藥廠生產(chǎn)質(zhì)量管理,藥廠生產(chǎn)質(zhì)量管理,第1節(jié) 緒論 第2節(jié)質(zhì)量體系的內(nèi)容 第3節(jié)藥品生產(chǎn)GMP概述 第4節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 第5節(jié)驗證,第1節(jié) 緒論,1.藥品的特殊性 2.藥品管理和藥品生產(chǎn)管理的法制化 3.藥品管理的科學(xué)化,1.藥品的特殊性,藥品種類復(fù)雜性 藥品醫(yī)用專屬性 藥品質(zhì)量嚴格性 藥品生產(chǎn)規(guī)范性 藥品使用兩重性 藥品檢驗專業(yè)性 藥品使用時效性 藥品效益無價性,2.藥品管理和藥品生產(chǎn)管理的法制化,藥品管理和藥品生產(chǎn)管理的法制化是社會進步的標(biāo)志 嚴格遵照GMP的條款來生產(chǎn)藥品是法制化的體現(xiàn) GMP是藥品管理法在藥品生產(chǎn)企業(yè)的具體實施細則,3.藥品管理的科學(xué)化,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drug） （Good Manufacturing Practice， GMP ） TQC全面質(zhì)量管理 （Total Quality Control，TQC） QA質(zhì)量保證 （Quality Assurance）,3.藥品管理的科學(xué)化,QC質(zhì)量控制 （Quality Control） QS質(zhì)量體系 （Quality System） QM質(zhì)量管理 （Quality Management）,3.藥品管理的科學(xué)化,GMP與QA、QC關(guān)系 QA包括GMP，GMP包括QC GMP是制造過程的QA GMP是QA的核心,3.藥品管理的科學(xué)化,GMP- Good Manufacturing Practice （藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范） GSP- Good Storaging Practice （藥品儲存管理規(guī)范） GSP- Good Supplying Practice （藥品銷售管理規(guī)范） GPP- Good Packaging Practice （藥品包裝管理規(guī)范）,3.藥品管理的科學(xué)化,GVP- Good Validation Practice （藥品驗證管理規(guī)范） GPP- Good Pharmacy Practice （藥品零售管理規(guī)范） GLP- Good Laboratory Practice （藥品非臨床實驗室管理規(guī)范） GCP- Good Clinical Practice （藥品臨床試驗管理規(guī)范）,第2節(jié)質(zhì)量體系的內(nèi)容,質(zhì)量體系的定義 質(zhì)量體系的內(nèi)容應(yīng)以滿足質(zhì)量目標(biāo)的需要為準。 包括產(chǎn)品的產(chǎn)品質(zhì)量形成的全過程和活動，即以市場的顧客需求調(diào)查到售后服務(wù) 藥品的質(zhì)量一般由五大領(lǐng)域構(gòu)成，市場調(diào)研研制與開發(fā)工廠生產(chǎn)市場銷售臨床使用,第2節(jié)質(zhì)量體系的內(nèi)容,生產(chǎn)質(zhì)量體系的內(nèi)容 1.企業(yè)各部門和各級各類人員的質(zhì)量職責(zé)和權(quán)限，做到質(zhì)量工作人人有責(zé)，使各項工作協(xié)調(diào)配合，實現(xiàn)預(yù)定的質(zhì)量目標(biāo) 2.建立與質(zhì)量體系相適應(yīng)的組織結(jié)構(gòu)，明確各機構(gòu)的隸屬關(guān)系。 3.必要的資源和人員。企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)應(yīng)保證提供必要的各類資源，人力資源和專業(yè)技能、生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、檢驗設(shè)備及儀器,第2節(jié)質(zhì)量體系的內(nèi)容,企業(yè)應(yīng)對人員的資格、經(jīng)驗和必須的培訓(xùn)要求作出一定的要求 4.對影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種活動的工作目標(biāo)和程序作出規(guī)定。工作程序應(yīng)規(guī)定某項活動的目的和范圍、應(yīng)做什么、誰來做、如何做、如何控制與記錄、在什么時間與地點執(zhí)行，以及采用什么材料、設(shè)備和標(biāo)準等。 這些程序主要涉及下列質(zhì)量活動領(lǐng)域：,第2節(jié)質(zhì)量體系的內(nèi)容,生產(chǎn)管理 物料管理，包括生產(chǎn)計劃、采購、倉儲 設(shè)備管理 計量管理 生產(chǎn)輔助系統(tǒng)管理 生產(chǎn)環(huán)境管理 文件管理 標(biāo)準、規(guī)定、程序,第2節(jié)質(zhì)量體系的內(nèi)容,質(zhì)量管理，包括質(zhì)量審計、變更控制、過程控制、檢驗分析、顧客投訴與組織質(zhì)量改進等 驗證管理,第3節(jié) 藥品生產(chǎn)GMP概述,1.GMP的概念 2.實施GMP的意義 3.GMP的內(nèi)容 4.驗證,第3節(jié) 藥品生產(chǎn)GMP概述,藥品的安全性、有效性和均一性是藥品的重要屬性 美國1931年成立了“ 食品、藥品管理局”（FDA） 美國國會1939年通過了“食品、藥品、化妝品法”（FD&V Act.） 