缺血性腦血管病（ICVD） 全程管理,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 張?zhí)K明,中國卒中高死亡率的重災(zāi)區(qū),Johnston SC et al. Lancet Neurol. 2009;8(4):345-54.,缺血性卒中占卒中85%,Dong Zhao et al. Stroke 2008;39:1668-1674.,25-74 歲人群年齡標(biāo)準(zhǔn)化的卒中發(fā)病率（1/100 000） MONICA項(xiàng)目-中國,缺血性卒中年發(fā)生率不斷上升,0,2,10,8,4,6,-4,-2,Dong Zhao et al.Stroke 2008;39:1668-1674.,1984 1993,1994 2004,卒中,缺血性卒中,出血性卒中,卒中發(fā)病率年增加值,1.2,3.5,4.3,1.0,-1.8,-3.2,TIA新的定義 由于局部腦或視網(wǎng)膜缺血引起的短暫性神經(jīng)功能缺損發(fā)作 典型臨床癥狀持續(xù)不超過1h 在影像學(xué)上無急性腦梗死的證據(jù) 為何重新定義？由于影像學(xué)進(jìn)展發(fā)現(xiàn)“組織學(xué)損害” 大部分TIA者的癥狀持續(xù)時(shí)間不超過1h 超過1h者在24h內(nèi)可以恢復(fù)的幾率很小 部分臨床癥狀完全恢復(fù)者影像學(xué)已提示存在梗死,TIA 腦卒中的“將病之病”,Marc Fisher. Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211. 中國專家共識,動(dòng)脈粥樣硬化 缺血性腦血管病（ICVD）的主要發(fā)病原因,缺血性卒中,TIA,Rodica E. Stroke. 2009;40:1032-1037.,Marc Fisher. Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211.,ICVD全程管理,全面評估卒中危險(xiǎn)因素 控制危險(xiǎn)因素,ICVD一級預(yù)防措施,Goldstein LB. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the AHA. Stroke. 2006; 37: 1583-1633.,傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素可控,傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素： 高血壓 高血脂 糖尿病 肥胖 吸煙 飲酒 ,Goldstein LB. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the AHA. Stroke. 2006; 37: 1583-1633.,傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素并不能完全解釋超出的風(fēng)險(xiǎn)，而其他的非傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素可能發(fā)揮了更重要的作用!,Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6): 637-649.,傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素并不足以解釋卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加,非傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素揭示卒中風(fēng)險(xiǎn)未解之謎,Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6): 637-649.,慢性炎癥,氧化應(yīng)激,ox-LDL與傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素正相關(guān),Holvoet P. Atherosclerosis. 2007; 194:245-252.,根據(jù)各風(fēng)險(xiǎn)因素級別不同，oxLDL水平(mg/dl)不同,Uno M, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74(3):312-6.,Ox-LDL（ng/g LDL）,0.8,0.6,0.4,0.2,0,55,55-70,70,年齡（歲）, P 0.05,對照組,卒中組,卒中患者血漿ox-LDL水平顯著增高,納入75例（56例卒中，19例對照），檢測ox-LDL水平。