延續(xù)生命的感動(dòng)延續(xù)生命的感動(dòng)索拉非尼治療HCC問問 題題一、索拉非尼適用于什么類型的病人？一、索拉非尼適用于什么類型的病人？二、索拉非尼的用法及常見不良反應(yīng)處理？二、索拉非尼的用法及常見不良反應(yīng)處理？三、關(guān)于患者援助項(xiàng)目三、關(guān)于患者援助項(xiàng)目？索拉非尼作用機(jī)制；索拉非尼臨床研究數(shù)據(jù)；索拉非尼適合人群；常見副反應(yīng)處理；總結(jié)目錄 原發(fā)性肝癌是全原發(fā)性肝癌是全球第六大常見腫瘤，球第六大常見腫瘤，第三大腫瘤死因，其第三大腫瘤死因，其中中55%55%的肝癌發(fā)生于的肝癌發(fā)生于中國中國 D.Max Parkin,et al.Global Cancer Statistics,2002.CA Cancer J Clin 2005;55;74-108.中國肝癌防治形式嚴(yán)峻中國肝癌防治形式嚴(yán)峻發(fā)?。ɡ?年）死亡（例/年）肺癌（483 040）肺癌（420 411）胃癌（428 380）肝癌（339 308）肝癌（370 236）胃癌（318 756）食道癌（236 589）食道癌（190 233）結(jié)直腸和肛門癌（197 873）結(jié)直腸和肛門癌(101 684)陳萬青.2004-2005年中國惡性腫瘤發(fā)病與死亡的估計(jì).中華腫瘤雜志.2009,31(9):664-8.中國惡性腫瘤發(fā)病與死亡中國惡性腫瘤發(fā)病與死亡Hanahan D,Weinberg RA.The hallmarks of cancer.Cell.2000 Jan 7;100(1):57-70.HCC的致病機(jī)理復(fù)雜Wnt pathwayEGFR pathwayRaf/MAPK pathwayAkt pathwayJak/Stat pathwayVEGFR pathway單一治療療效有限聯(lián)合用藥是腫瘤治療的必然趨勢聯(lián)合的趨勢：局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療Wilhelm S et al.Clin Cancer Res.2004;64:7099-7109.同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成索拉非尼索拉非尼-Raf-Raf/MEK/ERK/MEK/ERK信號(hào)通路的信號(hào)通路的多靶點(diǎn)多激酶抑制劑多靶點(diǎn)多激酶抑制劑索拉非尼-已獲批適應(yīng)癥索拉非尼索拉非尼肝癌肝癌2007 美國美國FDA2008 中國中國SFDA2009 全球全球70多國家多國家腎癌腎癌2005 美國美國FDA2006 中國中國SFDA2009 全球全球80多國家多國家非小細(xì)胞肺癌乳腺癌甲狀腺癌黑色素瘤AML軟組織肉瘤腎癌肝癌其他癌癥索拉非尼治療HCC國內(nèi)外的研究數(shù)據(jù)隨機(jī)化、雙盲隨機(jī)化、雙盲索拉非尼索拉非尼400mg bid安慰劑安慰劑入組標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn) 晚期晚期HCC（BCLC B&C）ChildPugh A ECOG PS 02 無系統(tǒng)治療史無系統(tǒng)治療史分層分層 地域地域 ECOG PS(0 vs 12)MVI/EHS(有有/無無)主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) 總生存期總生存期(OS)至癥狀進(jìn)展時(shí)間至癥狀進(jìn)展時(shí)間(TTSP)次要終點(diǎn)次要終點(diǎn) 至疾病進(jìn)展時(shí)間至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)疾病控制率疾病控制率(DCR)安全性安全性ECOG PS=東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分MVI=大血管侵潤大血管侵潤 EHS=肝外轉(zhuǎn)移肝外轉(zhuǎn)移 索拉非尼治療索拉非尼治療HCCHCC的的IIIIII期研究期研究SHARP/Oriental研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)：1i研究終點(diǎn)：研究終點(diǎn)：A分期標(biāo)準(zhǔn)：分期標(biāo)準(zhǔn)：BCLC適用人群：西方、東方適用人群：西方、東方 Llovet et al.NEJM 2008;359:378-390Ann-Lii Cheng,et al.Lancet Oncol.2009 Jan;10(1):25-34.