華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院,垂體瘤的規(guī)范化診治 高催乳素血癥診療共識(shí) 中國(guó)肢端肥大癥診治規(guī)范(草案),垂體大概6毫米，重0.40.9克，位于顱底蝶鞍內(nèi) 上方通過(guò)垂體柄與下丘腦相連 兩側(cè)海綿竇有第III、IV、V(2、4）VI顱神經(jīng)及頸內(nèi)動(dòng)脈穿行 前上方越過(guò)鞍隔為視交叉 鞍底為蝶竇頂,垂體的解剖關(guān)系,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院,垂體內(nèi)分泌功能,TSH,ACTH/MSH,PRL,GH,LH/FSH,ADH,垂體瘤概述,垂體瘤:垂體前葉（占大多數(shù)),后葉 （極少） 每100 000人口中有垂體腺瘤患者7.5 例 在尸檢中有報(bào)告發(fā)現(xiàn)率為11%-23% 正常人群隨機(jī)MRI檢查時(shí)垂體腺瘤發(fā)現(xiàn)率為10%-38.5% 垂體腺瘤的“偶然發(fā)現(xiàn)率”會(huì)越來(lái)越高 有明顯臨床癥狀者占顱內(nèi)腫瘤的10%-15%,垂體瘤的分類(lèi),大小分類(lèi): 10mm 大腺瘤 10mm 微腺瘤 病理分類(lèi)：大多數(shù)為良性腺瘤，少數(shù)為增生或腺癌 垂體瘤細(xì)胞內(nèi)顆粒染色性質(zhì)分類(lèi)： 嗜酸性、嗜鹼性 、嫌色性和混合性 功能分類(lèi)：功能性 無(wú)功能性 多數(shù)按所分泌的激素種類(lèi) 泌乳素瘤、生長(zhǎng)激素瘤、ACTH瘤、TSH瘤、FSH/LH瘤和混合瘤 主要是PRL瘤和ACTH瘤，繼之GH瘤,臨床表現(xiàn),1、無(wú)癥狀垂體瘤大部分起病隱襲進(jìn)展緩慢，大小瘤早期都可無(wú)癥狀 2、有癥狀依激素分泌種類(lèi)、腫瘤大小、對(duì)周?chē)Y(jié)構(gòu)的影響程度而不同： 垂體功能亢進(jìn) 垂體功能減低 腫瘤壓迫垂體及周?chē)M織癥群 垂體卒中,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院,催乳素瘤（高催乳素血癥）,是最常見(jiàn)的垂體瘤（約占垂體瘤45%） 未經(jīng)選擇人群中高催乳素血癥發(fā)生率為0.4% 單純閉經(jīng)者中有15%合并高催乳素血癥 閉經(jīng)伴溢乳患者中高催乳素血癥發(fā)生率為70% 3%-10%無(wú)排卵的PCOS患者伴發(fā)高催乳素血癥 女性：泌乳、閉經(jīng)、不育， 男性；泌乳、陽(yáng)痿、 視野改變、頭疼、眼外肌無(wú)力、垂體前葉功能不全,促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤 (cushing,s disease ),垂體激素分泌過(guò)少 垂體前葉機(jī)能減退癥群,繼發(fā)性性腺功能低下 繼發(fā)性甲狀腺功能低下 繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下 垂體性侏儒 全垂體前葉功能低下,生理性增生: 青春期垂體 妊娠期 哺乳期 絕經(jīng)期 病理性增生: 甲狀腺、腎上腺功能下降反饋性刺激垂體增生,我國(guó)垂體瘤臨床診治中的問(wèn)題,就診率低，就診不及時(shí) 各級(jí)醫(yī)院診斷、治療、隨訪監(jiān)測(cè)水平參差不齊 治愈標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一 未形成廣泛的多學(xué)科干預(yù)體系、缺乏診療規(guī)范 隨訪率低,垂體腺瘤的規(guī)范化診斷,臨床癥狀、體征 