1,藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià),2,第一節(jié) 概 述 （1）,與藥物應(yīng)用有關(guān)的不良事件（adverse event） 或不良體驗(yàn)（adverse experience）稱藥源性疾病。 藥物不良反應(yīng)（ adverse drug reaction，ADR） 一般指合格藥物在正常的用法、用量下出現(xiàn)的與 用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。包括副作用 毒性反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、致畸、致癌、 致突變反應(yīng)和依賴性等。 不包括藥物濫用和治療錯(cuò)誤。,3,概 述 （2）,藥物不良反應(yīng)分為： 量效關(guān)系密切型（A型反應(yīng)） 量效關(guān)系不密切型（B型反應(yīng)）,反應(yīng)停 （Phocomelia） 左旋咪唑 播散性多灶性腦炎,4,概 述 （3）,據(jù)WHO 在發(fā)展中 國(guó)家調(diào)查表明，近年因 藥物不良反應(yīng)入院者占 5.0，有1020的 住院病人容易患藥源性 疾病，約有近 13死亡 病例是因藥物不良反應(yīng) 所致。,5,概 述 （4）,藥物不良反應(yīng)引起了很多發(fā)達(dá)國(guó)家政府的 重視，采取了必要的監(jiān)察、報(bào)告制度。 我國(guó)八十年代開(kāi)始了藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)： 1983年建立“藥物不良反應(yīng)監(jiān)察報(bào)告制度”； 1984年頒布藥物管理法； 1998年正式加入WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃； 1999年發(fā)布了藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理 辦法（試行）。,6,概 述 （5）,國(guó)家對(duì)藥物的 不良反應(yīng)實(shí)行逐級(jí)、 定期報(bào)告制度。 嚴(yán)重和罕見(jiàn)的 藥物不良反應(yīng)隨時(shí) 報(bào)告，必要時(shí)可以 越級(jí)報(bào)告。,7,第二節(jié) 藥物不良反應(yīng)的診斷,藥物不良反應(yīng)是用藥后發(fā)生的不良事件， 為一系列的癥狀體驗(yàn)、體征和異常輔助檢查 結(jié)果，臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜。疾病本身的進(jìn)展 也會(huì)伴隨著一系列臨床變化，病人可能同時(shí) 服用其它藥物，準(zhǔn)確的確定藥物與不良反應(yīng) 關(guān)系并非易事，這屬于病因?qū)W研究的范疇。,8,一、臨床流行病學(xué)關(guān)于病 因?qū)W研究的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),從群體研究出發(fā)對(duì)病因?qū)W 研究提出九條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。,9,1病因?qū)W研究結(jié)果是否 源于真正的人體試驗(yàn)？,隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)； 隊(duì)列研究； 病例對(duì)照研究； 斷面調(diào)查; 系列病例報(bào)告; 個(gè)案病例報(bào)告。,10,2病因?qū)W研究的因果 相關(guān)性如何？,相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk；RR）； 歸因危險(xiǎn)度（attributable risk；AR）； 病因?qū)W分?jǐn)?shù)（etiologic fraction；EF）； 比值比（odds ratio）。 是否具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 是否具有臨床意義。,11,3在不同研究中病因?qū)W 結(jié)論是否一致？,真實(shí)的病因?qū)W聯(lián)系 一定會(huì)在不同的地區(qū)、 不同單位、不同研究者、 和不同設(shè)計(jì)方式的同類 研究中再現(xiàn)，其病因?qū)W 聯(lián)系強(qiáng)度大小可能不同， 但其趨勢(shì)應(yīng)該是一致的。,12,4在病因?qū)W研究中因果 效應(yīng)時(shí)序是否確切？,先因后果的時(shí)相順序是 判斷因果關(guān)聯(lián)的基本標(biāo)準(zhǔn)。 需要嚴(yán)密的動(dòng)態(tài)隨訪。 之所以前瞻性隨機(jī)對(duì)照 研究及隊(duì)列研究的結(jié)論比較 可靠，首先就是因?yàn)槠鋾r(shí)相 關(guān)系明確。,13,5致病因素是否有 劑量效應(yīng)關(guān)系？