索拉非尼索拉非尼中位中位OS:10.7月月(周周)安慰劑安慰劑中位中位OS:7.9月月1.0000.750.500.2508081624324048566472700SHARPSHARP研究研究風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比HR:0.69(95%CI:0.55,0.87)p=0.00058生存率生存率0.000.250.500.751.00(天天)0100200300400500600OrientalOriental研究研究索拉非尼索拉非尼中位中位OS:6.5月月安慰劑安慰劑中位中位OS:4.2月月風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 HR:0.68 95%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼治療晚期HCC的III期臨床研究 Llovet et al.NEJM 2008;359:378-390Ann-Lii Cheng,et al.Lancet Oncol.2009 Jan;10(1):25-34.生存率生存率索拉非尼顯著延長HCC患者總生存時(shí)間 44%/47%SHARP研究與Oriental研究的比較亞太研究(n=226)SHARP1(n=602)中位年齡（范圍），年51(23-86)67(21-89)性別（男）,%8587ECOG 評(píng)分(0/1/2),%26/69/554/38/8大血管侵潤,%3538肝外轉(zhuǎn)移,%6951BCLC 分期(B/C),%4/9617/82肝炎病毒感染狀態(tài)(HBV/HCV),%73/818/28腫瘤數(shù)量,%11144 23531 32012 43513轉(zhuǎn)移部位,%肺5021 淋巴結(jié)3226 基線特征顯示亞太患者疾病分期更晚1.Llovet et al NEJM 2008;359:378-390Adapted from Cheng A et al.Presented at ASCO Annual Meeting;May 30-June 3,2008;Chicago,IL.療效相似：顯著延長OS及TTP亞太研究亞太研究SHARP研究研究OS 的風(fēng)險(xiǎn)比的風(fēng)險(xiǎn)比P 值值OS延長百分比延長百分比0.68(0.50,0.93)0.69(0.55,0.87)0.01447 0.00144TTP 的風(fēng)險(xiǎn)比的風(fēng)險(xiǎn)比P 值值TTP延長百分比延長百分比0.57(0.42,0.79)0.58(0.45,0.74)0.00174 0.00173事件種類事件種類(NCI CTC Term)亞太研究（）亞太研究（）SHARP（）（）索拉非尼索拉非尼N=149*安慰劑安慰劑N=75*索拉非尼索拉非尼N=297安慰劑安慰劑N=302手足皮膚反應(yīng)0.700.70食欲減退0.701.00.3腹瀉2.704.71.7惡心0.7001.3嘔吐0.701.71.3出血 中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血 其他部位出血0.70.7000.70.30.30.3中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降0.7 00.30高血壓0.700.30.3疲勞1.301.73.0*可有效評(píng)估安全性患者 嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況相似耐受良好o盡管亞太研究中入組患者比盡管亞太研究中入組患者比SHARP1研究分研究分期更晚，索拉非尼在期更晚，索拉非尼在OS與與TTP方面顯示的風(fēng)方面顯示的風(fēng)險(xiǎn)比優(yōu)勢在兩個(gè)研究中非常相似險(xiǎn)比優(yōu)勢在兩個(gè)研究中非常相似高度的可重復(fù)性和可比性高度的可重復(fù)性和可比性循證醫(yī)學(xué)的真實(shí)應(yīng)用與體現(xiàn)循證醫(yī)學(xué)的真實(shí)應(yīng)用與體現(xiàn)o研究證明索拉非尼在不同人種和不同地域的研究證明索拉非尼在不同人種和不同地域的晚期晚期HCC患者治療中均顯示臨床獲益患者治療中均顯示臨床獲益 Oriental研究和 SHARP研究：結(jié)論1.Llovet et al NEJM 2008;359:378-390Adapted from Cheng A et al.Presented at ASCO Annual Meeting;May 30-June 3,2008;Chicago,IL.