌5分鐘,使重亞硫酸鈉全部溶解后,開啟釜上壓縮空氣閥,開啟脫色釜出料底閥,使重亞硫酸鈉液通過瀘器進(jìn)壓入精制釜中。關(guān)壓縮空氣進(jìn)氣閥,
8、開排氣閥。打開純水進(jìn)水閥,將360立升純水加入脫色釜中,開啟脫色釜攪拌,攪拌中加入活性炭。開啟脫色釜蒸夾層汽進(jìn)汽閥和排汽閥,加熱至沸騰,停止加熱,打開加料蓋,將硫酸鈉和粗品加入釜中,蓋上加料孔后,繼續(xù)攪拌、加熱直至沸騰和粗品全部溶解。關(guān)閉脫色釜排汽閥,開精制釜排汽閥,開壓縮空氣閥,將料液通過瀘器1和瀘器2壓入精制結(jié)晶釜中。開啟精制釜夾層冷卻水進(jìn)水閥和排水閥,冷卻、攪拌結(jié)晶。結(jié)晶液冷卻到室溫即可出料。開結(jié)晶釜底閥,將結(jié)晶液放入離心機(jī)布袋內(nèi),使母液通過離心機(jī)布袋滲濾到母液罐中,當(dāng)結(jié)晶液已達(dá)離心機(jī)濾桶2/3時,關(guān)閉結(jié)晶釜底閥,開離心機(jī)將母液甩干后,放入30L純水浸泡,再開離心機(jī),甩干洗液。結(jié)晶分裝在
9、潔凈的塑料桶中,取樣化驗(yàn),合格后移送干燥崗位。 按照撲熱息痛干燥崗位操作法操作。 把物料裝入綢布袋中,放入專用烘盤,鋪平,控制物料的厚度為1.5cm2cm。 調(diào)節(jié)烘箱的干燥溫度7580,烘34小時,烘干后物料收入專用裝料桶中,送入內(nèi)包裝間稱重,并填寫請驗(yàn)單,由質(zhì)保部取樣后,按包裝規(guī)格分裝至潔凈塑料袋中密封,然后放入外包裝桶中。精制收率計(jì)算 精品重量含量 精制收率Y=100% 粗產(chǎn)品重量含量3、精制母液回收操作法:開啟回收釜真空閥、開啟進(jìn)料閥,將精制母液抽進(jìn)回收釜中,抽至釜的2/3處時關(guān)真空閥、關(guān)進(jìn)料閥,開啟凝器冷卻水閥,開啟釜蒸汽閥,母液加熱濃縮至1/3時,開真空閥和進(jìn)料閥,母液再次注入到釜中
10、2/3時關(guān)閉真空閥、進(jìn)料閥,繼續(xù)加熱濃縮至1/3時,停止加熱,關(guān)蒸汽閥,開攪拌,開釜夾套冷卻水閥,釜料液冷卻至室溫時,即可出料。開結(jié)晶釜底閥,將結(jié)晶液放入離心機(jī)布袋內(nèi),使母液通過離心機(jī)布袋滲濾到母液罐中,當(dāng)結(jié)晶液已達(dá)離心機(jī)濾桶2/3時,關(guān)閉結(jié)晶釜底閥,開離心機(jī)將母液甩干。母液作為二次母液可再濃縮一次,三次母液集中處理排放。回收結(jié)晶可當(dāng)作粗品與下批粗品合并,重新精制。五、技術(shù)安全及勞動保護(hù):1、各崗位應(yīng)嚴(yán)格按本崗位操作法操作,不得違反。2、檢查:系統(tǒng)要干凈,防止?jié)B漏。3、壓濾時,壓力不得超過0.15MPa。4、離心時,不可隨意打開離心機(jī)蓋。5、穿戴好勞動防護(hù)用品,嚴(yán)格按設(shè)備操作規(guī)程操作,以防安全
11、事故發(fā)生。6、各類電器設(shè)備不得隨意亂動,如發(fā)生故障,應(yīng)請電工來維修,不得隨意拆修。7、設(shè)備操作過程中發(fā)生異常聲音等特殊情況應(yīng)立即停機(jī),請維修工人檢查后確保正常才可操作。8、嚴(yán)格按防爆區(qū)管理制度進(jìn)行管理,防止發(fā)生安全事故。六、衛(wèi)生條件:1、操作人員應(yīng)按規(guī)定穿戴好工作服,保持個人清潔,方可進(jìn)入生產(chǎn)作業(yè)區(qū)。2、使用設(shè)備、容器、管道等均應(yīng)按相應(yīng)要求進(jìn)行清潔,需要消毒的消毒。3、生產(chǎn)中廢物應(yīng)及時運(yùn)出車間,送到規(guī)定地點(diǎn)。4、每完成一工序應(yīng)及時清場,保持操作場地清潔,并做好清場記錄。七、原輔料、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):1、原輔料、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):品 名質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對乙酰氨基苯酚中國藥典2005版二部對氨基苯酚GB/T
12、218922008冰醋酸中國藥典2005版二部醋酐中國藥典2005版二部重亞硫酸鈉GB/T無水硫酸鈉GB/T活性炭中國藥典2005版二部純水中國藥典2005版二部11 對乙酰氨基苯酚粗品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):項(xiàng) 目企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法外觀白色或淺色粒狀結(jié)晶目測氣味無酸氣鼻聞水份95%重氮化法12 對乙酰氨基苯酚成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):項(xiàng) 目企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉未;無臭,味微苦。本品在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶。熔點(diǎn)本品的熔點(diǎn)為168-172鑒別(1)應(yīng)呈正反應(yīng)(2)應(yīng)呈正反應(yīng)乙醇溶液的澄清度與顏色溶液應(yīng)澄清,無色;如顯渾濁,與1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較,不得更濃;如顯色,與棕紅色2號或橙紅色2號
