,霧化共識解讀- 兒童慢性咳嗽的經(jīng)驗性治療,01,02,03,兒童慢性咳嗽的流行病學(xué)現(xiàn)狀,兒童慢性咳嗽的疾病特征和病理機制,兒童慢性咳嗽的診治策略,兒童慢性咳嗽的定義,1.申昆玲, 等.臨床兒科雜志. 2018,36(2):164-176. 2.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組,.中華兒科雜志2014;52(3):184-188.,非特異性咳嗽（通常所指的慢性咳嗽）：是指咳嗽為主要或唯一的臨床表現(xiàn)，病程4周，胸部X線未見明顯異常者2。,根據(jù)咳嗽持續(xù)的時間分類1,2：,咳嗽是兒童就診的最常見的癥狀之一1,慢性咳嗽根據(jù)病因分類1：,注：ICS霧化共識論述的慢性咳嗽側(cè)重在非特異性咳嗽,特異性咳嗽（咳嗽為特定疾病的癥狀，如百日咳、肺結(jié)核、 呼吸道感染等）,兒童非特異性慢性咳嗽的常見病因1,2,1.申昆玲, 等.臨床兒科雜志. 2018,36(2):164-176. 2.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組. 中華兒科雜志2014;52(3):184-188.,國外兒童慢性咳嗽的患病情況,de Jongste JC-Thorax. 2003 Nov;58(11)998-1003 Faniran AO, et al. Chest. 1999;115(2):434-9. Carter ER, et al. Cough. 2006;2:11,基于父母主觀印象的問卷調(diào)查結(jié)果顯示，高達(dá)10%的學(xué)齡前和學(xué)齡早期兒童在某個時間段曾出現(xiàn)過不伴有喘息的慢性咳嗽1。,中國兒童慢性咳嗽的患病情況： 一項內(nèi)地調(diào)查表明發(fā)生率為7.9%，且6歲以前較高,1.黃東明, 等. 中國當(dāng)代兒科雜志, 2014, 16(7):734-739. 2. Chow PY, et al. Singapore Med J. 2004;45(10);462-469. 3. Yu TS, et al. J Occup Environ Med. 2001;43(4):310-6.,兒童慢性咳嗽（3個月）的 發(fā)病率約為6.4%2,3,香港地區(qū)對1660名中小學(xué)生（8-12歲）的父母完成了呼吸道癥狀問卷調(diào)查（2001），結(jié)果顯示最近1年兒童慢性咳嗽（3個月）患病率為6.4%,目前缺乏兒童慢性咳嗽大規(guī)模流行病學(xué)研究，地區(qū)性的調(diào)查表明我國慢性兒童咳嗽發(fā)病率高， 314歲兒童出現(xiàn)慢性咳嗽的發(fā)生率為4.6%13.7%，6歲以前兒童發(fā)病率尤其高。,廣東中山市調(diào)查：城區(qū)兒童 慢性咳嗽（1個月）平均發(fā)生率為7.9%1,中山地區(qū)對15763名兒童（3-14歲）喘息和慢性咳嗽的問卷調(diào)查（2014），其中城區(qū)8248名，結(jié)果顯示最近1年兒童慢性咳嗽（1個月）患病率為7.9%，且6歲以前較高,年齡分組（歲）,中國兒童慢性咳嗽的病因構(gòu)成 超過60%由CVA和PIC所致,中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組. 中華兒科雜志2012;50(2):83-92.,我國首次對兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比的多中心、前瞻性、大樣本的臨床流行病學(xué)調(diào)查， 涉及全國19個省、直轄市和自治區(qū)，共29所醫(yī)院參與，收集合格病例4529例。 結(jié)果顯示，CVA位居中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比首位（ 41.95% ）， PIC為第三位（ 21.73% ）。,CVA,小結(jié),1. 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組,.中華兒科雜志2014;52(3):184-188. 2.黃東明, 等. 中國當(dāng)代兒科雜志, 2014, 16(7):734-739. 3.中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組. 中華兒科雜志2012;50(2):83-92.,兒童慢性咳嗽（非特異性）：是指咳嗽為主要或唯一的臨床表現(xiàn)，病程4周，胸部X線未見明顯異常者1 。 咳嗽是兒童就診的最常見的癥狀之一。一項內(nèi)地調(diào)查表明我國兒童慢性咳嗽發(fā)生率為7.9%2。 中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究顯示，CVA位居中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比首位，超過60%由CVA和PIC所致3 。