美國國會于1959年頒布了“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”(GMP),第3節(jié) 藥品生產(chǎn)GMP概述,1975年世界衛(wèi)生組織 （WHO）頒布了GMP 1983年聯(lián)合王國頒布了 “藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范” 1985年法國頒布了“藥品生產(chǎn)制造規(guī)范” 1988年東南亞國家頒布了（ASEAN GMP） “東盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范” 1992年歐洲共同體委員會頒布了 “歐共體藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 ”,GMP在我國發(fā)展的主要過程,80年代初開始組織推行GMP工作 1982年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行） 在藥品生產(chǎn)企業(yè)中全面試行,GMP在我國發(fā)展的主要過程,1985年對藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行）進行了修改，由中國醫(yī)藥工業(yè)公司編制了 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實施指南(85年版) 7月1日開始施行中華人民共和國藥品管理法明確規(guī)定：“藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國務(wù)院衛(wèi)生行政部制定的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，制定和執(zhí)行保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度和衛(wèi)生條件”,GMP在我國發(fā)展的主要過程,1988年衛(wèi)生部頒布了（即中國的GMP） 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 1991年11月成立了國家醫(yī)藥管理局推行GMP委員會，負責(zé)組織藥品、醫(yī)療器械、制藥機械、醫(yī)用包裝材料、藥用輔料等行業(yè)推行GMP工作,GMP在我國發(fā)展的主要過程,1992年衛(wèi)生部頒布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的修訂版 1993年國家醫(yī)藥管理局發(fā)布醫(yī)藥行業(yè)推行GMP八年規(guī)劃綱要，中國醫(yī)藥工業(yè)公司頒布修訂的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南（93年版）,GMP在我國發(fā)展的主要過程,1994年成立了中國藥品認證委員會，依據(jù)藥品標(biāo)準和GMP要求，開展GMP認證工作。同時國家醫(yī)藥管理局在行業(yè)中開展了“GMP達標(biāo)”工作 1998年國家藥品監(jiān)督管理局重新頒布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(98年修訂版)并決定自1999年8月1日起施行,GMP在我國發(fā)展的主要過程,1982年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了 “藥品生產(chǎn)管理規(guī)范”（試行） 1988年衛(wèi)生部頒布了（即中國的GMP） “藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范” 1992年衛(wèi)生部發(fā)布了修訂版 1998年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了第二修訂版,GMP在我國發(fā)展的主要過程,1994年國家技術(shù)監(jiān)督局批準成立了 “中國藥品論證委員會” 并依據(jù)藥品標(biāo)準及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī) 范的要求開展藥品的GMP論證,我國GMP分類實施體系示意圖,法規(guī)性,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,含附錄,含附錄,評審細則,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,實施方法,實施指南,國家藥品監(jiān)督管理局制訂,國家藥品監(jiān)督管理局制訂,監(jiān)督司制訂,協(xié)會、中介機構(gòu)制訂,制藥企業(yè)制訂,建議性,依據(jù),1.GMP的概念,藥品的質(zhì)量不是被檢驗出來的,而是通過將藥品生產(chǎn)的整個過程置于科學(xué)的、嚴密的、嚴格的管理和控制之下從而對藥品的質(zhì)量加以保證 藥品不僅要符合質(zhì)量標(biāo)準，而且其生產(chǎn)全過程必須符合GMP，只有同時符合這兩個條件的藥品，方可作為合格的藥品,1.GMP的概念,藥品生產(chǎn)的過程包括： 藥品的設(shè)計、研究開發(fā)、廠房設(shè)計、環(huán)境控制、原材料控制、生產(chǎn)工藝、設(shè)備條件、設(shè)備和工藝驗證、倉儲管理、產(chǎn)品銷售及用戶投訴處理,1.GMP的概念,科學(xué)的、嚴密的、嚴格的管理和控制是以成文的管理制度包括“驗證”的形式體現(xiàn)出來 管理制度是否被忠實地執(zhí)行，則由及時、準確、完整的原始記錄所反映出來。