,如果藥物劑量加大， 藥物不良反應(yīng)隨之加重， 停藥則不良反應(yīng)消失, 再給藥物，不良反應(yīng)又 重現(xiàn)則直接證明了藥物 與不良反應(yīng)之間的病因 學(xué)聯(lián)系。,14,6病因?qū)W研究是否符合 流行病學(xué)的規(guī)律？,從群體角度探討可疑 因素與所致疾病的聯(lián)系。 例如，s 隨著某種藥物在 社區(qū)中銷量的增長(zhǎng)，某種 疾病發(fā)病率與患病率隨之 增高，或者是相反的趨勢(shì)， 二者密切相關(guān)，說(shuō)明存在 著某種病因?qū)W關(guān)聯(lián)。,15,7病因?qū)W效應(yīng)的生物學(xué) 依據(jù)是否充分？,某種因素的致病 效應(yīng)是否是通過(guò)動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞生物學(xué)、 分子生物學(xué)、免疫學(xué)、 微生物學(xué)等基礎(chǔ)研究 得到證實(shí)。,16,8病因的致病效應(yīng)是否特異？,主要強(qiáng)調(diào)致病效應(yīng)的專一性， 即某種致病因素只能引起某一種 特殊的疾病。,17,9被研究的因果效應(yīng)與 其他研究是否類似？,如：已知甲硝唑口服引起惡心、嘔吐等 不良反應(yīng)，那么，口服了化學(xué)結(jié)構(gòu) 類似的替硝唑時(shí)也發(fā)生消化道反應(yīng)，則 很可能是替硝唑引起的不良反應(yīng)。 上述九條原則，主要適用于評(píng)價(jià)有關(guān)病因?qū)W的群體研究。在評(píng)定藥物不良反應(yīng)時(shí)，常要求個(gè)體化評(píng)定藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)系，早期診斷，及時(shí)的予以合理的治療。因此要強(qiáng)調(diào)這種病因?qū)W關(guān)聯(lián)的臨床藥理學(xué)及藥物流行病學(xué)特點(diǎn)。,18,上述九條原則，主要適用于評(píng)價(jià) 有關(guān)病因?qū)W的群體研究。 在評(píng)定藥物不良反應(yīng)時(shí)，常要求 個(gè)體化評(píng)定藥物與不良反應(yīng)間的關(guān)系， 早期診斷，及時(shí)的予以合理的治療。 因此，要強(qiáng)調(diào)這種病因?qū)W關(guān)聯(lián)的臨床 藥理學(xué)及藥物流行病學(xué)特點(diǎn)。,19,二、個(gè)體診斷藥物不良反應(yīng),藥物的不良反應(yīng)具有突發(fā)性、難以 準(zhǔn)確預(yù)計(jì)的特點(diǎn)。既可能發(fā)生在近期， 也可能發(fā)生在遠(yuǎn)期，既可能是稍縱即逝， 又可能是一現(xiàn)再現(xiàn)的臨床現(xiàn)象。有可能 發(fā)生于多個(gè)器官和系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)的 復(fù)雜性往往超過(guò)了主治醫(yī)生的專業(yè)知識(shí) 范圍。既需要在前瞻性研究中即時(shí)做出 觀察和判斷，又需要回顧性的分析判斷。,20,臨床發(fā)生的不良事件，可根據(jù) 以下五個(gè)要點(diǎn)判斷是否與藥物有關(guān) （adverse drug event，ADE）以及 是否某種藥物引起的藥物不良反應(yīng) （adverse drug reaction，ADR）。,1開(kāi)始用藥時(shí)間與可疑ADR出現(xiàn)的 時(shí)間是否具有合理的先后關(guān)系？ 2停止使用被懷疑藥物（撤藥試驗(yàn) 或去激發(fā)，dischallenge）或減少 劑量時(shí)不良反應(yīng)是否消失或減輕？ 3再次使用被懷疑的藥物后（激發(fā) 試驗(yàn)，rechallenge test），是否 重新出現(xiàn)這種不良反應(yīng)？,4該藥物不良反應(yīng)是否類似動(dòng)物試驗(yàn)或 臨床研究中已經(jīng)肯定過(guò)的反應(yīng)，符合 該藥已知的ADR類型？如果肯定，則 藥物與不良反應(yīng)之間有確切因果關(guān)系。 是否考慮了混雜因素，如： 合并藥物的作用； 病人的臨床狀況； 其他療法的影響等。,23,第三節(jié) 藥物不良反應(yīng)據(jù)證 真實(shí)性的評(píng)價(jià),在使用藥物進(jìn)行治療時(shí)，特別是應(yīng)用 新藥和新藥臨床試驗(yàn)中，要密切觀察藥物 的不良反應(yīng)，全面系統(tǒng)的收集有關(guān)藥物的 不良反應(yīng)證據(jù)十分重要。藥物不良反應(yīng)的 證據(jù)，首先要對(duì)其真實(shí)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。以下 四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)可供評(píng)價(jià)參考。