匯報人：代用人,乳甲外科,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療認(rèn)識,CONTENTS,目錄,1,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移概述,2,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn),3,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷方法,4,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療現(xiàn)狀,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移概述,1.晚期乳腺癌中，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為65%-75%， 首發(fā)癥狀為骨轉(zhuǎn)移占27%-50%； 2.骨痛、骨損傷、骨相關(guān)事件（SREs）及生活質(zhì)量降低是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移常見并發(fā)癥； 3.骨相關(guān)事件（skeletal-ralated events,SREs） 骨痛加劇或出現(xiàn)的新骨痛 病理性骨折 椎體壓縮或變形、脊髓壓迫 骨放療后癥狀 高鈣血癥,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制,乳腺癌原發(fā)灶的生長和增殖并獲得轉(zhuǎn)移特征；突破基底膜侵入細(xì)胞外基質(zhì)；血管內(nèi)滲與轉(zhuǎn)運；黏附滯留；遷徙到血管外，形成微轉(zhuǎn)移；最后定植于骨并在其中克隆生長。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移最常見的轉(zhuǎn)移部位是富含紅骨髓的骨骺干骺端，其原因可能是與骨骺內(nèi)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，血流緩慢，血供豐富，骨髓產(chǎn)生特異的黏附分子能夠捕獲乳腺癌DTCs，DTCs在形成克隆增殖錢，在富血供微環(huán)境中通過“休眠”逃避化療殺傷。,Page 4,Page 5,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn),乳腺癌骨轉(zhuǎn)移多見為多發(fā)性溶骨性病變，有些患者在溶骨病變治療后的修復(fù)可以在影像學(xué)中表現(xiàn)為過度鈣化而被誤診為成骨性改變，對這部分患者應(yīng)追溯其首診時的影像片（X線或CT）是否有溶骨性改變。 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點：伴有疼痛的骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，但骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接威脅患者生命；有效的治療手段多，不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存期相對較長。,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷方法,骨放射性核素掃描（ ECT）是最常用的骨轉(zhuǎn)移初篩方法。 具有靈敏度高、早期發(fā)現(xiàn)異常骨代謝灶、全身成像等優(yōu)點。 骨X線、CT掃描、磁共振掃描（MRI）是骨轉(zhuǎn)移的主要影像學(xué)診斷手段。 對于骨ECT掃描異常的患者，應(yīng)該針對可疑骨轉(zhuǎn)移灶部位進(jìn)行X線、CT、MRI檢查，以確定是否有骨破壞并了解骨穩(wěn)定性。 正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET/CT） 可以在臨床早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的異常信號，敏感性和特異性都很高，臨床并 不作為常規(guī)推薦。,Page 6,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷方法,骨活檢是診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn) 針對臨床可疑骨轉(zhuǎn)移灶，尤其是那些不含軟組織轉(zhuǎn)移或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的單發(fā)骨病灶，應(yīng)爭取進(jìn)行穿刺活檢以明確病理診斷。,Page 7,LOREM IPSUM DOLOR LOREM,總之，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床診斷，ECT可以作為初篩檢查，X線、CT可以明確有無骨質(zhì)破壞，MRI有助于了解骨轉(zhuǎn)移對周圍組織的影響尤其是脊柱穩(wěn)定性，臨床上各種診斷方法應(yīng)該合理應(yīng)用，必要時應(yīng)通過骨活檢取得病理診斷。,Page 8,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療及進(jìn)展,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療主要目的： （1）緩解疼痛，恢復(fù)功能，改善生活質(zhì)量 （2）預(yù)防和治療SREs (3) 控制腫瘤進(jìn)展，延長患者生存期,Page 9,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療,Page 10,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,1.