內(nèi)分泌激素與功能測(cè)定 影像學(xué)檢查 病理及免疫組織化學(xué)檢查,高催乳素血癥診療共識(shí) 中國(guó)肢端肥大癥診治規(guī)范(草案),內(nèi)分泌激素測(cè)定,測(cè)定垂體激素與靶腺激素以判定內(nèi)分泌功能 PRL腺瘤:血清PRL100ug/L GH腺瘤: GH2.5ug/L ACTH腺瘤:血ACTH46ug/L 激素測(cè)定應(yīng)多次反復(fù)進(jìn)行，必要時(shí)須作內(nèi)分泌功能實(shí)驗(yàn) 內(nèi)分泌功能實(shí)驗(yàn) 抑制實(shí)驗(yàn): OGTT GH抑制試驗(yàn)；地塞米松抑制試驗(yàn) 刺激實(shí)驗(yàn): 胰島素興奮實(shí)驗(yàn)、TRH試驗(yàn)和CRH刺激試驗(yàn),催乳素瘤診斷,血清PRL水平大于200微克L，基本可診斷,多為大腺瘤 血清PRL水平大于100微克L，多為小腺瘤 血清PRL水平20-100微克L，診斷困難，需做進(jìn)一步檢查（如瘤內(nèi)出血、囊性變、壞死）須除外甲減、妊娠、藥物等影響,生長(zhǎng)激素瘤診斷 正常值為1ug-5ug/L, 血漿GH可達(dá)正常值的l0 100倍以上 ,. OGTT GH抑制試驗(yàn)是肢端肥大癥診斷和判斷病情活動(dòng)性的依據(jù)；而血清IGF-1水平是肢端肥大癥診斷和判斷病情活動(dòng)性的最敏感、最可信指標(biāo)。 生化診斷標(biāo)準(zhǔn)： GH：OGTT試驗(yàn)中，GH谷值1ug/L IGF-1：高于同年齡，同性別正常人水平的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,影象定位診斷,1.首選MRI:對(duì)垂體瘤定位十分精確. 可以顯示2-3mm的微腺瘤,以及垂體周?chē)拖虑鹉X結(jié)構(gòu) 2.垂體CT掃描:能發(fā)現(xiàn)直徑3mm以上的微腺瘤 3.蝶鞍線檢查:垂體瘤較大時(shí)平片可見(jiàn)蝶鞍擴(kuò)大、鞍底下移、鞍背骨質(zhì)破壞 一個(gè)正常的頭顱X光片不能排除垂體瘤 垂體瘤影像學(xué),垂體瘤影像學(xué),治療的適應(yīng)癥,觀察隨訪:絕大多數(shù)無(wú)功能微腺瘤不需要任何治療 干預(yù)治療: 腫瘤逐漸增大 有明確的內(nèi)分泌功能紊亂 壓迫癥狀 大腺瘤,垂體瘤的治療,垂體瘤的治療原則： 控制其紊亂的激素水平 保留或恢復(fù)垂體功能 縮小甚至消除腫瘤 消除顱內(nèi)占位效應(yīng) 治療方法： 藥物、手術(shù)和放射治療 治療方法選擇：根據(jù)腫瘤分泌激素種類(lèi)和影像學(xué)結(jié)果 個(gè)性化、具體化和人性化,沒(méi)有哪一種治療能實(shí)現(xiàn)其“完全根治” 催乳素瘤首選藥物治療 其他垂體瘤以手術(shù)為主要治療手段 放療主要用于手術(shù)后的輔助治療 伽碼刀主要適合于術(shù)后有腫瘤殘留或復(fù)發(fā)者，對(duì)于垂體微腺瘤的伽碼刀治療仍存在爭(zhēng)議,不主張對(duì)青少年和育齡婦女采用伽碼刀治療 放療后終生都有發(fā)生垂體功能低下的危險(xiǎn),前10年的發(fā)生率大約5070%,垂體瘤的治療,藥物治療：首選 手術(shù)治療：10% 放射治療：輔助手段，一般不推薦,一、催乳素瘤的治療,（一）藥物治療,藥物治療是大多數(shù)泌乳素瘤的首選治療 可緩解大多數(shù)催乳素瘤帶來(lái)的問(wèn)題 即使大腺瘤，一般也是首選藥物治療 溴隱亭最常用，其次為卡麥角林 其他：培高利特(pergolide)、喹高利特(quinagolide)、 甲麥角林,溴隱亭,長(zhǎng)效多巴胺激動(dòng)劑，是治療催乳素瘤安全有效的首選治療藥物 