無論55歲、55-70歲還是 70歲卒中患者，其 ox-LDL水平均顯著增高。,ox-LDL與頸動(dòng)脈粥樣硬化正相關(guān),402.2,ox-LDL抗體濃度（Mu/ml）,逾5000名健康中年女性評估其早期頸動(dòng)脈粥樣病變與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素及非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（ox-LDL抗體）的關(guān)聯(lián)，其中310名接受頸部IMT檢測。 經(jīng)多變量分析， ox-LDL抗體對于頸動(dòng)脈斑塊的風(fēng)險(xiǎn)比為2.9。,276.6,IMT1.2mm,IMT1.2mm,Stroke. 2001;32:1953-1959.,*,* P0.01,IMT：動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度,ox-LDL與斑塊發(fā)生率正相關(guān),Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:1162-1167.,納入391例臨床健康者（來自普通人群），檢測ox-LDL與斑塊及IMT的關(guān)系。結(jié)果顯示：ox-LDL最高者發(fā)生斑塊的風(fēng)險(xiǎn)是低者的2.25倍,氧化應(yīng)激指標(biāo)PLA2 預(yù)測卒中結(jié)局,Arch Intern Med. 2006;166:2073-2080,467例首發(fā)缺血性卒中患者，隨訪5.5年。氧化應(yīng)激指標(biāo)及炎癥指標(biāo)預(yù)測卒中結(jié)局,ox-LDL缺血性血管事件的預(yù)測因子,Circulation. 2005;112:651-657,氧化應(yīng)激是不僅僅是卒中風(fēng)險(xiǎn)因素， 也是眾多危險(xiǎn)因素的共同通路,氧化應(yīng)激,精神 壓力,糖尿病,嗜酒,肥胖,吸煙,高血壓,Tsimikas S. Eur Heart J. 2009;30(1):107-15.,Lei Wang .Evid Based Complement Alternat Med.2007,4(2): 195-202.,缺血性卒中急性期綜合治療策略,缺血級聯(lián)反應(yīng)核心環(huán)節(jié)：氧化應(yīng)激,Brouns R. Clin Neurol Neurosurg. 2009;111(6):483-95.,局灶性 腦缺血,興奮毒性,氧化應(yīng)激,細(xì)胞死亡,血-腦屏障受損,出血,腦水腫,微血管受損,卒中結(jié)局,永久性 腦損傷,抑制缺血級聯(lián)反應(yīng) 最可能選用的綜合治療： 通暢腦血流 如：溶栓、抗栓 抗缺血性級聯(lián)反應(yīng) 如 神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑、抗氧化應(yīng)激藥物,對抗氧化應(yīng)激，搶救缺血半暗帶,保護(hù)缺血半暗帶是急性腦梗死的治療關(guān)鍵,WHO-MONICA顯示:中國腦卒中復(fù)發(fā)率最高,男性,女性,(%),27%,27%,我國人群腦卒中發(fā)病率、死亡率的流行病學(xué)研究. 中華流行病學(xué)雜志, 2003, 24: 236-239.,卒中防治重點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)因素,全面評估AS風(fēng)險(xiǎn)因素，控制AS風(fēng)險(xiǎn)因素,卒中一級預(yù)防指南,卒中二級預(yù)防指南,Goldstein LB. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the AHA. Stroke. 2006; 37: 1583-1633.,按照指南治療后仍有近60%患者斑塊進(jìn)展,隨訪的第一年中按照指南治療斑塊變化情況（N=1167）,Spence JD,et al.Stroke. 2002;33:2916-2922 Spence JD, et al. Stroke. 2010;41:1193-1199.,59%,15%,26%,動(dòng)脈斑塊本身就是血管事件最重要因素,Spence JD, et al. Stroke. 2010;41:1193-1199 Spence JD, et al. