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1、早產(chǎn)相關(guān)因素及新進(jìn)展 早產(chǎn)兒并發(fā)癥： 近期疾?。篟DS、壞死性小腸結(jié)腸 炎、腦室內(nèi)出血等、而動(dòng)脈導(dǎo)管未 閉可能與宮縮抑制劑的使用有關(guān)。 遠(yuǎn)期并發(fā)癥：神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙、 腦癱、癲癇發(fā)作、視/聽(tīng)障礙和非 神經(jīng)系統(tǒng)障礙等。 發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì) 目前發(fā)生率：1112% 早產(chǎn) 循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià) 病因研究及新進(jìn)展 分娩動(dòng)因與早產(chǎn) 診斷 治療及新進(jìn)展 預(yù)防，預(yù)測(cè) 28周后，37周前分娩，40%為自發(fā)性早產(chǎn)，25%伴隨胎膜 早破，其余系醫(yī)源性早產(chǎn)由產(chǎn)科因素和合并癥等共同造成。 早產(chǎn) 1、輕度早產(chǎn)： 妊娠滿28周至不足32周 2、中度早產(chǎn)： 妊娠滿32周至不足34周 3、輕度早產(chǎn)： 妊娠滿34周至不足37周 國(guó)外

2、分類 基 本 定 義 一、病因研究及新進(jìn)展 分娩動(dòng)因與早產(chǎn) 病因研究及新進(jìn)展 醫(yī)源性早產(chǎn): 28% 自發(fā)性早產(chǎn): 72% 早產(chǎn) 多因素作用的結(jié)果 因素一：感染 絨毛膜羊膜感染 胎膜 蛻膜 刺激 細(xì)胞 因子 IL1，TNE IL6，IL8 細(xì)胞溶酶體 穩(wěn)定性 降低 釋放 磷酸酯酶 花生四烯酸代謝 局部 前列腺素 增加 宮頸擴(kuò)張 啟動(dòng)分娩 血行傳播 上行感染 近年來(lái)研究重點(diǎn) 因素二：子宮 宮頸功能不全：先天性宮頸發(fā)育不良或繼發(fā)于分娩、流產(chǎn) 或手術(shù)操作的宮頸損傷 削弱宮頸膠原纖維功能 宮頸內(nèi)口松弛 羊膜囊膨出 胎膜早破，早產(chǎn) 子宮畸形：雙角，單角， 雙子宮，縱隔等 子宮平滑肌伸展性差 靜止期難以維持

3、早產(chǎn) 多胎妊娠，羊水過(guò)多等 過(guò)度膨脹，宮腔壓力過(guò)高 子宮平滑肌伸展過(guò)度 因素三： 妊娠合并癥及并發(fā)癥 胎位不正如臀位等。 妊娠期高血壓疾病，胎盤異常， 各種內(nèi)外科疾病等，必須提前 終止妊娠，多屬于醫(yī)源性早產(chǎn) 因素四：其他 增加風(fēng)險(xiǎn) 多因素 年齡35歲 年齡18歲 噪音 過(guò)大精神 壓力 吸煙，酗酒 吸毒， 既往有流產(chǎn)， 早產(chǎn)史 營(yíng)養(yǎng)狀況差 偏食 不按時(shí)產(chǎn)檢 無(wú)業(yè)， 低收入人群 早產(chǎn)的分娩動(dòng)因 子宮蛻膜、宮頸發(fā)生中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化和浸潤(rùn) 水解酶 釋放 膠原組組織的降解 促進(jìn) 宮頸成熟 絨毛蛻膜間 松動(dòng) 準(zhǔn)備分娩 分娩前足月前的感染 分娩動(dòng)因?qū)W說(shuō) 1、內(nèi)分泌調(diào)控 2、炎癥反應(yīng) 3、免疫反應(yīng)

