青霉素類抗生素,顧福莉,主要內(nèi)容,一、青霉素的由來 二、結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 三、抗菌作用機(jī)制 四、分類 五、不良反應(yīng)及藥物相互作用 六、青霉素臨床應(yīng)用注意事項(xiàng),青霉素類結(jié)構(gòu)特點(diǎn),青霉素自20世紀(jì)40年代投入使用以來，一直是應(yīng)用廣泛和重要的一類抗生素，基本結(jié)構(gòu)如右圖所示，由母核6-氨基青霉烷酸（APA）和側(cè)鏈組成。,主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 母核結(jié)構(gòu)青霉烷酸（雙環(huán)結(jié)構(gòu)） （-內(nèi)酰胺環(huán) 并 氫化噻唑環(huán)） 其中-內(nèi)酰胺環(huán)為維持抗菌活性的最基本結(jié)構(gòu)。 二環(huán)的張力都比較大，其穩(wěn)定性極差，易受到親核性或親 電性試劑的進(jìn)攻，使-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，導(dǎo)致青霉素失效并產(chǎn)生致敏物。 由于臨床上抗菌的需要，人們對(duì)側(cè)鏈上的R經(jīng)結(jié)構(gòu)改造接上不同的基團(tuán)，形成各種性能更好的半合成青霉素。,抗菌作用機(jī)制,（1）通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）細(xì)胞壁的粘肽合成受阻細(xì)菌細(xì)胞壁缺損大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)細(xì)菌腫脹、破裂、死亡 （2）觸發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解,分類,（一）天然青霉素 （二）半合成青霉素,1、耐酸青霉素類 2、耐酶青霉素類 3、廣譜青霉素類 4、抗銅綠假單孢菌青霉素類 5、抗革蘭氏陰性菌青霉素類,（一）天然青霉素青霉素G,第一個(gè)用于臨床的抗生素 結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素 性質(zhì)：不穩(wěn)定 （1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用 特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜,【體內(nèi)過程】,1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴； 2、分布：主要分布于細(xì)胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿 膜腔間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不 易透過血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時(shí)腦脊液可達(dá) 有效濃度； 3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄， 90%經(jīng)腎小管分泌。,【抗菌譜】,青霉素對(duì)繁殖期敏感菌有強(qiáng)大的殺菌作用 敏感菌株包括革蘭陽性菌（G+菌） 革蘭陰性球菌（G-球菌） 螺旋體 屬窄譜抗生素,【抗菌譜】,G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（耐藥金菌除外）等 G+桿菌：白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、厭氧破傷風(fēng)梭菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌 螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等 對(duì)大多數(shù)的G-桿菌無效 對(duì)金葡菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定,【臨床應(yīng)用】,首選用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致 的感染，但須病人對(duì)青霉素不過敏。 