用于監(jiān)督整個生產(chǎn)過程并使整個批的數(shù)據(jù)具有可追溯性,1.GMP的概念,GMP基本原則 在藥品生產(chǎn)全過程中，以科學(xué)的方法和有效的措施對各項影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素加以全方位的控制，把可能對藥品造成污染、混雜、差錯的因素降到最低限度，確保生產(chǎn)出來的藥品安全、有效、穩(wěn)定和均一,1.GMP的概念,GMP指導(dǎo)思想 任何藥品的質(zhì)量形成是生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。因此，必須對所有影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的因素進行全面的、全過程的監(jiān)控和管理,1.GMP的概念,GMP的特點 GMP的覆蓋面是所有的藥品和所有的藥品生產(chǎn)企業(yè) GMP的條款強調(diào)的時效性 GMP強調(diào)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的的法律責(zé)任 GMP強調(diào)從事生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理人員的業(yè)務(wù)素質(zhì)、技術(shù)水平和受教育的程度,1.GMP的概念,GMP強調(diào)生產(chǎn)全過程、全方位的質(zhì)量管理 GMP強調(diào)生產(chǎn)的驗證、檢查與防范 GMP重視為用戶提供及時、有效的服務(wù)，建立銷售檔案，并對用戶的反饋信息加以重視，及時處理 GMP的條款表述原則是提出要求，除特殊情況外，不作方法上的具體規(guī)定,2.實施GMP的意義,通過GMP的實施：防止交叉污染；防止混雜；防止認為差錯；防止遺漏；防止違章、違法，從而保證能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格和目標(biāo)的產(chǎn)品 實施GMP是國家藥品生產(chǎn)發(fā)展的需要；是有效地提高企業(yè)的整體管理水平，提高產(chǎn)品市場競爭力的需要,2.實施GMP的意義,實施GMP是政府對藥品生產(chǎn)企業(yè)極其產(chǎn)品的市場準入并對其進行監(jiān)督、檢查的標(biāo)準和依據(jù) 實施GMP是我國藥品進入國際市場的先決條件,第4節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,GMP的內(nèi)容主要包括： 人員、廠房、設(shè)備、衛(wèi)生、原料、輔料及包裝材料、生產(chǎn)管理、包裝和貼簽、生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理文件、質(zhì)量管理部門、自檢、銷售記錄、用戶意見及不良反應(yīng)的報告 GMP較多的是涉及藥品生產(chǎn)過程的管理,第4節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,機構(gòu)和人員 廠房與設(shè)施 設(shè)備 物料 衛(wèi)生 文件 生產(chǎn)管理,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,質(zhì)量管理 產(chǎn)品銷售與收回 投訴與不良反應(yīng)報告 自檢,機構(gòu)與人員,要求 機構(gòu)要完整（機構(gòu)設(shè)置圖、質(zhì)量網(wǎng)絡(luò)圖），職責(zé)要明確，職能要到位 。 1 企業(yè)負責(zé)人（主管藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理）應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗，對本規(guī)范的實施和產(chǎn)品質(zhì)量負責(zé)。 2 部門負責(zé)人（藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門）應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，有能力對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實際問題作出正確的判斷和處理。藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門的負責(zé)人不得互相兼任。,3 人員（從事藥品生產(chǎn)操作及質(zhì)量檢驗）應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，具有基礎(chǔ)理論知識和實際操作技能。 4 培訓(xùn) 對從事藥品生產(chǎn)的各級人員應(yīng)按本規(guī)范要求進行培訓(xùn)和考核。培訓(xùn)四有：有計劃、有內(nèi)容、有對象、有考核-記錄（檔案）、匯總表,廠房與設(shè)施,1 廠區(qū)環(huán)境 整潔的環(huán)境“六無”：無積水、無雜草、無垃圾、無蚊蠅滋生地、無物品的隨意堆放、無大面積露土。 “四區(qū)兩流”分開：生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)分開；人流、物流分開。 2 車間 按生產(chǎn)工藝流程布置,三協(xié)調(diào)（人流、物料；工藝流程；潔凈級別） (a)車間應(yīng)有防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。 (b)潔凈區(qū)的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁和地面的交接處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。,廠房與設(shè)施,(d)潔凈區(qū)主要(c)車間內(nèi)不擁擠，設(shè)備、物料擺放有序，減少差錯與交叉污染。 