,1治療措施導(dǎo)致不良反應(yīng)的研究方法,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可使已知的或未知的重要 因素在兩組間均勻分布，其結(jié)論是真實(shí)的。 但是不良反應(yīng)發(fā)生率較小時(shí)，單個(gè)隨機(jī)對(duì)照 試驗(yàn)難以發(fā)現(xiàn)。對(duì)于發(fā)生率很低的不良反應(yīng)， 首先從系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review）中查找 證據(jù)，如果沒(méi)有系統(tǒng)評(píng)價(jià)或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的 證據(jù)，要從非試驗(yàn)性研究中收集證據(jù)。,25,隊(duì)列研究?jī)H次于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。但由于 研究對(duì)象不是隨機(jī)分配，影響藥物不良反應(yīng) 發(fā)生的重要因素在兩組間可能存在很大差異， 需要用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法校正混雜因素，進(jìn)行分層 分析或多元分析。隊(duì)列研究的結(jié)果，要注意 是否正確應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)可能的影響因素 進(jìn)行了校正，否則對(duì)其結(jié)果應(yīng)持懷疑態(tài)度。 對(duì)于少見(jiàn)或潛伏期很長(zhǎng)的不良反應(yīng)，因 資料收集較困難，隊(duì)列研究的可行性較差， 可采用病例一對(duì)照研究。,26,病例一對(duì)照研究中，混雜因素的影響 更突出，對(duì)某些混雜因素難以校正。因此， 對(duì)治療措施或藥物嚴(yán)重、獨(dú)特的不良反應(yīng) 結(jié)論應(yīng)更慎重。如：孕婦服用反應(yīng)停導(dǎo)致 新生兒發(fā)生海豹肢畸形等，個(gè)別病案報(bào)告 可提供有價(jià)值的重要研究線索，但要得出 結(jié)論必須在保證可行性的前提下，進(jìn)一步 采用論證強(qiáng)度高的設(shè)計(jì)方案予以證實(shí)。,2不同研究組對(duì)發(fā)生不良反應(yīng) 采用的測(cè)量方法是否相同？ 3隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)？ 失訪率？,28,4因果關(guān)系是否符合病因?qū)W 研究的一般規(guī)律？,先用藥后發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生（時(shí)相關(guān)系）； 增加劑量、延長(zhǎng)服藥時(shí)間可增加不良反應(yīng)的 發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度剛量（效應(yīng)關(guān)系）； ADRS 可逆時(shí)，中止用藥不良反應(yīng)緩解或消除， 重新使用該藥時(shí)不良反應(yīng)加重或再現(xiàn)； 在不同人群、不同場(chǎng)所、采用不同研究方法， 藥物與不良反應(yīng)間的關(guān)系一致（一致性）； 因果關(guān)系具有生物學(xué)意義等。,29,如果臨床證據(jù)滿足上述標(biāo)準(zhǔn) 可進(jìn)一步判斷藥物與不良反應(yīng) 間因果關(guān)系的強(qiáng)度，否則 該臨床證據(jù)的真實(shí)性 值得懷疑。如果證據(jù) 來(lái)自系統(tǒng)評(píng)價(jià)，那么 還應(yīng)該評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià) 真實(shí)性的指標(biāo)。,30,第四節(jié) 藥物不良反應(yīng)重要性的評(píng)價(jià),判斷證據(jù)的重要性是指 確定藥物與不良反應(yīng)間聯(lián)系 的強(qiáng)度。 根據(jù)不同研究設(shè)計(jì)方案 采用不同的指標(biāo)，隨機(jī)對(duì)照 試驗(yàn)和隊(duì)列研究為相對(duì)危險(xiǎn) 度（relative risk；RR）， 病例一對(duì)照研究為相對(duì)危險(xiǎn) 度比值比（odds ratio；OR）。,31,RR、OR值多大才有重要 臨床價(jià)值？取決于三方面：,lRR、OR值應(yīng)大于1，其95可信區(qū)間 不應(yīng)包括 1在內(nèi)。因RRl或 ORl 表示接受此藥與否，發(fā)生不良反應(yīng)的 危險(xiǎn)性相同，換言之，如果病員出現(xiàn) 某種不良反應(yīng)與使用的藥物沒(méi)有直接 關(guān)系 。,32,2研究的設(shè)計(jì)類型、研究的設(shè)計(jì)方案不同， 受偏倚影響程度各異，因而RR值或OR值 大小的意義也不同。