4、近年來(lái)新觀點(diǎn) 二、診斷與預(yù)測(cè)、預(yù)防 妊娠滿28周至不滿37周間出現(xiàn)產(chǎn)兆： 規(guī)律宮縮，間隔56min，持續(xù)30sec以上 伴宮頸管消失，宮口開(kāi)大 可有: 陰道流血，流水，見(jiàn)紅, 陰道分泌物出 現(xiàn), 陣痛, 腰背部疼痛 既往史:晚期流產(chǎn),早產(chǎn)、產(chǎn)傷史 臨床表現(xiàn) (1) 妊娠滿28周,不滿37周 (2) 有規(guī)律宮縮:4次/20min或8次/60min (3) 宮頸管縮短75% (4) 宮頸進(jìn)行性擴(kuò)張2cm以上 Braxton Hicks 早產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn) B超檢查:畸形,羊水量,胎盤位置 etc. 胎膜早破的診斷: 陰道檢查, 涂片 分泌物培養(yǎng): 鏈球菌 羊膜穿刺:胎兒成熟度, 絨毛膜羊膜 病因診斷方

5、法 (1) 陰道B超檢查: 宮頸長(zhǎng)度,宮頸內(nèi)口漏斗形成 功能性內(nèi)口25%總長(zhǎng) (2) 胎兒纖維連接蛋白(fetal fibronectin, fFN): 50ng/ml 提示:胎膜蛻膜分離,有早產(chǎn)可能 早產(chǎn)的預(yù)測(cè)方法 1、積極治療泌尿生殖道感染， 避免性生活，預(yù)防PROM 2、治療基礎(chǔ)疾病，預(yù)防合并癥/ 并發(fā)癥加重 3、宮頸內(nèi)口松弛者行環(huán)扎術(shù) 預(yù) 防 三、治療及新進(jìn)展 1、一般治療： 左側(cè)臥位，臥床休息。 暫停性生活,避免不必要的陰道檢查,減少外界刺激和感 染的幾率; 給予患者精神鼓勵(lì),穩(wěn)定情緒,增強(qiáng)信心,治療需要維持2 周左右。 2、輸液治療：改善微循環(huán)，緩解子宮壓力。 3、祛除病因：去除感

6、染因素、積極治療妊娠合并癥、宮頸 環(huán)扎等 3、藥物治療：抑制宮縮， 促胎肺成熟，抗感染類等。 保胎治療, 通過(guò)抑制子宮收縮,延長(zhǎng)孕齡以贏得促胎 兒肺成熟的時(shí)間,達(dá)到改善圍生兒預(yù)后的目的。 早產(chǎn)藥物治療的原則: 應(yīng)設(shè)法抑制宮縮,盡可能延長(zhǎng)妊娠,促進(jìn)胎兒器官(主要是 肺臟、心血管系統(tǒng))的成熟。 藥物治療的適應(yīng)證: 宮頸口擴(kuò)張; 胎膜未破或已破裂,無(wú)感染征象; 活胎、無(wú)胎兒窘迫,估計(jì)出生后新生兒存活率低; 無(wú)繼續(xù)妊娠的禁忌證,即沒(méi)有內(nèi)科、外科、產(chǎn)科并發(fā)癥 。 禁忌證: 胎兒因素： 包括胎兒已死亡或致死性畸形,胎兒窘迫,宮內(nèi)感染 (絨毛膜羊膜炎),治療的不良反應(yīng)影響胎兒(如由于試圖 抑制臨產(chǎn)所產(chǎn)生的胎

7、兒窘迫),估計(jì)胎兒體重2500g,胎 兒紅細(xì)胞增多癥,嚴(yán)重宮內(nèi)發(fā)育遲緩; 母體因素： 包括嚴(yán)重高血壓(如慢性高血壓急劇變化、子癇、 嚴(yán)重先兆子癇),肺或心臟疾病(如肺水腫、成人呼吸窘 迫綜合征、瓣膜疾病),宮口進(jìn)行性開(kāi)大(4),母體性疾 病危及母親生命(如胎盤早剝、前置胎盤、彌散性血管 內(nèi)出血)。 抑制宮縮藥物的研究方向:有效延長(zhǎng)孕周,對(duì)母嬰 副作用小,不影響嬰兒長(zhǎng)遠(yuǎn)結(jié)局。 種類： 孕激素類 2腎上腺素能受體興奮劑 鈣離子通道阻滯劑 硫酸鎂 前列腺素抑制劑 催產(chǎn)素受體拮抗劑(Atosiban) 1 孕激素類 作用機(jī)理： 孕激素使子宮血供充足、內(nèi)膜肥厚、抑制子宮收縮、 糖原沉積、適宜于受精卵著床