工作室的照度為300勒克斯，廠房應(yīng)有應(yīng)急照明設(shè)施。 (e)潔凈區(qū)的空氣根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分潔凈級別。潔凈區(qū)內(nèi)的空氣微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，記錄存檔。 (f)空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于5帕，潔凈區(qū)與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕，并有指示壓差的裝置。,(g)潔凈區(qū)的溫度應(yīng)控制在18-26，相對濕度控制在45-65%。 (h)潔凈區(qū)內(nèi)安裝的水池、地漏不對藥品產(chǎn)生污染。地漏要有水封，能消毒、可清洗、無死角；水池內(nèi)無雜物，下水道有液封。 (i)使用惰性氣體應(yīng)有厭氧菌的數(shù)據(jù)。 (j)不同潔凈區(qū)應(yīng)設(shè)置必要的緩沖、更衣設(shè)施及相應(yīng)的消毒措施。 (k)有菌操作區(qū)與無菌操作區(qū)應(yīng)有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)。 (l)潔具要專區(qū)專用，有標(biāo)識。,廠房與設(shè)施,(m)倉儲區(qū)要保持清潔、干燥，照明、通風(fēng)及溫度、濕度應(yīng)符合儲存要求。倉儲區(qū)所設(shè)的原料取樣室，取樣環(huán)境的空氣潔凈度級別與生產(chǎn)要求一致。 (n)質(zhì)量管理部的檢驗、留樣及其他實驗室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。 (o)天平防震、防潮，精密儀器避免過分集中。 (p)實驗動物房應(yīng)與其他區(qū)域分開，其設(shè)計建造符合國家有關(guān)規(guī)定。作到人流、物流、動物流分開。,設(shè)備,1 潔凈區(qū)內(nèi)禁用竹器、木器、藤器。 2 與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。 3 注射用水須密閉保存，注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80以上保溫（有溫度計）、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。 4,設(shè)備,用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等應(yīng)符合要求并有明顯的合格標(biāo)志，并定期校驗。生產(chǎn)、檢驗設(shè)備有明顯的狀態(tài)標(biāo)志，有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并有專人管理。,物料,1 藥品生產(chǎn)所用物料、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。 2 原料、輔料 符合要求，按品種、規(guī)格、批號分別存放。 3 原料、輔料按批取樣檢驗，要有抽樣證、合格證等。 4 對物料供應(yīng)商進行質(zhì)量體系的審計。 5 待驗、合格、不合格物料專區(qū)存放，有明顯的標(biāo)志。 6 標(biāo)簽和使用說明書按品種、規(guī)格專庫存放，零頭要加強管理，領(lǐng)用、發(fā)放、銷毀的記錄在批生產(chǎn)記錄中反應(yīng)。,衛(wèi)生,1 有防止污染的衛(wèi)生措施，制定各項衛(wèi)生管理制度。 2 車間、設(shè)備、容器按要求制定清潔規(guī)程，內(nèi)容包括：清潔方法、程序、間隔時間、使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。 3 潔凈區(qū)要定期消毒，消毒劑品種定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。 4 工作服的質(zhì)地光滑，不產(chǎn)生靜電等。不同空氣潔凈度級別工作服應(yīng)分別清洗、整理，制定清洗周期。,衛(wèi)生,5 潔凈區(qū)限于該區(qū)操作人員和經(jīng)批準的人員進入。 6 進入潔凈區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。 7 建立健康檔案，藥品生產(chǎn)、檢驗人員每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病和體表有傷者不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。燈檢人員應(yīng)加驗視力。,文件,（生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理制度及記錄） 1 廠房、設(shè)施及設(shè)備的使用、維護、保養(yǎng)、檢修。 2 物料驗收、生產(chǎn)操作、檢驗、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴。 3 不合格品的管理、物料退庫。 4 環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員衛(wèi)生。 5 專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)。,文件,生產(chǎn)管理文件：生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法、標(biāo)準操作規(guī)程。 批生產(chǎn)記錄（產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計算、生產(chǎn)過程的控制記錄等）。 