內(nèi)分泌治療 適應(yīng)癥： （1）原發(fā)或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織雌激素受體（ER）或孕激素受體（ PR）陽性 （2）術(shù)后無病生存期較長 （3）既往內(nèi)分泌治療曾獲益 （參考中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范2017年版）,Page 11,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,治療方案： （1）絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，一線內(nèi)分泌治療首選氟維司群或者第3代AI(阿那曲唑、來曲唑、依西美坦) （附：最新研究顯示CDK4/6抑制劑Palbociclib聯(lián)合芳香化酶抑制劑可作為絕經(jīng)后晚期乳腺癌一線治療） （2）絕經(jīng)前乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，通常首選他莫昔芬，若輔助階段已使用他莫昔芬，可以考慮抑制卵巢功能加用AI. （附：長期內(nèi)分泌治療耐藥率發(fā)生較高，BOLERO-2研究顯示依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單純內(nèi)分泌治療可顯著延長既往內(nèi)分泌治療失敗患者的無進(jìn)展生存期（PFS）,Page 12,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,2.化學(xué)治療 適應(yīng)癥： （1）原發(fā)或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤組織雌激素受體（ER）或孕激素受體（ PR）陰性； （2）術(shù)后無病生存期短； （3）疾病發(fā)展迅速； （4）合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移； （5）對內(nèi)分泌治療無反應(yīng)的患者,Page 13,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,治療方案 通常選用蒽環(huán)類或紫杉類藥物為基礎(chǔ)化療方案，其他可選擇的藥物有長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱和鉑類藥物等 （附：聯(lián)合化療適用于病情進(jìn)展迅速、存在內(nèi)臟危象、或需要迅速控制癥狀、控制疾病進(jìn)展的患者 單純骨轉(zhuǎn)移患者一般不主張采用聯(lián)合化療）,Page 14,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,Page 15,1.聯(lián)合方案： CAF方案：環(huán)磷酰胺+多柔比星+氟尿嘧啶 （28d為1周期) AC 方案：多柔比星+環(huán)磷酰胺 （21d為1周期) EC 方案：表柔比星+環(huán)磷酰胺 （21d為1周期) AP 方案：多柔比星+紫杉醇 （21d為1周期） GT 方案：紫杉醇+吉西他濱 （21d為1周期） GC 方案: 吉西他濱+卡鉑 （21d為1周期）,2019/9/3,16,可編輯,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,2.單藥化療方案 蒽環(huán)類：多柔比星 60-70mg/（1d） 21d為1周期 或 多柔比星 20mg/（1w） + 表柔比星 60-90mg/（1d） 21d為1周期 或 脂質(zhì)體多柔比星 70mg/（1d） 21d為1周期,Page 17,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,2.單藥化療方案 紫杉醇類： 紫杉醇 175mg/（1d） 21d為1周期 或 紫杉醇 80mg/（1w） + 多西他賽 60100mg/（1d） 21d為1周期 3.HER-2陽性患者化療方案 曲妥珠單抗用法：（1）首劑劑量 4mg/kg,之后2mg/kg (1w) （2）首劑劑量 8mg/kg,之后6mg/kg (3w),Page 18,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,Page 19,3.靶向治療 對于HER-2陽性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者建議給予HER-2靶向治療 （1）NCCN乳腺癌治療指南建議帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗加用紫杉醇類為HER-2轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線用藥的首選。 （2）針對抗HER-2治療失敗后的患者建議應(yīng)持續(xù)阻斷HER-2活性，首選方案是T-DMI. （3）對于HER-2陽性/激素受體陽性晚期乳腺癌患者優(yōu)先考慮 抗HER-2治療聯(lián)合化療。,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,4.放射治療 放射治療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的有效方法，主要作用是為了緩解骨疼痛，減少病理性骨折的危險。 （1）體外照射：有癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶；選擇性用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性治療，如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移。 （2）放射性核素治療：對于緩解全身性骨轉(zhuǎn)移疼痛有一定療效。,Page 20,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,5.手術(shù)治療 主要目的：最大限度解決對神經(jīng)的壓迫，減輕功能，恢復(fù)肢體功能從而改善患者生活質(zhì)量。 手術(shù)方式：骨損傷固定術(shù) 骨損傷置換術(shù) 神經(jīng)松解術(shù),Page 21,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,6.止痛藥治療 止痛藥是緩解乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要方法。應(yīng)遵循WHO癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則：首選口服或無創(chuàng)給藥途徑；按階梯給藥；按時給藥；個體化給藥；注意具體細(xì)節(jié)。 （1）非甾體類抗炎止痛藥：對乙酰氨基酚。布洛芬等 （2）阿片類止痛藥：嗎啡緩釋片、可待因等 （3）輔助用藥：三環(huán)類抗抑郁藥、抗癲癇藥等,Page 22,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,7.骨改良藥物雙膦酸鹽 (1)雙膦酸鹽臨床應(yīng)用 適應(yīng)癥：高鈣血癥 骨痛 治療和預(yù)防SREs 目的：降低SREs發(fā)生率 （附：2017年版中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范提出：針對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，如果預(yù)期的生 存期大于等于3個月，且血肌酐低于30mg/L，在治療病情所需的化療和激素治療的同時，應(yīng)及時給予雙膦酸鹽治療）,Page 23,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,（2）雙膦酸鹽臨床用藥 第1代雙膦酸鹽以氯屈磷酸鹽為代表的非含氮的雙膦酸鹽 第2代雙膦酸鹽是含氮的雙膦酸鹽，包括帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉。 第3代雙膦酸鹽包括含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮的唑來膦酸和不含環(huán)狀結(jié)構(gòu)含氮的伊班膦酸。 （附：摘自臨床腫瘤學(xué)雜志2016年09月乳腺癌骨轉(zhuǎn)移藥物治療現(xiàn)狀和進(jìn)展：Rosen等發(fā)現(xiàn)對于溶骨性骨改變，唑來膦酸較帕米膦酸具有更為顯著的SREs保護(hù)作用，另一項III期臨床試驗證明唑來膦酸對SREs的抑制作用劣于伊班膦酸，且伊班膦酸的腎毒性較其他雙膦酸鹽較低),Page 24,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,（3）雙膦酸鹽的使用方法 唑來膦酸：唑來膦酸鹽 4mg 靜脈注射大于15min 1次/3-4w 伊班膦酸：伊班膦酸鹽 6mg 靜脈注射大于15min 1次/3-4w,Page 25,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,（4） 雙膦酸鹽的注意事項 a.在使用雙膦酸鹽前，應(yīng)檢測患者血清電解質(zhì)水平，重點關(guān)注血肌酐、血清鈣、血磷和鎂等指標(biāo) b.長期使用唑來膦酸聯(lián)合治療時應(yīng)每日補(bǔ)鈣和維生素D，劑量為鈣1200-1500mg/d及維生素D3 400-800U. c.肌酐清除率大于30ml/min無需調(diào)整劑量，肌酐清除率小于30ml/min應(yīng)進(jìn)行調(diào)整劑量或延長輸注時間 d.有下頜骨壞死風(fēng)險，應(yīng)進(jìn)行口腔檢查，保持每日口腔衛(wèi)生,Page 26,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,（5）雙膦酸鹽的不良反應(yīng)及停藥指征 不良反應(yīng)：常見有發(fā)熱、無癥狀性低鈣血癥；口服劑常見副作用是 胃腸道反應(yīng)； 停藥指征：a.使用中監(jiān)測到不良反應(yīng)，且明確與雙磷酸鹽有關(guān)； b.治療過程中出現(xiàn)腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移并危及生命 c.臨床醫(yī)生認(rèn)為有必要給藥時 d.經(jīng)過其他治療后骨痛緩解，不是停藥指征,Page 27,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療 抗腫瘤治療,7.骨改良藥物地諾單抗 地諾單抗：一種有獨特作用機(jī)制的骨吸收抑制劑，其特異性靶向核因子B受體活化因子配體（receptor activator of NF-kB ligand, RANKL）,抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度，在體內(nèi)不會產(chǎn)生中和性抗體，故幾乎不會產(chǎn)生耐藥。 優(yōu)點：多項研究表明地諾單抗在延遲或預(yù)防SREs方面優(yōu)于唑來膦酸， ASCO推薦地諾單抗作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的一線治療,Page 28,QUESTION：,ER、PR、HER-2表達(dá)與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性？,Page 29,2019/9/3,31,可編輯,