乙型肝炎的治療,一、乙肝概況,我國(guó)乙肝病毒感染率概況,資料來(lái)源：駱抗先，乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床第二版,乙肝病毒的結(jié)構(gòu),乙肝病毒在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制,A(n),mRNA,cccDNA,HBsAg 包膜,負(fù)鏈DNA,包裹后的前基因 mRNA,傳染性HBV 病毒顆粒,傳染性HBV 病毒顆粒,部分雙鏈 DNA,逆轉(zhuǎn)錄酶,DNA 聚合酶,肝 細(xì) 胞,乙肝的發(fā)病機(jī)理,乙肝病毒感染人體后，病毒本身并不直接引起肝細(xì)胞的病變，只是在肝細(xì)胞內(nèi)生存、復(fù)制，其所復(fù)制的抗原表達(dá)在肝細(xì)胞膜上，激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)來(lái)辨認(rèn)，從而對(duì)已感染發(fā)生攻擊和清除反應(yīng)。,HBV通過(guò)激發(fā)宿主的免疫系統(tǒng)攻擊感染肝細(xì)胞而間接引起肝損害！,急性乙肝的發(fā)病原因,如果機(jī)體的免疫功能健全，免疫系統(tǒng)被激活后識(shí)別乙肝病毒，攻擊已感染病毒的肝細(xì)胞并清除之 急性乙肝,慢性乙肝的發(fā)病原因,乙肝病毒入侵后，機(jī)體的免疫功能被激活，但處于低下或者耐受狀態(tài)，機(jī)體對(duì)已感染病毒的肝細(xì)胞反復(fù)攻擊，但是又不能完全清除之，導(dǎo)致肝組織慢性炎癥反復(fù)發(fā)作 慢性乙肝,二、藥物介紹,乙肝的綜合治療,抗病毒治療 免疫調(diào)節(jié)治療 “保肝”治療 中醫(yī)藥治療 基礎(chǔ)治療及心理治療 基因治療,基礎(chǔ)治療,基礎(chǔ)治療是最基本的治療，許多急性肝炎和輕型的慢性肝炎病人，可經(jīng)休息、營(yíng)養(yǎng)而病情緩解。 合理飲食，營(yíng)養(yǎng)支持 禁忌煙酒 休息 心理治療,一般藥物,護(hù)肝藥物：肌苷、益肝靈（水飛薊草）、肝得健,VitB、C 緩解炎癥藥物：甘草甜素、強(qiáng)力新（強(qiáng)力寧）等 降酶藥物：聯(lián)苯雙脂、五味子、垂盆草等 退黃藥物：門(mén)冬氨酸鉀鎂,苯巴比妥,腺苷蛋氨酸,熊去氧膽酸,茵陳制劑,等 中醫(yī)藥：山豆根（肝炎靈）,豬苓多糖,苦參素,小柴胡湯等 抗肝纖維化藥物：干擾素、秋水仙堿 改善肝微循環(huán): 還原型谷胱苷肽,免疫調(diào)節(jié)藥物,免疫增強(qiáng)劑：左旋米唑、胸腺肽 免疫抑制劑: 糖皮質(zhì)激素,秋水仙堿 重組細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素-2,白細(xì)胞介素- 12、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF), r-干擾素等 其他: 特異性免疫核糖核酸,轉(zhuǎn)移因子,乙肝免疫球蛋白等,抗病毒治療,目前認(rèn)為，乙肝病毒的持續(xù)感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可導(dǎo)致病情發(fā)展,突變, 惡化（肝硬化、肝細(xì)胞癌）。 因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵。,抗病毒藥物種類,目前尚無(wú)一種能迅速、直接殺死清除乙肝病毒的藥物，最好的抗病毒藥物療效也僅能達(dá)到50左右。 目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類： 干擾素：如賽若金（重組人-1b干擾素）、 進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)- 2a，-2b干擾素等。 核苷類似物：拉米夫定、泛昔洛韋等。