質(zhì)量管理文件：藥品的申請和審批文件。 物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準極其檢驗操作規(guī)程。產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察。批檢驗記錄。建立文件的起草、修訂、審查、批準、撤消、印制及保管的管理制度。,生產(chǎn)管理,1 生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法、標(biāo)準操作規(guī)程不得任意更改。 2 物料平衡在工藝規(guī)程中體現(xiàn)、批記錄中反映。 3 批生產(chǎn)記錄由操作人、復(fù)核人簽名，如遇更改，在更改處簽名，并使原數(shù)據(jù)仍可辨認。批生產(chǎn)記錄保存至有效期后一年。 4 批生產(chǎn)記錄要有批生產(chǎn)報告，要進行批生產(chǎn)情況分析（清場、關(guān)鍵工藝點、物料平衡）。 5 車間要有設(shè)備的狀態(tài)標(biāo)志，區(qū)域的狀態(tài)標(biāo)志，容器（庫房、現(xiàn)場）的標(biāo)識（中間品、半成品等），衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)識（已清潔，未清潔，已消毒，未消毒）。,生產(chǎn)管理,6 工藝用水有標(biāo)準，有驗證報告，有檢驗記錄。 7 有批包裝記錄，清場記錄（工序、品名、生產(chǎn)批號、清場日期、檢查項目及結(jié)果、清場負責(zé)人及復(fù)查人簽名）。清場記錄納入批生產(chǎn)記錄。,質(zhì)量管理,1 制定和修訂物料、中間品、成品的內(nèi)控標(biāo)準和檢驗操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度。 2 制定檢驗用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準品（或?qū)φ掌罚?、滴定液、培養(yǎng)基、實驗動物等管理制度。 3 決定物料和中間產(chǎn)品的使用。 4 審核成品發(fā)放前批生產(chǎn)記錄，決定成品發(fā)放。 5 審核不合格品的處理程序。,質(zhì)量管理,6 對物料、中間品、成品進行取樣、檢驗、留樣，出具報告。 7 會同有關(guān)部門對主要供應(yīng)商的質(zhì)量體系進行評估。 8 監(jiān)測潔凈區(qū)的塵粒數(shù)和微生物 9 評價產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。,產(chǎn)品銷售與收回,1 每批產(chǎn)品有銷售記錄。（追查售出情況，必要時能追回）。 2 銷售記錄保存至有效期后一年。 3 有退貨和收回的書面程序。,投訴與不良反應(yīng)報告,1 建立不良反應(yīng)監(jiān)測報告制度。 2 對用戶質(zhì)量投訴和不良反應(yīng)應(yīng)詳細記錄和調(diào)查處理。 3 重大質(zhì)量事故向藥品監(jiān)督管理部門報告。,自檢,1 定期組織自檢。 2 有自檢記錄。（結(jié)果、評價、改進措施、建議）。 用科學(xué)的方法，有效的措施-防止混批、混藥、污染。建立一個質(zhì)量管理體系，全員、全過程、全方位達到GMP的要求。,第5節(jié) 驗 證,第1條 概論 第2條 驗證的方式 第3條 驗證工作基本內(nèi)容 第4條 驗證工作基本程序 第5條 驗證的文件,第1條 概論,證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動 或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動-驗證 在藥品生產(chǎn)中，驗證是指用以證實在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制中所用的廠房、設(shè)施、設(shè)備、原輔材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制方法以及其他有關(guān)的活動或系統(tǒng)，確實能達到預(yù)期目的的有文件證明的一系列活動。,第2條 驗證的方式,1. 前驗證 2. 回顧性驗證 3. 同步驗證 4. 再驗證 5. 驗證方式小結(jié),前驗證,前驗證是正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動。 指新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設(shè)定要求的驗證,前驗證,適用于 (1)有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品； (2)靠生產(chǎn)控制及成品檢驗，不足以確保重現(xiàn) 性的工藝或過程； (3)產(chǎn)品的重要生產(chǎn)工藝或過程； (4)歷史資料不足，難以進行回顧性驗證的工 藝或過程。,2. 回顧性驗證,回顧性驗證系指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。 這種方式通常用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證。 以積累的生產(chǎn)、檢驗和其他有關(guān)歷史資料為依據(jù)，回顧、分析工藝控制的全過程、證實其控制條件的有效性,2. 回顧性驗證,采用回顧性驗證應(yīng)具備的條件 足夠的連續(xù)批次的合格數(shù)據(jù)，批次數(shù)可按統(tǒng)計而制訂； 有以數(shù)值表示的、可以進行統(tǒng)計分析的檢驗結(jié)果，且檢驗方法已經(jīng)過驗證；,2. 