13、標(biāo)準(zhǔn)比色液比較,不得更深.酸度應(yīng)為5.5-6.5氯化物應(yīng)不得過0.02有關(guān)物質(zhì)供試溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)與對照品溶液的主斑點(diǎn)比較,不得更大,更深.對氨基酚應(yīng)不得過0.005%干燥失重應(yīng)不得過0.5%熾燒殘?jiān)鼞?yīng)不得過0.1%重金屬不得過百萬分之十微生物細(xì)菌100個/g ,霉菌和酵母菌100個/g, 大腸桿菌不得檢出.含量測定按干品計(jì)算含C8H9NO2應(yīng)為98.0-102.0%13 對氨基酚質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):項(xiàng)目法定標(biāo)準(zhǔn)物理外觀米白色至棕色晶體氨基值(質(zhì)量分?jǐn)?shù))/% 965 對氨基苯酚純度(HPLC) 980有機(jī)雜質(zhì) 1.2干燥失重 0.7鐵含量 150灰 份 2.0熔 程 183-190.2 14 純化水質(zhì)量
14、標(biāo)準(zhǔn):項(xiàng) 目法定標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)性 狀本品為無色的澄明液體;無臭,無味。本品為無色的澄明液體;無臭,無味。檢查酸 堿 度應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定氯化物、硫酸鹽與鈣鹽應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定硝酸鹽不得過0.000006%不得過0.000006%亞硝酸鹽不得過0.000002%不得過0.000002%氨不得過0.00003%不得過0.00003%二氧化碳應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定易氧化物應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定不揮物不得過1mg不得過1mg重金屬不得過0.00003%不得過0.00003%微生物限度(細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù))不得過100個/毫升不得過100個/毫升15 冰醋酸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn): 1.6醋酐質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1.7活性炭質(zhì)
15、量標(biāo)準(zhǔn)2、包裝材料: 包裝材料名稱規(guī) 格材 質(zhì)內(nèi)包裝專用袋350mm500mm無毒聚乙烯外包裝桶400mm600mm(高)紙桶八、崗位定員崗 位定員人數(shù)工 藝 員1人?;瘝徫?人精制崗位2人烘 干1人內(nèi) 包1人外 包1人合 計(jì)8人九、設(shè)備一覽表及主要用途:序號工序設(shè)備名稱規(guī)格、型號、材質(zhì)容積數(shù)量用途1酰化工序?;磻?yīng)釜搪玻璃400L2酰化反應(yīng)2冰醋酸接受罐搪玻璃400L1稀酸接收4濾器不銹鋼3041鋅粉過濾5稀酸計(jì)量罐不銹鋼304100L1稀酸計(jì)量6醋酐計(jì)量罐不銹鋼304100L1醋酐計(jì)量7冷凝器不銹鋼3044M22回流冷凝8離心機(jī)SS600不銹鋼3042粗品離心9母液儲罐不銹鋼3041000
16、L母液接收10中和罐PP1000L酸水接收13精制工序脫色釜316500L1精制脫色14結(jié)晶釜316500L1結(jié)晶15濾器3162濾活性炭16離心機(jī)SS6001固液分離17純水計(jì)量罐316500L1純水計(jì)量18母液接收池3041000L1精制母液接收19干燥箱3041干燥20回收工序回收釜不銹鋼304500L1母液回收21接受罐不銹鋼304300L1水接收22冷凝器不銹鋼3044m21水汽冷卻23真空系統(tǒng)水噴射泵PP1真空23真空儲罐PP1真空酸吸收塔1酸霧吸收十、原輔料消耗定額(每生產(chǎn)一批撲熱息痛85kg為準(zhǔn))原輔料名稱消耗定額最高使用量對氨基苯酚1 80kg 冰醋酸1 80 kg重亞硫酸鈉0.0010.08 kg無水硫酸鈉0.0080.64 kg活性炭0.14 7.2kg 十一、物料平衡十二、精制流程圖:、 十三、工藝規(guī)程變更登記表:變更日期申請修改的內(nèi)容和項(xiàng)目申 請 者審批意見2005.07.01因中國藥典改版第 13 頁 共 16 頁