,抗病毒藥物的療效判定,治療結(jié)束時(shí)完全應(yīng)答：即完成療程時(shí)，血清ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰/抗 HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)（血清轉(zhuǎn)換），HBV-DNA轉(zhuǎn)陰或伴HBsAg轉(zhuǎn)陰。 隨訪1年持續(xù)應(yīng)答：即治療結(jié)束，停藥隨訪1年仍達(dá)到完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn),無(wú)復(fù)發(fā)。 無(wú)應(yīng)答：末達(dá)上述完全應(yīng)答及持續(xù)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)者。,干擾素 (- IFN),干擾素是被美國(guó)FDA最早批準(zhǔn)的用于乙型肝炎治療的抗病毒藥物。 干擾素是國(guó)際公認(rèn)的治療慢性乙肝的主要抗病毒藥物。 干擾素目前仍是被認(rèn)可為對(duì)慢性乙肝有長(zhǎng)期療效的抗病毒藥物。 （中國(guó)、美國(guó)、歐洲、亞太地區(qū)共識(shí)）,干擾素的種類,IFN-1b IFN-2b IFN-2a IFN-n-1 CIFN PEG-IFN -2b PEG-IFN -2a,干擾素的生物學(xué)作用,抗病毒作用 免疫調(diào)節(jié)作用 抗細(xì)胞增殖作用 抗肝纖維化作用,a 干擾素 的抗病毒機(jī)理,IFN-a,2 5OAS,2 5OA,激活Rnase-L,降解病毒mRNA,PK,多肽合成起始因子 失活 （eIF-2）,阻斷蛋白翻譯,直接抗病毒作用,免疫調(diào)節(jié)作用,促進(jìn)肝細(xì)胞表達(dá)HLA-I 增加NK活性 增加CD4/CD8比值,促進(jìn)肝細(xì)胞毒作用,tRNA的pCpCpA 末端降解,磷酸二酯酶,病毒蛋白轉(zhuǎn)譯抑制,干擾素抗病毒機(jī)制示意圖,HBV顆粒,前基因 mRNA,逆轉(zhuǎn)錄酶,負(fù)鏈DNA,細(xì)胞膜,IFN,MHC I,+,+,+,_,+,TH,干擾素的治療作用,抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)病毒清除 減輕肝臟炎癥及壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù) 阻止或延緩發(fā)展為肝硬化 減少HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)生率 改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期,a干擾素治療慢乙肝的療效,資料來(lái)源：陸堅(jiān)、馬為民，中華傳染病雜志 2000年第5期,干擾素的長(zhǎng)期療效,血清纖維化指標(biāo)改善 肝臟組織學(xué)改善（G/S) 肝癌發(fā)生減少 存活率提高,Ann Intern Med 1995;122:1863-73,核苷類似物,核苷類似物中，Lamivudine被FDA（1998.12）批準(zhǔn)用于治療HBV感染。經(jīng)歷-多中心臨床證實(shí)為有效的抗病毒藥物。,拉米夫定抗病毒作用機(jī)制,拉米夫定 拉米夫定三磷酸鹽 抑制病毒DNA聚合酶 抑制病毒復(fù)制,拉米夫定的作用機(jī)制示意圖,A(n),mRNA,cccDNA,HBsAg 包膜,負(fù)鏈DNA,包裹后的前基因 mRNA,傳染性HBV 病毒顆粒,傳染性HBV 病毒顆粒,部分雙鏈 DNA,逆轉(zhuǎn)錄酶,DNA 聚合酶,肝 細(xì) 胞,拉米夫定治療慢性乙肝 2年療效總結(jié),資料來(lái)源：姚光弼等，“拉米夫定治療慢性乙型肝炎2年臨床試驗(yàn)總結(jié)”, 肝臟，2000年第3期,使用拉米夫定應(yīng)重視的問(wèn)題,必須長(zhǎng)期治療 e抗原轉(zhuǎn)陰和e抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)率（即“血清轉(zhuǎn)換率”）低 乙肝病毒變異(YMDD等) 耐藥 停藥后復(fù)發(fā),三、慢性乙肝的治療策略,何謂慢性乙肝？