回顧性驗證,采用回顧性驗證應(yīng)具備的條件 有完整的批記錄，記錄中工藝條件記錄明確，且有關(guān)于偏差的分析說明； 有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準化的，如原料標(biāo)準、潔凈區(qū)級別、分析方法、微生物控制等都始終處于控制狀態(tài)。,3. 同步驗證,同步驗證是指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證。用實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的依據(jù)，以此證明該工藝達到預(yù)期要求。,3. 同步驗證,這種驗證方式適用于對所驗證的產(chǎn)品工藝有一定的經(jīng)驗，其檢驗方法、取樣、監(jiān)控措施等較成熟。同步驗證可用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證，可與前驗證相結(jié)合進行驗證。,4. 再驗證,再驗證系指對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料在生產(chǎn)一定周期后進行的重復(fù)驗證,4. 再驗證,再驗證在下列情況下進行： 關(guān)鍵工藝、設(shè)備、程控設(shè)備在預(yù)定生產(chǎn)一定周期后； 影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔材料、主要生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)介質(zhì)發(fā)生改變時； 批次量有數(shù)量級的變更； 趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差； 政府法規(guī)要求。,第3條 驗證工作基本內(nèi)容,1. 廠房與設(shè)施的驗證 2. 設(shè)備驗證 3. 質(zhì)控部門及計量部門的驗證 4. 生產(chǎn)工藝驗證 5. 產(chǎn)品驗證 6. 計算機系統(tǒng)的驗證,第3條 驗證工作基本內(nèi)容,產(chǎn)品的驗證包括：廠房與設(shè)施的驗證、設(shè)備驗證、檢驗及計量驗證、生產(chǎn)過程驗證(工藝驗證)、產(chǎn)品驗證以及計算機系統(tǒng)的驗證等各個方面。在開展驗證工作前，應(yīng)制訂包括以上內(nèi)容的驗證總計劃。,1. 廠房與設(shè)施的驗證,藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設(shè)施，是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接與藥品接觸的包裝材料生產(chǎn)中，所需的建筑物以及與工藝配套的公用工程。公用工程中包括空調(diào)凈化系統(tǒng)、純蒸汽、介質(zhì)、衛(wèi)生與安全設(shè)施等影響產(chǎn)品質(zhì)量的相關(guān)內(nèi)容,1. 廠房與設(shè)施的驗證,潔凈室(區(qū))的驗證要求 潔凈室(區(qū))的驗證，應(yīng)包括建筑、裝飾、空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng)及水電設(shè)施的安裝確認、運行確認和性能確認。,1. 廠房與設(shè)施的驗證,潔凈室(區(qū))的安裝確認，應(yīng)包括各分部工程的外觀檢查和單機試運轉(zhuǎn)； 潔凈室(區(qū))的運行確認，應(yīng)在安裝確認合格后進行。內(nèi)容包括帶冷(熱)源的系統(tǒng)聯(lián)合試運轉(zhuǎn)并不少于8小時； 潔凈室(區(qū))的綜合性能確認，應(yīng)包括以下項目的測試和評價,各種類型潔凈室的測試項目,各種類型潔凈室的測試項目,1. 廠房與設(shè)施的驗證,潔凈室(區(qū))的驗證依據(jù) JCJ71-90潔凈室施工及驗收規(guī)范 GBT16292-1996醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測試方法 GBT162931996醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))浮游菌的測試方法 GBT162941996醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測試方法 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂),潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)主要測試項目參數(shù),潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)主要測試項目參數(shù),1. 廠房與設(shè)施的驗證,公用工程及介質(zhì)的驗證 需要驗證的公用工程及介質(zhì)為： 空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)(純化水、注射用水)、與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的壓縮空氣、鍋爐及純蒸汽系統(tǒng)、惰性氣體及其他工業(yè)氣體、除塵系統(tǒng)等。 空調(diào)凈化系統(tǒng)及工藝用水系統(tǒng)為重點。,1. 廠房與設(shè)施的驗證,空調(diào)凈化系統(tǒng)(HVAC)的驗證 測試儀器校正、安裝確認、運行確認、環(huán)境監(jiān)測等方面組成。 工藝用水系統(tǒng)驗證 制備裝置、管道分配系統(tǒng)的安裝確認、儀器儀表的校正，以及對工藝用水系統(tǒng)的運行確認。,1. 