臨床研究樣本較小時(shí)， 發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)度比值比在病例 對(duì)照研究中OR4，隊(duì)列研究中相對(duì)危險(xiǎn) 度RR3有一定意義，而隨機(jī)對(duì)照研究中， 由于偏倚更少， RR 95可信區(qū)間不包括 正值即有意義。但對(duì)嚴(yán)重危及生命的不良 反應(yīng)，OR或RR小于上述數(shù)值也有進(jìn)一步 深入研究的必要。,33,3敏感性分析應(yīng)用可疑 混雜因素調(diào)整后RR值 或OR值穩(wěn)定嗎？如果 RR或OR值明顯減少， 則其重要性值得懷疑， 如穩(wěn)定或反而升高，則 說(shuō)明混雜因素不能解釋 此種危險(xiǎn)性。,34,但RR或OR值的大小并不能表示其臨床 重要性。為幫助臨床醫(yī)師決策，可計(jì)算發(fā)生 一例不良反應(yīng)需治療的病例數(shù)（number needed to harm；NNH），計(jì)算方法同NNT。 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隊(duì)列研究的NNH為絕對(duì) 危險(xiǎn)度的倒數(shù)。如：有一隊(duì)列研究探索非甾 體類抗炎藥與消化道出血的關(guān)系，RR值為2， 絕對(duì)危險(xiǎn)度為 005，NNH為2000，即治療 2000例才有一例發(fā)生胃腸道出血。,35,病例對(duì)照研究按以下公式計(jì)算NNH： 1PEER （1OR）/（1PEER） PEER （ lOR） 式中PEER（patients expected event rate；PEER） 為未暴露組不良反應(yīng)發(fā)生率,36,第五節(jié) 疾病在治療中發(fā)生 不良反應(yīng)證據(jù)的應(yīng)用,應(yīng)用有關(guān)不良反應(yīng)的研究結(jié)果， 從四方面進(jìn)行考慮：,37,1文獻(xiàn)報(bào)告的結(jié)果是否適合你治療的病人 例如：20世紀(jì)70年代 口服避孕藥婦女發(fā)生血栓 性靜脈炎的危險(xiǎn)性不適用 于20世紀(jì)90年代的患者， 因?yàn)槟壳氨茉兴幍拇萍に?的劑量已大大的降低了。,38,2估計(jì)治療的不良反應(yīng)對(duì)你的病人的影響 確定你的病人發(fā)生不良反應(yīng)可能性與文獻(xiàn) 報(bào)告病人發(fā)生不良反應(yīng)可能性的比值（F）， 用文獻(xiàn)報(bào)告的NNH的結(jié)果除以F，即得到你的 病人發(fā)生不良反應(yīng)的NNH。 如：使用非甾體類抗炎藥，你的病人發(fā)生 胃腸道出血的可能性是一隊(duì)列研究中研究對(duì)象 的4倍，隊(duì)列研究的NNH為2000，則你的病人 的NNH=20004=500，即，每治療500例病人 可能有1例發(fā)生胃腸道出血。,39,3確定你自己病人的要求 對(duì)具體病人進(jìn)行治療決策時(shí)可根據(jù)病人意見(jiàn) 改變F值，然后將NNH與NNT進(jìn)行比較。 如：使用抗凝劑治療深部靜脈栓塞，如果病人 認(rèn)為發(fā)生顱內(nèi)出血的嚴(yán)重性是發(fā)生靜脈栓塞的2倍， 則F值為2，將文獻(xiàn)報(bào)告的NNH值除以2得到此患者 期望的NNH值；反之，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制 劑治療心衰，如果病人認(rèn)為發(fā)生咳嗽的嚴(yán)重性是因 心衰而死亡的 1，則 F值為 0.01，將文獻(xiàn)報(bào)告的 NNH值除以0.01，得到此患者期望的NNH值。 一般來(lái)說(shuō)，如果NNH值NNT值，則應(yīng)考慮改變 治療措施。,40,4選擇治療中更少發(fā)生不良反應(yīng)的方法 即使調(diào)整后的NN HNNT，治療措施的 不良反應(yīng)也不是很嚴(yán)重，但如果有不良反應(yīng) 更小的備選措施也應(yīng)考慮更換以盡可能減少 或避免不良反應(yīng)。 例如：高血壓患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)換 酶抑制劑發(fā)生咳嗽，可改用無(wú)此不良反應(yīng)的 降壓藥。,41,實(shí)例： 臨床問(wèn)題：服用鈣離子通道阻滯劑治療 高血壓病的患者發(fā)生癌癥的危險(xiǎn)性是否增加？ 引用文獻(xiàn)：Pahor M, Guralnik JM, Ferrucci L, Corti M-C, Salive ME, Cerhan JR, et al. Calcium- Channel blockade and incidence of cancer in aged populations. Lancet, 1996,348: 493-497, 編者按487， 評(píng)論488-489，541-542,42,匯總評(píng)價(jià)： 1、隊(duì)列研究、隨訪平均3.7年治療組和對(duì)照組 癌癥的發(fā)病率分別為3.03%和2.17%，RR=1.4。 2、在服用鈣離子通道阻滯劑（CCB）的個(gè)體 中，患心血管疾病、糖尿病、殘疾和住院患者 的比例更高，而他們的舒張壓,謝謝大家,