8、等作用,在一定程度上利于受 精卵發(fā)育和胎兒正常發(fā)育。 有升高催產(chǎn)素酶的濃度和活性降低催產(chǎn)素水平的作用 ,提高子宮收縮的興奮域值。拮抗前列腺素對(duì)子宮的刺激 作用,抑制子宮收縮。 藥物： 黃體酮、烯丙雌醇、地曲孕酮、 17己酸羥孕酮等 作用機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)鈣離子在細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn),阻止鈣 離子內(nèi)流,細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度下降,從而松弛子宮平滑肌。 同時(shí)可激活三磷酸腺苷酶,分解,導(dǎo)致和子宮平滑肌細(xì)胞肌 漿蛋白輕鏈激酶的磷酸化減少,可抑制子宮收縮。 藥物及其應(yīng)用方法 ： 首次劑量將25%硫酸鎂20ml溶于10%葡萄糖液250ml經(jīng) 靜脈30分鐘內(nèi)快速輸入,以后25%硫酸鎂40ml溶于10%葡萄 糖液靜滴維持,宮

9、縮消失12小時(shí)后停藥,如宮縮復(fù)發(fā),可重 復(fù)治療。 2 硫酸鎂 不良反應(yīng) ： 周圍血管擴(kuò)張而感到發(fā)熱、面部潮紅,如靜推過(guò)快,可 有短暫的惡心、嘔吐、頭痛及顫抖： 當(dāng)血液濃度超過(guò)3mmol/l時(shí)可發(fā)生鎂中毒：膝反射減弱 或消失,繼之出現(xiàn)全身肌張力減退、呼吸困難、復(fù)視、語(yǔ)言 不清、嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸肌麻痹,甚至呼吸、心臟停搏,危 及生命。 用藥注意事項(xiàng) ： 監(jiān)測(cè)尿量、呼吸、膝反射,如呼吸16次/分鐘、尿量 25ml/h、膝反射消失,應(yīng)立即停藥,并給予鈣劑對(duì)抗,將10% 葡萄糖酸鈣10溶于10%葡萄糖液10中緩慢靜推。 重癥肌無(wú)力、尿少、腎功能不良者、低鈣血癥、心肌 受損、心臟傳導(dǎo)阻滯者禁用。 作用機(jī)制

10、：前列腺素(PG)水平的變化起著重要作用。當(dāng)母體感染 細(xì)菌時(shí),外源性及內(nèi)源性大量產(chǎn)生,促使子宮收縮,誘發(fā)早產(chǎn)。而前列腺 素合成酶抑制劑就可大大降低前列腺素濃度,從而減少子宮收縮。 常用藥物：消炎痛、水楊酸鈉、阿司匹林、吲哚美辛等。通過(guò)對(duì) 環(huán)氧酶(COX)的抑制而減少前列腺素的合成;他還有抑制利尿的作用,可 抑制胎兒排尿,臨床上用于治療羊水過(guò)多。對(duì)母體幾乎無(wú)不良反應(yīng),但 會(huì)造成新生兒娩出后持續(xù)胎兒循環(huán)或新生兒出血傾向;還有使動(dòng)脈導(dǎo)管 閉合的副作用,故不宜廣泛應(yīng)用。 可口服或直腸給藥。最常用為首次直腸給藥100mg,以后每隔46小 時(shí)口服或直腸給藥2550mg。 用藥注意事項(xiàng)： 不能長(zhǎng)時(shí)間用藥,超