,臨床診斷 急性乙型肝炎病程超過(guò)半年，或原有乙型肝炎或HBsAg攜帶史，本次又 因同一病原再次出現(xiàn)肝炎癥狀、體征及肝功能異常者，可以診斷為慢性乙型肝炎。 發(fā)病日期不明或雖無(wú)肝炎病史，但肝組織病理學(xué)檢查符合慢性乙型肝炎，或根據(jù)癥狀、體征、化驗(yàn)及B超檢查綜合分析，亦可做出相應(yīng)診斷。 病原學(xué)診斷： 臨床符合慢性肝炎，并有以下任何一項(xiàng)陽(yáng)性（現(xiàn)癥HBV感染標(biāo)志） 1)血清HBsAg陽(yáng)性和或HBeAg陽(yáng)性 2)血清HBV DNA陽(yáng)性 3)血清抗HBc IgM陽(yáng)性 4)肝內(nèi)HBcAg和或HBsAg陽(yáng)性，或HBV-DNA陽(yáng)性 注：HBsAg持續(xù)陽(yáng)性6個(gè)月以上，但無(wú)任何臨床癥狀和體征，肝功能正常者，診斷為慢性HBsAg攜帶者，而不是慢性乙型肝炎。,慢性乙肝的治療目的,抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)病毒清除 減輕肝臟炎癥及壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù) 阻止或延緩發(fā)展為肝硬化 減少HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)生率 改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期 緩解、減輕臨床癥狀,慢性乙肝應(yīng)怎么治療？,抗病毒治療：抑制病毒復(fù)制, 減輕肝臟損害 提高機(jī)體免疫功能, 促進(jìn)機(jī)體清除病毒 休息、營(yíng)養(yǎng)及對(duì)癥治療,同時(shí)符合以下條件者適合干擾素治療： 1）HBV復(fù)制 ：HBeAg陽(yáng)性及HBV-DNA陽(yáng)性。 2）血清ALT異?；蚋谓M織炎癥分級(jí) G2級(jí)。 干擾素治療方案 500萬(wàn)單位，隔日一次，療程6個(gè)月，可視病情延長(zhǎng)至1年。,干擾素治療慢性乙肝,干擾素是慢性乙肝 抗病毒治療的首選！,干擾素治療慢性乙肝的 成本效果分析（數(shù)據(jù)）,-干擾素治療組HBeAg轉(zhuǎn)陰率45.6%，(對(duì)照組9.1%)；HBsAg轉(zhuǎn)陰率7.7%，(對(duì)照組1.7%)；治療組將減少肝硬化的絕對(duì)累積發(fā)病率13%；減少失代償性肝硬化9%；減少肝癌4%。 治療組可增加病人估計(jì)壽命3.1年，質(zhì)量生命調(diào)整年（QALY）3.4年，節(jié)省終生治療費(fèi)用$6800美元。 我國(guó)上海、北京、南寧、石家莊等四城市調(diào)查顯示：-IFN治療比常規(guī)治療每1000例HBeAg陽(yáng)性的CHB病人，結(jié)果，CHB向肝硬化（代償期）的年轉(zhuǎn)化率從17%降至12.1%。30年內(nèi)可拯救124.6個(gè)生命；共延長(zhǎng)2188.8個(gè)人年的壽命，增加2908.1個(gè) QALY。 成本效果比值提示，每延長(zhǎng)一個(gè)人年為4795元人民幣，每獲得一個(gè)QALY為3529元（按南寧市醫(yī)療收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)）。,通過(guò)： 每生命年成本(YOLS)分析； 調(diào)整質(zhì)量生命年成本（QALY）分析； 挽救每例病人生命的費(fèi)用等數(shù)據(jù)的分析； 直接成本、間接成本、無(wú)形成本等綜合分析。 結(jié)果顯示： -干擾素治療慢性乙肝 延長(zhǎng)病人估計(jì)壽命 提高生活質(zhì)量 減少直接醫(yī)療成本及間接醫(yī)療成本。,干擾素治療慢性乙肝的 成本效果分析（結(jié)論）,Thank you !,