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:611 619,我們發(fā)現(xiàn)高的弗明翰評分只能辨別出30%發(fā)生事件的患者，而70%事件發(fā)生于總斑塊面積（TPA）高者.,對于斑塊面積高的患者（尤其是斑塊進(jìn)展者），即使達(dá)到了降血壓、降LDL、戒煙的目標(biāo)值，仍需強(qiáng)化治療以達(dá)到阻止斑塊進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)斑塊的目標(biāo),從風(fēng)險(xiǎn)因素到血管管理- 治療觀念的轉(zhuǎn)變,Spence JD, et al. Stroke. 2010;41:1193-1199,易損斑塊顯著增加腦卒中/TIA發(fā)生,J Am Coll Cardiol. 2003;41:15S-22S.,0,10,20,30,50,90,70,80,40,60,50%,50-60%,60-70%,70-99%,在頸動(dòng)脈狹窄程度相同的情況下，易損斑塊引起的腦卒中/TIA 明顯高于穩(wěn)定斑塊,腦卒中/TIA發(fā)生率（%）,頸動(dòng)脈狹窄程度,穩(wěn)定斑塊,易損斑塊,ox-LDL增加MMP表達(dá)，促進(jìn)斑塊破裂,Wang HH,et al. Neurotox Res. 2010,17:5065 Sigala F,et al. J Vasc Surg. 2010, 52:704-13,不穩(wěn)定斑塊MMP-9表達(dá)增加,Ox-LDL誘導(dǎo)大腦細(xì)胞MMP表達(dá),#P0.01,與未暴露在ox-LDL下的基線值相比,ox-LDL水平越高，斑塊穩(wěn)定性越差,Sigala F, et al. J Vasc Surg. 2010; 52: 704-13,*P0.05，與對照組和穩(wěn)定斑塊組相比,納入36例頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝除術(shù)的患者和20例尸檢獲得對照樣品，經(jīng)ELISA法測定斑塊組織勻漿中ox-LDL的含量，比較穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊中ox-LDL的表達(dá)水平。,ox-LDL與斑塊復(fù)雜性和危險(xiǎn)性正相關(guān),Circulation Journal . 2007;71: 681-687,Braunwald 分級是按照不穩(wěn)定心絞痛的危險(xiǎn)度進(jìn)行分級,簡單斑塊,復(fù)雜斑塊,Braunwald 分級,ox-LDL較CRP更能探明復(fù)雜斑塊,Circulation Journal . 2007;71: 681-687,同一試驗(yàn)中，ROC為曲線下面積，ox-LDL的曲線下面積為0.81 (95% CI, 0.74-0.88) ， CRP為0.59 (95% CI, 0.50-0.69)，說明ox-LDL和CRP都能探明復(fù)雜斑塊，但ox-LDL更優(yōu)。,一級預(yù)防,急性期,二級預(yù)防,ICVD全程管理,全面評價(jià) 控制危險(xiǎn)因素（血壓、血糖等） 降血脂（他?。?抗血小板藥物（阿司匹林） 抗氧化應(yīng)激治療,溶栓 抗血小板治療 降纖 神經(jīng)保護(hù) 抗氧化應(yīng)激治療,控制危險(xiǎn)因素（血壓、血糖等） 降血脂（他?。?抗血小板/抗凝 抗氧化應(yīng)激治療 頸動(dòng)脈干預(yù),氧化應(yīng)激,氧化應(yīng)激是ICVD病因干預(yù)重要靶點(diǎn),抗動(dòng)脈粥樣硬化 治療,高血脂,細(xì)胞增殖,炎癥,他汀類 貝特類 煙酸類 ,普羅布考 （之樂）,AGI-1067 S17834,Amlodipine Azelenidine,SIN-1 Organic nitrates ,Rapamycin Paclitaxel AGL-2043 Azelenidine,Harjot K.Saini,et al. J Cell Mol Med. 2005;9(4):818-839.,內(nèi)皮損傷,鈣超載,血栓形成,阿司匹林 卡莫格雷 氯吡格雷 ,聯(lián)用抗氧化劑 治療動(dòng)脈粥樣硬化的重要部分,Lankin VZ, et al. Molecular and Cellular Biochemistry. 2003; 249: 129-140.,在動(dòng)脈粥樣硬化患者使用他汀抑制劑降脂治療時(shí)，需考慮血漿LDL的氧化，因此必須聯(lián)用抗氧化劑治療動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。,【研究單位】 Kyushu University Hospital,Fukuoka,Japan National Kyushu Medical Center,Fukuoka,Japan. 