廠房與設(shè)施的驗證,空調(diào)凈化系統(tǒng)(HVAC)的驗證 (1)主要儀器儀表 溫度計，濕度計，風(fēng)速儀，風(fēng)壓壓力計，風(fēng)量測定罩，微壓表(0-2mmH20)，塵埃粒子計數(shù)器(必要時使用DOP氣溶膠發(fā)生器及檢漏儀)，浮游菌、沉降菌測定設(shè)備，聲級計，照度計等。,HVAC系統(tǒng)的驗證,工藝用水系統(tǒng)的驗證,2. 設(shè)備驗證,設(shè)備驗證是指對生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝及運行的正確性以及工藝適應(yīng)性的測試和評估，證實該設(shè)備能達到設(shè)計要求及規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。,2. 設(shè)備驗證,設(shè)備驗證的程序如下 預(yù)確認：是對設(shè)備的設(shè)計與選型的確認。內(nèi)容包括對設(shè)備的性能、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、零件、計量儀表和供應(yīng)商等的確認；,2. 設(shè)備驗證,設(shè)備驗證的程序如下 安裝確認：主要確認內(nèi)容為安裝的地點、安裝情況是否妥當(dāng)，設(shè)備上的計量儀表的準確性和精確度，設(shè)備與提供的工程服務(wù)系統(tǒng)是否符合要求，設(shè)備的規(guī)格是否符合設(shè)計要求等。在確認過程中測得的數(shù)據(jù)可用以制定設(shè)備的校正、維護保養(yǎng)、清洗及運行的書面規(guī)程。即該設(shè)備的SOP草案；,2. 設(shè)備驗證,設(shè)備驗證的程序如下 運行確認：為根據(jù)SOP草案對設(shè)備的每一部分及整體進行空載試驗。通過試驗考察SOP草案的適用性、設(shè)備運行參數(shù)的波動情況、儀表的可靠性以及設(shè)備運行的穩(wěn)定性，以確保該設(shè)備能在要求范圍內(nèi)正確運行并達到規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)；,2. 設(shè)備驗證,設(shè)備驗證的程序如下 性能確認：為模擬生產(chǎn)工藝要求的試生產(chǎn)，以確定設(shè)備符合工藝要求。在確認過程中應(yīng)對運行確認中的各項因素進一步確認，并考查產(chǎn)品的內(nèi)在、外觀質(zhì)量，由此證明設(shè)備能適合生產(chǎn)工藝的需要穩(wěn)定運行。設(shè)備驗證所得到的數(shù)據(jù)可用以制定及審查有關(guān)設(shè)備的校正、清洗、維修保養(yǎng)、監(jiān)測和管理的書面規(guī)程。,設(shè)備驗證,設(shè)備驗證,設(shè)備驗證,設(shè)備驗證,2. 設(shè)備驗證,歸檔文件 驗證方案，設(shè)備制造和設(shè)計標(biāo)準，預(yù)確認，安裝確認，運行確認，性能確認，標(biāo)準操作規(guī)程，儀器、備件、潤滑劑、部件清單，維護保養(yǎng)計劃及程序，變更控制程序，工程圖紙，試驗和檢查報告，清潔和使用記錄，驗證報告 結(jié)論 驗證報告、審批、培訓(xùn),3. 質(zhì)控部門及計量部門的驗證,質(zhì)控部門驗證的重點為無菌室、無菌設(shè)施、內(nèi)控項目、檢驗方法、實驗儀器等。 應(yīng)進行有效的驗證并有書面記錄。,3. 質(zhì)控部門及計量部門的驗證,檢驗方法的驗證 驗證方案的建立：起草和審批； 分析儀器的確認：其程序為安裝確認、校正、適用性試驗和再確認； 適用性試驗：包括該方法的準確度試驗、精密度測定、線性范圍試驗及選擇性試驗，如可能還可用其他不同測定方法作比較； 結(jié)果及評價、批準：根據(jù)批準后的驗證結(jié)果制訂出檢驗規(guī)程。,3. 質(zhì)控部門及計量部門的驗證,計量器具及儀器的鑒定和校驗，按國家計量部門的法規(guī)進行,檢驗方法的驗證內(nèi)容,檢驗方法的驗證內(nèi)容,4. 生產(chǎn)工藝驗證,生產(chǎn)工藝驗證是指證明生產(chǎn)工藝的可靠性和重現(xiàn)性的驗證。 在完成廠房、設(shè)備、設(shè)施的驗證和質(zhì)控計量部門的驗證后，對生產(chǎn)線所在的生產(chǎn)環(huán)境及裝備的局部或整體功能、質(zhì)量控制方法及工藝條件的驗證，以證實所設(shè)定的工藝路線和控制參數(shù)能確保產(chǎn)品的質(zhì)量。 工藝驗證試驗可在生產(chǎn)線所在的已驗證的廠房設(shè)施、設(shè)備和工藝衛(wèi)生條件下實施，也可按具體情況分別實施,4. 生產(chǎn)工藝驗證,生產(chǎn)環(huán)境： 根據(jù)產(chǎn)品要求的潔凈級別按廠房與設(shè)施的驗證擇項測定，對潔凈室所使用或交替使用的消毒方法也應(yīng)確認,4. 生產(chǎn)工藝驗證,生產(chǎn)設(shè)備： 根據(jù)產(chǎn)品工藝要求對設(shè)備按設(shè)備驗證的程序確認。也可選用運行確認及性能確認結(jié)合產(chǎn)品工藝進行試驗確認。按產(chǎn)品工藝要求制訂試驗的項目及技術(shù)參數(shù)標(biāo)準操作。,4. 生產(chǎn)工藝驗證,質(zhì)量控制方法： 按質(zhì)控部門及計量部門的驗證并根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量要求確定，再確定抽樣方法,4. 生產(chǎn)工藝驗證,工藝條件 凡能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生差異和影響的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝都應(yīng)經(jīng)過驗證。 驗證的工藝條件要模擬生產(chǎn)實際并考慮可能遇到的條件。,4. 