11、過(guò)34孕周不 用,估計(jì)胎兒體重已達(dá)2000g不用。潰 瘍病、腎臟疾病、出血性疾病、羊水 過(guò)少、胎兒有心腎異常者禁用。 3 前列腺素合成酶抑制劑 4 -腎上腺素能受體激動(dòng)劑 作用機(jī)理見(jiàn)安寶一節(jié)。 常用藥物： 羥芐羥麻黃堿、舒喘靈、間羥舒喘靈、酚丙喘寧、異 丙喘寧等。其中安寶是唯一被美國(guó)批準(zhǔn)的治療早產(chǎn)的藥物 ,也被我國(guó)列入5國(guó)家基本藥物目錄。 各藥物用法： 1、安寶：見(jiàn)后。 2、特布他林(叔丁喘寧):皮下注射0.010.05mg/min,20分 鐘重復(fù)3次。 3、沙丁胺醇(舒喘靈):口服每次2.4mg4.8mg,46小時(shí)1次 ,通常首次劑量4.8mg,宮縮消失后停藥。 安寶治療早產(chǎn)的研究進(jìn)展 藥物

12、名稱：鹽酸利托君，羥芐羥麻黃堿-2腎上腺素能受體興奮劑 1、子宮平滑肌松馳作用 2、血管平滑肌松弛作用 3、對(duì)水代謝的作用 4、對(duì)糖代謝的作用 5、對(duì)血鉀的影響 6、對(duì)血小板的作用 7、對(duì)胎兒的影響 8、對(duì)1受體的影響 藥物機(jī)制 子宮平滑肌松馳作用 2腎上腺素能受體興奮劑 子宮肌細(xì)胞膜受體 激活 細(xì)胞膜的 腺苷酸環(huán)化酶 三磷酸腺苷環(huán)磷酸腺苷 肌漿蛋白輕鏈激酶 活性 降低 細(xì)胞內(nèi) 鈣離子濃度 肌肉收縮蛋白不能產(chǎn)生收縮作用而抑制宮縮 約持續(xù)16h 抑制子宮收縮,改善胎盤血液循環(huán),適當(dāng)延長(zhǎng)妊娠期 ,有利于胎兒在宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育,提高新生兒成熟度與存活 率。對(duì)胎兒成長(zhǎng)、智力發(fā)育及器官成熟均無(wú)不良影響。 療

13、效 用藥范圍： 可用于產(chǎn)前(孕20周后)各種需要預(yù)防和抑制宮縮 的情況,包括預(yù)防早產(chǎn)、晚期流產(chǎn),預(yù)防婦科手術(shù)后早 產(chǎn)以及治療胎兒宮內(nèi)窘迫。 前置胎盤陰道大出血、胎膜早破并絨毛膜羊膜炎 、心功能不全、糖尿病血糖未控制者,任何延長(zhǎng)孕期 對(duì)孕婦或胎兒可能造成危害者禁用。 母親方面： 常見(jiàn)的：心率加快潮紅、出汗、震顫、惡心及嘔吐。 其他嚴(yán)重的有:肺水腫;心肌病,常與肺水腫同時(shí)存在, 可致度房室傳導(dǎo)阻滯;白細(xì)胞減少癥;多種代謝改變,可降低 膠體滲透壓、紅細(xì)胞壓積和血清蛋白致水鈉潴留,低血鉀, 另可致高淀粉酶血癥、高胰島素低血糖癥、酮癥酸中毒等; 皮膚血管炎;中毒性表皮融解壞死(萊爾綜合征);急性肝功 能