可使催乳素腺瘤縮小，恢復(fù)月經(jīng)和排卵受孕，抑制病理性溢乳，80%-90%微腺瘤患者PRL可降至正常水平，并可使70%大腺 瘤患者PRL水平降至正常 小劑量開(kāi)始漸次加量，起始劑量為1.25mg，常用劑量為 2.5-10.0mg/d，大多數(shù)患者5.0-7.5mg/d已顯效，達(dá)到療效后，分 次減到維持量，通常為1.25-2.5mg/d,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院,服用溴隱亭應(yīng)注意的問(wèn)題,治療劑量達(dá)到PRL水平正常3-6個(gè)月后，微腺瘤患者可開(kāi)始減量， 大腺瘤患者在血清PRL維持正常2年以上，且瘤體縮小超過(guò)50%時(shí) 也可考慮減量 減量應(yīng)緩慢分次，2個(gè)月一次，每次減量在原每日劑量基礎(chǔ) 上減少1.25mg 小劑量溴隱亭維持治療期間，血清PRL保持正常，腺瘤基本消失 的患者，5年后可試行停藥,服用溴隱亭應(yīng)注意的問(wèn)題,突然停藥可能導(dǎo)致反跳 有研究顯示 長(zhǎng)期PRL正常化后，多巴胺激動(dòng)劑可以安全撤出。 長(zhǎng)期使用多巴胺激動(dòng)劑2-3年，突然停藥可使30%-40%微腺瘤患者得到長(zhǎng)期緩解 大腺瘤患者，突然停藥可能有較高的復(fù)發(fā)幾率，必須嚴(yán)密隨訪 服藥期間可能懷孕,孕期一般停藥觀察,注意防止腫瘤急劇性的增大或者出血 停藥后如反復(fù)流產(chǎn)或死胎者可維持用藥度過(guò)孕期,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院,催乳素瘤合并妊娠的處理,所有垂體腺瘤合并妊娠者，在妊娠期需要每2個(gè)月評(píng)估1次 溴隱亭治療誘導(dǎo)的妊娠類(lèi)似于自然妊娠過(guò)程，其自發(fā)性流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒畸形等發(fā)生率無(wú)明顯升高，對(duì)母嬰的危險(xiǎn)性都不大 基本處理原則： 將胎兒對(duì)藥物的暴露限制在盡可能少的時(shí)間內(nèi) 未治療的催乳素微腺瘤患者妊娠后約5%發(fā)生視交叉壓迫 大腺瘤患者妊娠后出現(xiàn)該危險(xiǎn)的可能性達(dá)25%以上,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院,高催乳素血癥合并妊娠的處理,微腺瘤合并妊娠者，應(yīng)在明確妊娠后停用溴隱亭 停藥后定期測(cè)定血清PRL和檢查視野 大腺瘤婦女，需經(jīng)溴隱亭治療腺瘤縮小后方可妊娠 妊娠期間腺瘤再次增大者，給予溴隱亭仍能抑制其生長(zhǎng)，但整個(gè)孕期須持續(xù)用藥直至分娩,高催乳素血癥診療共識(shí)中華婦產(chǎn)科雜志，2009；44:712-818,與溴隱亭比較，卡麥角林 在病人耐受性、并發(fā)癥、PRL降低程度、性腺功能恢復(fù)，以及腫瘤體積縮小等方面的作用均優(yōu)于溴隱亭。 70的溴隱亭治療無(wú)效的泌乳素瘤患者對(duì)卡麥角林反應(yīng)很好。 不良反應(yīng)低于溴隱亭，包括頭痛、惡心、體位性低血壓和乏力 其他藥物：喹高利特(quinagolide)和培高利特(pergolide)很少使用 可用于其他藥物不耐受或抵抗替代,卡麥角林,(二)手術(shù)和放療,手術(shù)治療：約10%患者多巴胺激動(dòng)劑治療無(wú)效或持續(xù)性視野缺損 其他需要手術(shù)治療的： 伴有神經(jīng)系統(tǒng)體征的不穩(wěn)定的垂體卒中 伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的囊性大腺瘤 