消融術(shù)消融術(shù) 0期期PST 0,ChildPugh A級(jí)級(jí)極早期（極早期（0）1 HCC 2cm原位癌原位癌早期早期(A)1個(gè)個(gè) HCC或或3個(gè)結(jié)節(jié)個(gè)結(jié)節(jié)2,ChildPugh C級(jí)級(jí)HCC中期中期(B)多結(jié)節(jié)，多結(jié)節(jié)，PST 0AC期期PST 02,ChildPugh AB級(jí)級(jí)BCLC分期和治療策略(2008)推薦索拉非尼作為晚期HCC的一線用藥9多吉美多吉美 門脈侵犯、淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移，門脈侵犯、淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移，ECOG PS 0-2分，分，Child-Pugh A-B級(jí)，推薦多吉美治療級(jí)，推薦多吉美治療晚期晚期HCCHCC的標(biāo)準(zhǔn)治療的標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼索拉非尼多個(gè)國際性權(quán)威指南推薦索拉非尼為晚期多個(gè)國際性權(quán)威指南推薦索拉非尼為晚期HCC標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼可作為晚期索拉非尼可作為晚期HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)用藥患者的標(biāo)準(zhǔn)用藥 推薦索拉非尼為不能手術(shù)和晚期推薦索拉非尼為不能手術(shù)和晚期HCCHCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療首選患者的標(biāo)準(zhǔn)治療首選 推薦索拉非尼為推薦索拉非尼為BCLC CBCLC C分期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療分期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼成為第一個(gè)被證實(shí)對(duì)晚期肝細(xì)胞癌能改索拉非尼成為第一個(gè)被證實(shí)對(duì)晚期肝細(xì)胞癌能改善生存的藥物善生存的藥物亞太地區(qū)肝臟學(xué)會(huì)亞太地區(qū)肝臟學(xué)會(huì)原發(fā)性肝癌規(guī)范化原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識(shí)診治專家共識(shí)索拉非尼治療患者的選擇索拉非尼治療患者的選擇o選擇合適患者，獲益更為顯著，提高治療效果o選擇合適患者，提高患者依從性，延長用藥時(shí)間，使治療順利進(jìn)行 肝癌進(jìn)展迅速，疾病越晚期越難以逆轉(zhuǎn)肝癌進(jìn)展迅速，疾病越晚期越難以逆轉(zhuǎn) 選擇肝功能較好的患者更能通過索拉非尼治療獲益選擇肝功能較好的患者更能通過索拉非尼治療獲益 晚期晚期HCCHCC患者越早接受索拉非尼治療獲益越好患者越早接受索拉非尼治療獲益越好索拉非尼適用于什么類型的病人1.1.Child-Pugh A-BChild-Pugh A-B級(jí)級(jí)(建議不超過建議不超過7 7分分)2.2.ECOG PS 0-2ECOG PS 0-2分分3.3.預(yù)計(jì)生存大于預(yù)計(jì)生存大于3 3個(gè)月個(gè)月索拉非尼的用法及常見不良反應(yīng)處理索拉非尼用法用量索拉非尼用法用量【規(guī)格】200mg*60s【用法用量】推薦劑量 推薦服用索拉非尼的劑量為每次400mg（2*200mg)，每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。