1、G+球菌感染： 溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、敏感葡萄球菌等首 選 草綠色鏈球菌引起的心 內(nèi)膜炎首選,【臨床應(yīng)用】,2、G+桿菌感染： 氣性壞疽、白喉、破傷風(fēng)但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清 以中和外毒素 3、G-球菌感染： 腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎首選 不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋病首選 4、鉤端螺旋體感染： 梅毒、鉤端螺旋體感染首選,青霉素的缺點(diǎn),1、對(duì)酸性水溶液不穩(wěn)定，只能注射給藥，不能口服。 2、對(duì)堿性水溶液不穩(wěn)定（成鹽反應(yīng)須十分小心進(jìn) 行），須做成粉針劑。 3、抗菌譜較窄，對(duì)革蘭陰性菌的療效差。 4、在使用過程中，細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性。,為了克服青霉素的諸多缺點(diǎn)，自20世紀(jì)50年代開始，人們對(duì)青霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。成功地解決了青霉素的不耐酸、不耐酶和抗菌譜窄的問題，在口服、廣譜、耐酶等半合成青霉素研究上取得重大進(jìn)展。,（二）半合成青霉素 1、耐酸青霉素類： 主要指苯氧青霉素類，如青霉素V和非奈西林 【作用特點(diǎn)】 耐酸，可口服 不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌無效 抗菌譜與青霉素相同，主要用于治療鏈球菌、肺炎球菌及腸球菌引起的急性感染（肺炎、扁桃體炎、中耳炎、癤、癰等），對(duì)嚴(yán)重感染不宜使用【1】。,2、耐酶青霉素類： 異噁唑類青霉素，苯唑西林、氯唑西林、雙氯西 林與氟氯西林等 【作用特點(diǎn)】 耐酶主要用于耐青霉素G的金葡菌感染 耐酸可口服，嚴(yán)重感染時(shí)采用肌肉或靜脈給藥,【藥理特性】 抗菌譜和青霉素相仿，但抗菌作用較差，其對(duì)青霉素酶 穩(wěn)定，因產(chǎn)酶而對(duì)青霉素耐藥的葡萄球菌對(duì)本類藥物敏感， 但甲氧西林耐藥的葡萄球菌對(duì)本類藥物耐藥。 【適應(yīng)癥】 主要用于除甲氧西林以外的產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌感染， 如敗血癥、腦膜炎、呼吸道感染、軟組織感染等，也可用于 溶血性鏈球菌或肺炎鏈球菌與耐青霉素葡萄球菌的混合感染。,3、廣譜青霉素類 對(duì)G+和G-菌均有殺菌作用 對(duì)銅綠假單孢菌無效 常用藥物有氨芐西林、匹氨西林、阿莫西林 【作用特點(diǎn)】 耐酸可口服 不耐酶對(duì)耐藥金葡菌無效 對(duì)G-菌有效可用于傷寒、副傷寒以及呼吸道 感染、尿路感染、軟組織感染、腦膜炎等,【藥理特點(diǎn)】 本類藥物對(duì)革蘭陽性菌作用與青霉素相仿，對(duì) 部分革蘭陰性桿菌亦具有抗菌活性，如流感嗜血桿 菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌。 【臨床應(yīng)用】 適用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、 皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥以及心內(nèi)膜炎等。,4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 對(duì)銅綠假單胞菌具有顯著的抗菌活性廣譜青霉素，對(duì)G+ 菌和大多數(shù)G-桿菌有效,常用藥物有羧芐西林、替卡西林、以 及阿洛西林。 【作用特點(diǎn)】 不耐酸不耐酶口服無效，對(duì)耐藥金葡菌無效。 對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)主要用于銅綠假單胞菌所致的感染如燒傷創(chuàng)面感染， 常與慶大霉素合用；對(duì)大多數(shù)G-菌有效可用于G-菌所致的呼吸道膽道及泌尿道感染。,5、主要作用于G-菌的青霉素 藥物有美西林、匹美西林和替莫西林 【作用特點(diǎn)】 對(duì)G-桿菌的作用強(qiáng)：主要用于G-桿菌所致的泌尿生殖系感染、傷寒及膽道感染，對(duì)銅綠假單孢菌無效 對(duì)G+菌的作用差,不良反應(yīng),1、過敏反應(yīng)： 可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、腦水腫、喉頭水腫 、淋巴結(jié)腫大、短暫性蛋白尿、藥物熱，最嚴(yán)重的是過敏性休克。 