生產(chǎn)工藝驗證,工藝條件 可以采用最差狀況的條件(最差條件)或挑戰(zhàn)性試驗。 驗證后的產(chǎn)品質(zhì)量以經(jīng)過驗證的檢驗方法進行評估。 驗證應(yīng)重復(fù)一定次數(shù)，以證明工藝的可靠性和重現(xiàn)性,4. 生產(chǎn)工藝驗證,最差條件 系指該工藝條件或狀態(tài)其導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的可能性比正常的工藝條件更高的條件。 挑戰(zhàn)性試驗 指對某一工藝、設(shè)備或設(shè)施設(shè)定的苛刻條件的試驗，如對滅菌程序的細菌、內(nèi)毒素指示劑以及無菌過濾的除菌試驗等。,滅菌工藝條件驗證示例,4. 生產(chǎn)工藝驗證,清洗工藝 清洗工藝的驗證是指對設(shè)備或工具清洗工藝的有效性的驗證，其目的是證明所采用清洗方法確能避免產(chǎn)品的交叉污染以及清潔劑殘留的污染。 驗證的內(nèi)容包括清洗方法、采用清潔劑是否易于去除、沖洗液采樣方法、殘留物測定方法及限度等，驗證時考慮的最差情況為設(shè)備最難清洗的部位、最難清洗的產(chǎn)品以及主藥的生物活性等。,清洗檢查的取樣方法及標(biāo)準,4. 生產(chǎn)工藝驗證,物料 物料的驗證包括除物料質(zhì)量標(biāo)準應(yīng)符合法定標(biāo)準及企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準外，對供應(yīng)商的工 藝、管理質(zhì)量的評估及確認，以及是否符合本企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量要求的確認,5. 產(chǎn)品驗證,產(chǎn)品驗證是在生產(chǎn)各工序工藝驗證合格的基礎(chǔ)上進行的全過程工藝的驗證，以證明全過程的生產(chǎn)工藝所獲得的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準。 產(chǎn)品驗證按每個品種進行，每一產(chǎn)品必須預(yù)先制訂原輔料、包裝材料、半成品的合格標(biāo)準及其檢驗方法，并經(jīng)驗證。,5. 產(chǎn)品驗證,產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗方法應(yīng)經(jīng)驗證確能反映產(chǎn)品貯存期內(nèi)質(zhì)量。 對已成熟的產(chǎn)品可以采用回顧性驗證方法驗證。 回顧性驗證主要是采用收集、調(diào)查以往若干批有關(guān)的生產(chǎn)檔案及批檔案，對其進行分析并推導(dǎo)出結(jié)論。,5. 產(chǎn)品驗證,與產(chǎn)品有關(guān)的生產(chǎn)檔案及記錄包括 有足夠的連續(xù)批次(按企業(yè)所采取的統(tǒng)計學(xué)方法制訂批次數(shù))的生產(chǎn)和質(zhì)管部門的數(shù)據(jù) 廠房、設(shè)施和設(shè)備等的安裝、驗證和使用維護保養(yǎng)記錄 原物料的采購、供應(yīng)商記錄 其他來自用戶的信息反饋記錄等,5. 產(chǎn)品驗證,通過收集、整理，必要時作適當(dāng)?shù)难a充后進行調(diào)查分析，最后得出結(jié)論，以證明該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝順利運轉(zhuǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。,6. 計算機系統(tǒng)的驗證,計算機系統(tǒng)驗證的目的是為建立計算機系統(tǒng)的文件依據(jù)，證實該系統(tǒng)在過去、現(xiàn)在或?qū)砭凑赵O(shè)計意圖持續(xù)、可靠、重現(xiàn)地運行。,6. 計算機系統(tǒng)的驗證,計算機系統(tǒng)的驗證，指用于制藥企業(yè)控制生產(chǎn)過程或處理過程與產(chǎn)品制造、質(zhì)量保證及質(zhì)量控制相關(guān)的數(shù)據(jù)系統(tǒng)，包括庫存管理、實驗室、生產(chǎn)過程或控制、統(tǒng)計分析以及報表等系統(tǒng)，也即指GMP相關(guān)系統(tǒng)。,6. 計算機系統(tǒng)的驗證,用于以下數(shù)據(jù)處理的計算機系統(tǒng)應(yīng)驗證 自動控制(工藝控制、質(zhì)量控制、在線清洗、在線滅菌等)； 批次追溯； “先進先出”的倉庫管理； 物料控制(批次放行、未檢物料或不合格物料的控制放行)； 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制(生產(chǎn)處方、批生產(chǎn)文件、產(chǎn)品及包裝形式信息、產(chǎn)品編號、批號的鑒別)； 數(shù)額平衡等。,驗證工作的相關(guān)性,第4條 驗證工作基本程序,1.建立驗證機構(gòu) 2.提出驗證項目 3.制訂驗證方案 4.驗證的實施 5.驗證結(jié)果的臨時性批準 6.驗證報告及其審批 7.發(fā)放驗證證書,驗證工作基本程序,第5條 驗證的文件,驗證全過程的記錄、數(shù)據(jù)和分析內(nèi) 容均應(yīng)以文件形式保存 驗證總計劃 驗證項目及日期 驗證目的 驗證方案及批準人 廠房設(shè)施的驗證,第5條 驗證的文件,設(shè)備驗證報告 工藝驗證報告 產(chǎn)品驗證報告，驗證各批的試驗記錄及數(shù)據(jù)； 評價和建議，包括再驗證的時間建議； 驗證證書。,第5條 驗證的文件,每一生產(chǎn)工序的工藝驗證報告包括： 該工序驗證目的； 工藝過程和操作規(guī)程； 使用的設(shè)備； 質(zhì)量標(biāo)準，取樣方法和檢查操作規(guī)程； 該工序工藝驗證報告，包括所用試驗儀器校正記錄，試驗原始數(shù)據(jù)及整理分析，驗 證小結(jié)等。,