服用方法 口服，以一杯溫開水吞服。治療時(shí)間 應(yīng)持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。索拉非尼常見的不良反應(yīng)o手足皮膚反應(yīng)與皮疹o胃腸道癥狀：腹瀉、惡心及嘔吐等o高血壓o全身反應(yīng)：疲乏、發(fā)熱、體重減輕等手足皮膚反應(yīng)的特點(diǎn)o手足部位出現(xiàn)麻木感、燒灼感、紅斑、腫脹、皮膚變硬、起繭、起皰、發(fā)干、脫屑或皸裂等，在手足的受力區(qū)往往癥狀更嚴(yán)重o通常雙側(cè)發(fā)生o通常出現(xiàn)于治療的前6周，尤其是前1-2周手足皮膚反應(yīng)的處理o穿棉襪或軟墊o用硫酸鎂浸泡皮膚患處o使用含尿素的軟膏或乳液涂抹患處o使用蘆薈汁涂抹患處o請(qǐng)足療師治療o嚴(yán)重者藥物減量或暫停重新開始治療時(shí)手足皮膚反應(yīng)可能不會(huì)復(fù)發(fā)重新開始治療時(shí)手足皮膚反應(yīng)可能不會(huì)復(fù)發(fā)腹瀉的處理o飲食調(diào)節(jié)清淡飲食避免辛辣和乳制品o藥物治療阿片類制劑：鹽酸洛哌丁胺或苯以哌啶粘膜保護(hù)劑：思密達(dá)o嚴(yán)重者藥物減量或停藥高血壓的處理o輕者不需要處理o160/100mmHg和/或出現(xiàn)相應(yīng)癥狀需要治療o嚴(yán)重者藥物減量或暫停索拉非尼治療患者減量索拉非尼治療患者減量/停藥比例停藥比例HFSR患者患者減量比例減量比例8%5%11.4%7.4%3%III期期RCTs研究顯示：在用藥患者中，導(dǎo)致用藥減量的最常研究顯示：在用藥患者中，導(dǎo)致用藥減量的最常見不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚反應(yīng)；導(dǎo)致停藥的最常見不良反見不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚反應(yīng)；導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)的為胃腸道反應(yīng)、乏力和肝臟功能障礙應(yīng)的為胃腸道反應(yīng)、乏力和肝臟功能障礙Josep M.Llovet,et al.N Engl J Med 2008;359:378-90.Ann-Lii Cheng,et al.Lancet Oncol.2009;10(1):25-34.患者停藥比例患者停藥比例乏力6%5%5%3 3級(jí)級(jí)1 1級(jí)和級(jí)和2 2級(jí)級(jí)4 4級(jí)級(jí)維持原劑量維持原劑量減量或停用藥物直至減量或停用藥物直至不良反應(yīng)不良反應(yīng)2級(jí)后重新級(jí)后重新開始原來劑量服藥。開始原來劑量服藥。停用藥物直至不良反應(yīng)停用藥物直至不良反應(yīng)2級(jí)。級(jí)。降低一個(gè)劑量等級(jí)服藥降低一個(gè)劑量等級(jí)服藥。不良反應(yīng)處理總結(jié)減量或停藥后不良反應(yīng)通常能迅速緩解減量或停藥后不良反應(yīng)通常能迅速緩解減量或停藥盡量不要超過減量或停藥盡量不要超過1 1周周重新給藥后不良反應(yīng)一般不會(huì)加重重新給藥后不良反應(yīng)一般不會(huì)加重Naeem Bhojani.et al.Eur urol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.0373/4級(jí)不良反應(yīng)需調(diào)整藥物劑量級(jí)不良反應(yīng)需調(diào)整藥物劑量減頓不減量：減頓不減量：400mg,QD 隔天一次隔天一次 Conclusions：Skin toxicity should be closely monitored in HCC patients treated with sorafenib in relation to its potential role as a surrogate marker of efficacy.The Oncologist 