2、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 大劑量青霉素進(jìn)入腦脊液，可引起反射亢進(jìn)、神經(jīng)錯(cuò)亂 、驚厥、昏迷、惡心、嘔吐、呼吸困難、大小便失禁甚至癱 瘓等“青霉素腦病”癥狀，易與某些疾病的癥狀混淆而誤認(rèn) 為病情加重，應(yīng)引起注意和鑒別。,3、造血系統(tǒng) 靜滴大劑量青霉素可致白細(xì)胞減少癥。當(dāng)大劑量應(yīng)用 12-14天后，應(yīng)對(duì)白細(xì)胞及分類計(jì)數(shù)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)【2】。大 劑量青霉素還可擾亂凝血機(jī)制，造成大出血。 4、胃腸道不適 口服半合成青霉素類藥物時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生舌炎、胃炎 、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，而全身給藥時(shí)也可能導(dǎo)致 惡心、嘔吐、食欲不振等胃腸道反應(yīng)【3】。,5、電解質(zhì)紊亂 靜滴大劑量青霉素G鉀（鈉）可致電解質(zhì)紊亂。每1000 萬U青霉素G鉀含鉀679mg，相當(dāng)于1.3g氯化鉀。一般劑量不 影響血鉀，但免疫功能差，心、腎、肝功能不良患者，大劑 量快速靜滴，可致電解質(zhì)紊亂，心律失常甚至心臟驟停。大 劑量靜滴青霉素G鈉則可引起浮腫和低血鉀性堿中毒。因此 ，對(duì)需要大劑量靜滴青霉素G的患者，其鉀、鈉鹽要交替應(yīng) 用。另有報(bào)道【4】，大劑量給予羧芐青霉素鈉的病人中，約9%可發(fā)生低血鉀，應(yīng)注意補(bǔ)鉀。,6、肝功能異常 青霉素類藥物在臨床應(yīng)用中可能引起肝損害：輕者，一 過性轉(zhuǎn)氨酶升高；重者，可能造成膽汁淤積性肝炎。應(yīng)用耐 酶青霉素時(shí)發(fā)生率較高，還有氟氯西林、雙氯西林、萘夫西 林等一些青霉素類藥物均可引起此類不良反應(yīng)。分析與氟氯 西林相關(guān)的膽汁淤積性肝炎發(fā)現(xiàn)，停藥數(shù)周后也會(huì)有黃疸和 瘙癢等癥狀出現(xiàn)，并且常比較嚴(yán)重且遷延，癥狀消失后數(shù)月 仍可能存在肝功能異常。阿莫西林/克拉維酸有可能引起肉 芽腫性肝炎，這可能與免疫反應(yīng)有關(guān)，而青霉素V治療HIV感 染病人也有報(bào)道發(fā)生肝損害的癥狀【3】。,7、間質(zhì)腎炎 曾有報(bào)道【5】，青霉素可引起藥源性間質(zhì)腎炎。其癥狀 一般于用藥后7-30天發(fā)生，在用藥期間出現(xiàn)皮疹，感染發(fā)熱 被控制數(shù)天后再次出現(xiàn)發(fā)熱，尿液有異常改變，血和尿中嗜 酸性粒細(xì)胞增加，又查不出其原因者，應(yīng)考慮本病。及時(shí)停 藥，2周后癥狀緩解，可恢復(fù)正常，但持續(xù)用藥預(yù)后不佳。 8、其他 肌肉注射青霉素鉀鹽可產(chǎn)生局部疼痛、硬結(jié)或周圍神經(jīng)炎 鞘內(nèi)注射可引起腦膜或神經(jīng)刺激癥狀，產(chǎn)生肌肉痙攣性抽搐、昏迷等癥狀,【防治措施】 用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問用藥過敏史及家族過敏史 必須進(jìn)行青霉素皮膚過敏試驗(yàn) 避免病人饑餓時(shí)注射 避免濫用和局部用藥 不在無急救藥物和搶救設(shè)備的條件下使用 注射液應(yīng)當(dāng)新鮮配置，現(xiàn)配現(xiàn)用 注射后觀察30 min，一旦休克，進(jìn)行急救,初次使用 用藥間隔24h以上 藥品批號(hào)或廠家改變時(shí)均應(yīng)皮試,藥物相互作用,1、與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用 已知青霉素類抗生素屬繁殖期殺菌劑，而大環(huán)內(nèi)酯類屬 快效抑菌劑，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián) 用會(huì)減弱后者的殺菌作用，影響后者的臨床療效。因此，不 少人主張?jiān)谂R床上避免將這兩類藥物聯(lián)合使用【6、7】。然而 近年來該傳統(tǒng)觀點(diǎn)已受到臨床質(zhì)疑，越來越多的研究資料支 持兩類藥物的聯(lián)合應(yīng)用。,由于兩類藥物的作用部位不同，而且是針對(duì)不同生長(zhǎng)期 的細(xì)菌，因此兩類藥物發(fā)生拮抗作用的可能性較小【8、9】。 