對(duì)多巴胺激動(dòng)劑不耐受或抵抗 病人自己選擇（尤其是大腺瘤且有生育愿望的女性） 妊娠期伴腫瘤增大癥狀且對(duì)多巴胺激動(dòng)劑無(wú)反應(yīng)的患者 手術(shù)方法：首選經(jīng)蝶竇的垂體腺瘤切除術(shù) 放射治療僅用于經(jīng)過(guò)藥物和手術(shù)治療后，腫瘤仍迅速生長(zhǎng)的病例,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院,高催乳素血癥的治療流程,高催乳素血癥診療共識(shí)中華婦產(chǎn)科雜志，2009；44:712-818,高催乳素血癥診療共識(shí),手術(shù)治療：多數(shù)病人首選的治療方案 藥物治療：手術(shù)前后的輔助治療或不適合手術(shù)者 放射治療：術(shù)后腫瘤持續(xù)存在或復(fù)發(fā)，且對(duì)藥物治療 耐受或抵抗的患者,二、垂體生長(zhǎng)激素瘤的治療,肢端肥大癥治療目標(biāo),將GH水平控制到隨機(jī)GH水平2.5 ug/L,而在口服葡萄糖負(fù)荷后GH水平1 ug/L 使IGF-水平下降至與年齡和性別匹配的正常范圍 消除或者縮小腫瘤并防止其復(fù)發(fā) 消除或減輕并發(fā)癥表現(xiàn)，特別是心腦血管、肺和代謝方面的紊亂 垂體功能的保留以及重建內(nèi)分泌平衡,垂體瘤的診治指南 2007年10月23日,肢端肥大癥的治療藥物,生長(zhǎng)抑素（SST）類(lèi)似物 多巴胺激動(dòng)劑 GH受體拮抗劑 根據(jù)臨床療效和安全性結(jié)果，生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物是首選藥物。 奧曲肽長(zhǎng)效制劑（善龍）和蘭瑞肽，目前是國(guó)際和國(guó)內(nèi)推薦的最主要治療藥物,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院,垂體GH瘤治療流程,N Engl J Med 2006; 355(24):2558-73,三、垂體ACTH瘤的治療,手術(shù)治療: 首選, 手術(shù)切除垂體ACTH腺瘤是決定性治療手段 對(duì)手術(shù)失敗者仍需要額外的治療： 腎上腺手術(shù) 藥物治療：作為手術(shù)的輔助治療、禁忌或拒絕手術(shù)者 垂體神經(jīng)內(nèi)分泌抑制：賽庚啶和丙戊酸鈉，溴隱亭 腎上腺抑制藥物：美替拉酮，酮康唑，氨魯米特和米托坦 放射治療：1、再次垂體手術(shù)治療失敗 2、侵襲性腫瘤 3、手術(shù)和藥物不能控制的皮質(zhì)醇增多癥,垂體ACTH瘤治療流程,垂體功能減退的靶腺激素替代治療,腎上腺皮質(zhì)激素:強(qiáng)的松 5mg, 應(yīng)激狀態(tài)增加2-5倍劑量 甲狀腺素:左甲狀腺素,甲狀腺素片 性激素: 生理性補(bǔ)充,缺多少,補(bǔ)多少,定期復(fù)查和隨診,定期復(fù)查的目的:了解治療效果以便正確評(píng)價(jià)治療療效，及時(shí)發(fā)現(xiàn)是否有腫瘤殘留或復(fù)發(fā) 隨診的內(nèi)容:主要包括臨床癥狀的觀察，垂體激素水平的檢測(cè)，復(fù)查垂體區(qū)MRI以及視力視野 定期隨診時(shí)間:早期隨診一般指術(shù)后1-3個(gè)月，近期隨診指術(shù)后3個(gè)月以后，遠(yuǎn)期隨診指術(shù)后1年以上,以后每年復(fù)查一次如果無(wú)復(fù)發(fā)跡象，5年后適當(dāng)延長(zhǎng),規(guī)范臨床診療路徑,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院,Thank You !,