2010;15:8592索拉非尼的用法及常見不良反應(yīng)處理o索拉非尼的不良反應(yīng)大多輕微可控o積極處理不良反應(yīng)，可以提高患者依從性，減少其導(dǎo)致的劑量調(diào)整及停藥，保證用藥時(shí)間，進(jìn)而提高療效o處理不良反應(yīng)還可以告知患者尋求以下幫助：多吉美護(hù)士免費(fèi)800熱線其他專科醫(yī)師（如皮膚科、消化內(nèi)科、心內(nèi)科等）推薦劑量：400mg Bid索拉非尼患者援助項(xiàng)目（索拉非尼患者援助項(xiàng)目（NCPAPNCPAP）o2007年4月，中華慈善總會(huì)接受拜耳醫(yī)藥保健品有限公司捐贈(zèng)多吉美藥品而設(shè)立并啟動(dòng)了“中華慈善總會(huì)多吉美患者援助項(xiàng)目”o目的：使更多的患者有機(jī)會(huì)獲得多吉美的治療，使已經(jīng)在多吉美治療中獲益而不能繼續(xù)負(fù)擔(dān)治療費(fèi)用的患者繼續(xù)獲得多吉美的治療守護(hù)生命守護(hù)生命 一路隨行一路隨行 截止截止2010年年2月底，總共有月底，總共有1795例肝癌患者入組例肝癌患者入組PAP項(xiàng)目項(xiàng)目 索拉非尼不良反應(yīng)管理計(jì)劃（索拉非尼不良反應(yīng)管理計(jì)劃（1 1）o不良反應(yīng)管理手冊(cè)患者版醫(yī)護(hù)版索拉非尼不良反應(yīng)管理計(jì)劃（索拉非尼不良反應(yīng)管理計(jì)劃（2）o800免費(fèi)熱線800-810-0013產(chǎn)品知識(shí)解答產(chǎn)品知識(shí)解答不良反應(yīng)處理指導(dǎo)不良反應(yīng)處理指導(dǎo)索拉非尼不良反應(yīng)管理計(jì)劃（索拉非尼不良反應(yīng)管理計(jì)劃（3）o護(hù)士計(jì)劃指導(dǎo)指導(dǎo)患者規(guī)范用藥，患者規(guī)范用藥，告告知知患者可能發(fā)生的不良患者可能發(fā)生的不良反應(yīng)及反應(yīng)及預(yù)防處理預(yù)防處理用藥第用藥第1 1周內(nèi)，周內(nèi)，第一次隨訪第一次隨訪用藥用藥2-42-4周，每周，每周隨訪一次周隨訪一次詢問詢問患者用藥情況，患者用藥情況，幫助幫助患者處理出現(xiàn)的不患者處理出現(xiàn)的不良反應(yīng)良反應(yīng)如出現(xiàn)如出現(xiàn)2-32-3級(jí)不級(jí)不良反應(yīng)，良反應(yīng)，1-31-3天天隨訪一次隨訪一次詢問患者用藥情況，指詢問患者用藥情況，指導(dǎo)患者處理不良反應(yīng)，導(dǎo)患者處理不良反應(yīng)，并對(duì)患者進(jìn)行并對(duì)患者進(jìn)行心理輔導(dǎo)心理輔導(dǎo)幫助患者處理不良反應(yīng)，幫助患者處理不良反應(yīng)，告知患者作相關(guān)檢查、為告知患者作相關(guān)檢查、為申請(qǐng)申請(qǐng)PAPPAP做準(zhǔn)備做準(zhǔn)備用藥用藥10-1210-12周，周，繼續(xù)隨訪繼續(xù)隨訪分北區(qū)、東區(qū)、南區(qū)分北區(qū)、東區(qū)、南區(qū)索拉非尼不良反應(yīng)管理計(jì)劃（索拉非尼不良反應(yīng)管理計(jì)劃（3）o護(hù)士計(jì)劃手足護(hù)理霜手足護(hù)理霜患者出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)時(shí)免費(fèi)提供患者出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)時(shí)免費(fèi)提供患者關(guān)愛讀本患者關(guān)愛讀本護(hù)士隨訪開始時(shí)免費(fèi)發(fā)放護(hù)士隨訪開始時(shí)免費(fèi)發(fā)放加強(qiáng)基礎(chǔ)肝臟疾病的管理加強(qiáng)基礎(chǔ)肝臟疾病的管理n保肝治療n輔助治療n病因治療n定期檢測肝功能并進(jìn)行評(píng)價(jià)肝功能異常的處理肝功能異常的處理提高患者依從性的方法提高患者依從性的方法o選擇合適患者肝功能越好獲益越佳分期越早獲益越好o積極處理不良反應(yīng)減少不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥比例延長患者用藥時(shí)間，提高治療獲益o加強(qiáng)基礎(chǔ)肝臟疾病的管理o提高患者對(duì)靶向治療的認(rèn)識(shí)o提高患者依從性的輔助途徑護(hù)士計(jì)劃800免費(fèi)熱線