另外，某些大環(huán)內(nèi)酯類與免疫系統(tǒng)的協(xié)同關(guān)系如促進(jìn)單核巨 噬細(xì)胞增生、吞噬，促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞活性、提高中性粒細(xì) 胞的趨化【10】，更有利于青霉素類抗生素發(fā)揮殺菌作用。,2、與氨基糖苷類抗生素混合靜滴,青霉素類抗生素與氨基糖苷類抗生素混合靜滴時(shí)，青霉 素結(jié)構(gòu)中的-內(nèi)酰胺環(huán)與氨基糖苷類抗生素分子中的氨基 發(fā)生交聯(lián)，生成無生物活性的氨基酰胺化合物，使氨基糖苷 類抗生素失活，故嚴(yán)禁混合應(yīng)用。可采用青霉素靜滴，慶大 霉素肌內(nèi)注射的方式避免上述反應(yīng)【11】。,3、溶于葡萄糖溶液中靜滴,青霉素水溶液極不穩(wěn)定，其-內(nèi)酰胺環(huán)極易被水解， 水解速度因溶媒不同而異。其最適宜pH為6.06.8，偏離這 一pH后，可使青霉素的水解加速。葡萄糖注射液的pH為 3.25.5，0.9%氯化鈉注射液的pH為4.77.0，后者的pH接近 其最適pH；另外葡萄糖注射液對(duì)其水解有催化作用，故靜滴 青霉素的溶液為0.9%氯化鈉注射液最好【12】。,4、與堿性藥物混合靜滴 如在含青霉素的溶液中加入氨茶堿、碳酸氫鈉、磺胺嘧 啶鈉等，可使混合液的pH8.0，青霉素可因此失去活性。 5、與阿拉明或新福林混合靜滴 在搶救中毒性休克時(shí)，青霉素不宜與阿拉明、新福林混 合靜滴，因阿拉明與青霉素G鉀（鈉）鹽起化學(xué)變化，生成 酒石酸鉀（鈉），影響兩者的效價(jià)，新福林與青霉素G鉀（鈉）生成氯化鉀（鈉）【13】，是兩者均降效。,6、與維生素C混合靜滴 維生素C具有較強(qiáng)的還原性，可使青霉素分解破壞，且 維生素C注射液中的每種成分都能影響青霉素的穩(wěn)定性，使 其減效或失效【11】。 7、與含醇的藥物混合靜滴 青霉素類藥物不宜與以乙醇為溶媒的藥物（如氫化可的 松、氯霉素等）混合靜滴，乙醇能加速青霉素結(jié)構(gòu)中的- 內(nèi)酰胺環(huán)水解，從而使青霉素降效【11】。,8、叔胺類藥物 青霉素G與氯丙嗪、異丙嗪在水溶液中相互作用，形成 難溶性鹽類【14】。 9、肝素 青霉素G能抑制肝素的抗凝血作用，與肝素合用后，若 停用青霉素可發(fā)生出血【14】。 10、其他 青霉素G與酚妥拉明、去甲腎上腺素、阿托品、撲爾敏、 輔酶A、細(xì)胞色素C、催產(chǎn)素、維生素B6、利血平、麥角新堿 等混合后，可發(fā)生沉淀、混濁或變色，混合靜滴屬禁忌【14】,青霉素類臨床應(yīng)用注意事項(xiàng),無論采取何種給藥途徑，用青霉素類藥物給藥前必須詳細(xì)詢問患者有無青霉素類過敏史及過敏性疾病，并且須先做青霉素皮試 過敏性休克一旦發(fā)生，必須就地?fù)尵?不用于鞘內(nèi)注射 青霉素鉀鹽不可快速靜注 在堿性溶液中易失活,參考文獻(xiàn),【1】姚丹帆.半合成青霉素類藥物的進(jìn)展.重慶醫(yī)藥， 1982,5：32-34 【2】劉澤培.靜脈輸注大劑量青霉素可致白細(xì)胞減少癥.藥 學(xué)通報(bào)，1985,20（11）：700 【3】舒杰.淺談青霉素類藥物的不良反應(yīng).亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥 ，2011,10（7）：203-204 【4】楊山拔.藥源性低血鉀.藥學(xué)通報(bào)，1986，21（1）：34,【5】張雅珍.藥源性間質(zhì)腎炎.中國醫(yī)藥報(bào)，1989年3月23日 ，第3版 【6】閻璽宇，姚艷麗.我院兒科門診抗生素用藥分析.中國 醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2004,4（2）：90-92 【7】何文富，張茂.臨床藥師規(guī)范抗菌藥物合理使用的實(shí)踐 .中國藥業(yè)，2005,14（12）：68-69 【8】何禮賢.答劉秉鯤教授和諸位熱心讀者.中華結(jié)核和呼 吸雜志，1999,22（9）：570-571,【9】王祥領(lǐng)，余自成.-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的 聯(lián)合應(yīng)用.世界臨床藥物，2007,28（7）：390-393 【10】劉玉娥，劉繼蘭，曹中興.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的研究 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