,01,02,03,兒童慢性咳嗽的流行病學(xué)現(xiàn)狀,兒童慢性咳嗽的疾病特征和病理機制,兒童慢性咳嗽的診治策略,Chung KF, et al. Lancet. 2008;371(9621):1364-74.,慢性咳嗽的病理機制：多種炎癥誘發(fā)咳嗽反射增強,多種炎癥細(xì)胞和炎癥反應(yīng)參與下，導(dǎo)致咳嗽敏感性增高，咳嗽反射增強,咳嗽反射增強的調(diào)節(jié),EB：嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎，AC：變應(yīng)性咳嗽,CVA、典型哮喘、EB、AC、PIC、上呼吸道感染等各種病因,多種病因（CVA、EB、AC、PIC）引起的咳嗽 與氣道炎癥相關(guān),1. Chung KF, et al. Lancet. 2008;371(9621):1364-74. 2.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組,.中華兒科雜志2014;52(3):184-188. 3. Lai K，et al.Respirology. 2016;21(4):683-8. 4.于興梅, 等. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2015, 38(1):55-58.,注：+：常見；：部分存在； -：無；：增加,氣道炎癥可導(dǎo)致氣道黏膜屏障損傷,Persson CG. Lung. 1988;166(1):1-23.,炎癥刺激引起氣道微血管和黏膜通透性增高，血漿滲出物可能導(dǎo)致上皮脫落，黏膜纖毛運輸障礙，小氣道狹窄和粘液栓形成,氣道炎癥可導(dǎo)致粘液分泌過多和血漿滲出等病理變化,Barnes PJ, et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:831-844.,氣道炎癥導(dǎo)致黏液分泌過多、黏液排出受阻，血漿滲出等病理變化，引起黏膜水腫，氣道高反應(yīng)性，氣道阻塞。,慢性咳嗽患兒氣道上皮纖毛細(xì)胞數(shù)量 僅為健康對照者的1/3，且與炎癥程度相關(guān),Heino M, et al. Am Rev Respir Dis. 1990;141(2):428-32.,慢性咳嗽患兒氣道上皮纖毛細(xì)胞數(shù)量 為健康對照者的1/3,氣道上皮纖毛數(shù)量 與炎性細(xì)胞顯著負(fù)相關(guān),一項觀察性研究，7例患有慢性咳嗽至少3個月的學(xué)齡兒童，2例健康人作為對照，檢測支氣管上皮纖毛細(xì)胞、炎癥細(xì)胞等，并評估其相關(guān)性。,小結(jié),1. Chung KF, et al. Lancet. 2008;371(9621):1364-74. 2.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組,.中華兒科雜志2014;52(3):184-188. 3. Lai K，et al.Respirology. 2016;21(4):683-8. 4. Persson CG. Lung. 1988;166(1):1-23. 5. Barnes PJ, et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:831-844. 6. Heino M, et al. Am Rev Respir Dis. 1990;141(2):428-32.,慢性咳嗽的病理機制，多種炎癥細(xì)胞和炎癥反應(yīng)參與下，導(dǎo)致咳嗽敏感性增高，咳嗽反射增強1。 多種病因（CVA、EB、AC、PIC）引起的咳嗽與氣道炎癥相關(guān)2,3。 氣道炎癥可導(dǎo)致氣道黏膜屏障損傷4，粘液分泌過多和血漿滲出等病理變化5。慢性咳嗽患兒氣道上皮纖毛細(xì)胞數(shù)量僅為健康對照者的1/3，且與炎癥程度負(fù)相關(guān)6。,01,02,03,兒童慢性咳嗽的流行病學(xué)現(xiàn)狀,兒童慢性咳嗽的疾病特征和病理機制,兒童慢性咳嗽的診治策略,兒童慢性咳嗽診斷治療流程,中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組. 中華兒科雜志2014;52(3):184-188.,1,2,3,4,可作診斷性治療，按CVA、UACS、PIC、GERC順序進(jìn)行。 要考慮AC的可能,1.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組. 中華兒科雜志2014;52(3):184-188. 2. Chang A B, et al. Chest, 2006, 129(1):260S- 260S283S. 3. 申昆玲, 等.臨床兒科雜志. 