【試驗(yàn)設(shè)計(jì)】前瞻性、隨機(jī)、對照研究 246名無癥狀高膽固醇血癥患者隨機(jī)分成： 之樂組（500mg/d ,n=82） 普伐他汀組（10mg/d,n=83） 飲食控制組（n=81） 隨訪兩年 【評價(jià)指標(biāo)】頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度（IMT）、心血管事件,之樂福岡動(dòng)脈粥樣硬化試驗(yàn) （ FAST研究）,Sawayama Y, et al. J Am Coll Cardiol 2002 Feb 20;39(4):610-6,FAST,IMT (mm),月,Sawayama Y, et al. J Am Coll Cardiol 2002 Feb 20;39(4):610-6,之樂更有效減少IMT,普伐他汀,之樂, P 0.05 P 0.01 vs. 飲食控制,飲食控制,FAST,Sawayama Y, et al. J Am Coll Cardiol 2002 Feb 20;39(4):610-6,之樂降低心血管事件發(fā)生率,FAST,6,12,18,24,5,10,15,20,Months,累計(jì)事件發(fā)生率(%),P0.05 Log-rank Test,飲食控制,普伐他汀,之樂組,之樂聯(lián)合他汀更顯著降低斑塊體積, P 0.05,15,20,65,之樂組 (500mg/d),之樂 + 阿托伐他汀組,Tadateru T. Presented on 68th Scientific Sessions of Japanese Circulation Society. Mar 27-29,2004,Tokyo,Japan.,與基線相比斑塊體積降低比例(%),入選病例：92名冠心病患者 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：P組（ n =30 ）：之樂 S組（ n =31 ）：他汀（阿托伐他?。?P+S組（ n =31 ）：之樂+他?。ò⑼蟹ニ。┋煶?周,隨訪大于6個(gè)月 評價(jià)指標(biāo)：斑塊體積和密度（回聲強(qiáng)度），管腔容積,阿托伐他汀組 (10mg/d),之樂聯(lián)合他汀更有效穩(wěn)定斑塊,與基線相比斑塊回聲強(qiáng)度增加比例(%), P 0.05,30,P= NS,90,之樂組 (500mg/d),阿托伐他汀組 (10mg/d),之樂 + 阿托伐他汀組,Tadateru T. Presented on 68th Scientific Sessions of Japanese Circulation Society. Mar 27-29,2004,Tokyo,Japan.,事件再發(fā)生率（%）,再入院率,心絞痛再發(fā)率,病死率,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合之樂 更有效降低心血管事件再發(fā)率,心梗再發(fā)率, P 0.05,21/201,6/177,28/201,13/177,1/177,4/201,2/201,入選病例：378名冠心病患者 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：PAS組（n =177）：之樂 0.5 g/d+阿司匹林100 mg/d+阿托伐他汀 20 mg/d A+S組（n =201）：阿司匹林100 mg/d+阿托伐他汀 20 mg/d 評價(jià)指標(biāo)：再發(fā)心血管事件（再發(fā)心絞痛、心肌梗死、再入院率）,孟曉萍.中華醫(yī)學(xué)雜志. 2009;89(28):1986-1988.,氧化應(yīng)激已成為AS研究的熱點(diǎn),以氧化應(yīng)激/ox-LDL和動(dòng)脈粥樣硬化為關(guān)鍵詞搜索：文獻(xiàn)已達(dá)5000余篇 Certainly the hypothesis has been heuristic: PubMed lists over 5,000 papers published to date under “oxidized LDL” and over 2,200 indexed under “oxidized LDL AND atherosclerosis” . Over 1,000 in the latter category have been published in the past 5 years alone. So the hypothesis is very much alive,Daniel Steinberg. J Lipid Res,2009; 50:S376-S381.,總 結(jié),現(xiàn)有ICVD的常規(guī)治療并不完美，仍存在剩留血管風(fēng)險(xiǎn) 氧化應(yīng)激與缺血性血管疾病發(fā)病及事件密切相關(guān) 對抗氧化應(yīng)激是ICVD治療中被忽略的重要環(huán)節(jié) 抗氧化治療顯示出顯著臨床獲益，成為現(xiàn)有綜合治療策略中不可或缺的組成部分,Thank you !,