2018,36(2):164-176.,強調(diào)治療后隨訪和再評估，即：觀察（watch）、等待（wait）和隨訪（review）原則1,2,兒童慢性咳嗽的經(jīng)驗性治療原則,干性咳嗽可初始給予ICS霧化布地奈德 (BUD) 1mg bid治療23周后再次評估，如果反應(yīng)良好考慮為激素敏感性咳嗽，可以繼續(xù)ICS(如布地奈德，0.51mg bid,4-8周）對抗生素及止咳治療無效的濕性咳嗽，如果對SABA有反應(yīng)或支氣管舒張試驗陽性，可考慮霧化吸入布地奈德診斷性治療（如：布地奈德，1mg bid,2周）。2,3,Chang等對應(yīng)用臨床路徑或流程診治兒童慢性咳嗽進(jìn)行系統(tǒng)回顧和Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：高質(zhì)量的證據(jù)表明，對于14歲的慢性咳嗽（4周）兒童，應(yīng)基于咳嗽特征和臨床病史，使用咳嗽管理路徑或流程可改善咳嗽管理及預(yù)后。 沒有證據(jù)表明咳嗽的診療管理應(yīng)取決于咳嗽的持續(xù)時間或嚴(yán)重程度。,應(yīng)基于咳嗽特征和臨床病史, 盡早進(jìn)行兒童慢性咳嗽的經(jīng)驗性治療,Chang AB, et al. Chest. 2016;149(1):106-19.,與延遲干預(yù)相比， 使用咳嗽臨床路徑*早期干預(yù)更有效控制兒童慢咳癥狀,Chang AB, et al. Pediatrics. 2013;131(5):e1576-83.,與延遲干預(yù)相比，早期干預(yù)顯著增加無咳患兒比例,P=0.0001,一項多中心隨機對照研究，納入272例慢性咳嗽兒童，分別接受使用咳嗽臨床路徑早期干預(yù)或晚期干預(yù)，主要終點為評估第6周咳嗽痊愈和咳嗽特異性生活質(zhì)量評分。,*使用2006 ACCP 兒童慢性咳嗽評估指南中的咳嗽臨床路徑， 其中霧化吸入ICS是兒童慢性咳嗽經(jīng)驗性推薦治療方案,與延遲干預(yù)相比， 使用咳嗽臨床路徑*早期干預(yù)顯著改善慢咳患兒生活質(zhì)量,Chang AB, et al. Pediatrics. 2013;131(5):e1576-83.,與延遲干預(yù)相比，早期干預(yù)顯著改善慢咳患兒生活質(zhì)量,PC-QOL ：咳嗽特異性生活質(zhì)量問卷,一項多中心隨機對照研究，納入272例慢性咳嗽兒童，分別接受使用咳嗽臨床路徑早期干預(yù)或晚期干預(yù)，主要終點為評估第6周咳嗽痊愈和咳嗽特異性生活質(zhì)量評分。,*使用2006 ACCP 兒童慢性咳嗽評估指南中的咳嗽臨床路徑， 其中霧化吸入ICS是兒童慢性咳嗽經(jīng)驗性推薦治療方案,Barnes PJ. Nat Rev Immunol, 2008; 8(3): 183-192 P.J. Barnes. European Journal of Pharmacology, 2006, 533:214 Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:587-95 Hay DW, et al. Chest. 1997;111(2 Suppl)35S-45S.,糖皮質(zhì)激素直接作用于 慢性咳嗽的氣道炎癥，多個環(huán)節(jié)多渠道抗炎,多種病因引起的咳嗽與氣道炎癥相關(guān)，糖皮質(zhì)激素多個環(huán)節(jié)多渠道抗炎， 抑制氣道炎癥損傷，減少粘液分泌過多和血漿滲出，修復(fù)氣道黏膜。,Liu M, et al. Mediators Inflamm. 2012;2012:403868,35名CVA患者、26名典型哮喘患者和24名健康成人，均予布地奈德400g/d治療 觀察1年ICS治療期間，誘導(dǎo)痰中炎性介質(zhì)水平和氣道高反應(yīng)性的改善情況,布地奈德可有效抑制慢性咳嗽患兒氣道炎癥,典型哮喘組 （n=26）,CVA組 （n=35）,健康對照組 （n=24）,典型哮喘組 （n=26）,CVA組 （n=35）,健康對照組 （n=24）,慢性咳嗽患兒，以CVA患者為例 CVA患者的誘導(dǎo)痰IL-5和嗜酸粒細(xì)胞水平顯著高于健康對照組。 布地奈德治療3個月后，氣道炎癥指標(biāo)開始逐漸下降，且CVA組下降速度較典型哮喘組更快。,為期7周，903名（5歲），全國多中心、開放、非干預(yù)臨床研究， 霧化吸入布地奈德1-2mg/d，觀察治療第1、3、5、7周時，癥狀評分、疾病控制、支擴劑的使用和癥狀控制改善情況,*與前一時間節(jié)點相比 P 0.001,霧化吸入布地奈德治療兒童慢性咳嗽， 可快速顯著改善癥狀,與治療第1周相比，治療1-3周患兒的日間和夜間癥狀評分顯著降低，且持續(xù)至第7周。,降低日間癥狀評分,*,*,*,*與前一時間節(jié)點相比 P 0.001,*,*,*,降低夜間癥狀評分,洪建國,等.中國實用兒科雜志,2012,27(4):270-274,動物實驗： 布地奈德增強黏膜纖毛清除功能，促進(jìn)黏液排出,ORiordan TG,et al. J Appl Physiol (1985). 1998;85(3):1086-91.,一項動物實驗，預(yù)先使用布地奈德與未使用組的綿羊，進(jìn)行抗原激發(fā)誘導(dǎo)。通過測定氣管黏液轉(zhuǎn)運速度的變化情況，評估布地奈德糖對抗原誘導(dǎo)的黏膜纖毛功能障礙的預(yù)防和治療效果。,氣管黏液轉(zhuǎn)運速度：黏膜纖毛清除能力的標(biāo)志；PBS：磷酸鹽緩沖液,Fujimura M, et al. Cough2005; 1: 5 Liu M, et al. Mediators Inflamm. 2012;2012:403868,ICS有效降低慢性咳嗽患兒氣道高反應(yīng)性,PD20-FEV1：支氣管激發(fā)試驗中導(dǎo)致FEV1降低20%所需的激發(fā)物累計濃度。,布地奈德治療CVA患者3個月即顯著降低AHR，但對于大多數(shù)患者而言，為了完全消除氣道炎癥，仍需長期ICS治療1,未使用ICS治療，即使咳嗽緩解， 氣道高反應(yīng)性并未得到改變,Fujimura M, et al. Cough. 2005 Aug 25;1:5.,未使用ICS治療，即使咳嗽緩解， 氣道高反應(yīng)性無顯著變化,一項回顧性研究，20例CVA患者，8例未使用ICS，12例使用ICS治療，治療前和隨訪期間（咳嗽緩解時），通過檢測激發(fā)FEV1下降20%的乙酰甲膽堿濃度 （PC20-FEV1），評估氣道高反應(yīng)性。,PC20-FEV1：FEV1較基礎(chǔ)值下降20%時的乙酰甲膽堿累積濃度，濃度值越低，表示氣道高反應(yīng)性越高,使用ICS治療，咳嗽緩解， 氣道高反應(yīng)性顯著改善,ICS治療兒童慢性咳嗽 獲得國內(nèi)外咳嗽指南一致推薦,1. Irwin RS., et al. Chest 2006;129:1S-23S. 2. Morice AH., et al. Eur Respir J. 2004 ;24(3):481-92 3. Gibson PG., et al. Med J Aust. 2010;192(5):265-71. 4. 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組,.中華兒科雜志2014;52(3):184-188.,美國胸科醫(yī)師協(xié)會 咳嗽的診斷與處理臨床實踐指南（ACCP2006）1,ERS歐洲呼吸學(xué)會 慢性咳嗽的診斷與管理指南（2004）2,澳大利亞兒童和成人咳嗽的診斷與評估指南（CICADA2010）3,中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013）4,專家共識建議： 慢性咳嗽患兒經(jīng)驗性使用霧化吸入布地奈德的治療方案,申昆玲, 等.臨床兒科雜志. 2018,36(2):164-176.,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識2018,小 結(jié),我國兒童慢性咳嗽發(fā)生率高， CVA位居中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比首位， 超過60%可能由CVA和PIC所致1,2 。 慢性咳嗽的病理機制：多種炎癥誘發(fā)咳嗽反射增強3，氣道炎癥可導(dǎo)致氣道黏膜屏障損傷、粘液分泌過多和血漿滲出等病理變化4,5 。 兒童慢性咳嗽的治療原則是應(yīng)盡早開始經(jīng)驗性治療6，更好改善預(yù)后7。 霧化吸入布地奈德有效抑制慢性咳嗽患兒氣道炎癥8，快速顯著改善咳嗽癥狀9，修復(fù)氣道上皮10。 ICS治療兒童慢性咳嗽獲得國內(nèi)外咳嗽指南一致推薦獲得指南6,11。,1.黃東明, 等. 中國當(dāng)代兒科雜志, 2014, 16(7):734-739. 2.中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組. 中華兒科雜志2012;50(2):83-92. 3. Chung KF, et al. Lancet. 2008;371(9621):1364-74. 4. Persson CG. Lung. 1988;166(1):1-23. 5. Barnes PJ, et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:831-844. 6.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組. 中華兒科雜志2014;52(3):184-188.,7. Chang AB, et al. Pediatrics. 2013;131(5):e1576-83. 8. Liu M, et al. Mediators Inflamm. 2012;2012:403868 9.洪建國,等.中國實用兒科雜志,2012,27(4):270-274 10. ORiordan TG,et al. J Appl Physiol (1985). 1998;85(3):1086-91. 11.Irwin RS., et al. Chest 2006;129:1S-23S. 12. Chang AB, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD005602.,謝 謝,