14、損害;大陰唇水腫。 以上都是在低劑量長(zhǎng)期靜滴安寶時(shí)出現(xiàn)的。一旦出現(xiàn) 不良反應(yīng),應(yīng)立即停藥,并對(duì)癥處理。 對(duì)胎兒方面：發(fā)現(xiàn)腦室周-腦室內(nèi)出血率增高。 其它：可出現(xiàn)絨毛膜羊膜炎。 不良反應(yīng) 隨著劑量的增加， 孕婦和胎兒心率增加， 之后又呈穩(wěn)定甚至下降趨勢(shì)， 稱為減敏現(xiàn)象或 受體衰減效應(yīng) 安寶的使用方法: 靜滴: 100mg利托君加于5%葡萄糖溶液500ml中, 開(kāi)始時(shí)應(yīng)控制滴速使劑量為0.05mg/min(5 滴/分鐘),每10分鐘增加0.05mg/min(增加5 滴/分鐘)直至達(dá)到預(yù)期效果。最大劑量不 超過(guò)0.35mg/min。待宮縮停止,且母親心率 140次/分鐘,繼續(xù)輸注至少1218小時(shí)。

15、口服: 靜脈點(diǎn)滴停止前30分鐘,開(kāi)始口服治療, 最初24小時(shí)內(nèi)10mg每2小時(shí)1次,此后改 1020mg每46小時(shí)1次,1天總劑量不超過(guò) 120mg,服用天數(shù)由醫(yī)師視具體情況決定。 常用維持劑量在80120mg/d,平均分次 給藥。 子宮平滑肌細(xì)胞漿內(nèi)的游離鈣濃度主要受細(xì)胞外鈣 池和細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)2個(gè)方面調(diào)節(jié)。鈣通道阻滯劑能阻滯經(jīng)膜 轉(zhuǎn)運(yùn)的鈣離子流動(dòng),不但阻止鈣從細(xì)胞外鈣池進(jìn)入胞漿, 而且可以阻止細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)的鈣釋放,能有效抑制非妊娠子 宮平滑肌自發(fā)性或用催產(chǎn)素引起的收縮,延遲分娩,有安 宮保胎作用。 產(chǎn)科臨床常使用心痛定,尤其適用于伴高血壓的孕婦 。其保胎的成功率也較舒喘靈高,不良反應(yīng)較少,主要為

16、 頭痛和面部潮紅。 5 鈣通道阻滯劑 藥物應(yīng)用方法： 硝苯地平:首次劑量20mg,舌下含服,給藥后 30分鐘,若宮縮頻率、強(qiáng)度仍不減弱,可每隔20 分鐘口服10mg,直至宮縮被抑制,然后每6小時(shí)口 服10mg,持續(xù)48小時(shí),妊娠不足36周者,可維持至 36周,每8小時(shí)1次,1次口服10mg。第1小時(shí)內(nèi)最 大治療量40mg,若用藥達(dá)最大劑量宮縮仍未被抑 制,為治療失敗,可考慮改用其他藥物治療。 病人病情反復(fù)時(shí),均重復(fù)用藥。 用藥注意的問(wèn)題： 注意避免仰臥位低血壓; 與硫酸鎂合用有增加神經(jīng)肌肉結(jié)合部位阻斷 的作用。 禁忌: 急性心肌梗死,肥厚型心肌病,主動(dòng)脈瓣狹窄 及除高血壓外其他原因引起的心力衰

17、竭。對(duì)于低 血壓及肝!腎功能不全者慎用本藥。 6 催產(chǎn)素受體拮抗劑 分娩發(fā)動(dòng)過(guò)程的主要效力因子分別是催產(chǎn)素和前列 腺素,它們相互影響,協(xié)同作用。 Fuchs研究發(fā)現(xiàn):早產(chǎn)患者比同孕齡婦女具有較高的 催產(chǎn)素敏感性和催產(chǎn)素受體密度。因此,用催產(chǎn)素受體 拮抗劑阻斷催產(chǎn)素與其受體的作用,應(yīng)該是抗早產(chǎn)的一 種重要途徑。 Atosiban（1巰基丙酸右旋酪氨酸(2乙基) 蘇氨酸8鳥(niǎo)氨酸催產(chǎn)素）是催產(chǎn)素的衍生物,是 催產(chǎn)素受體拮抗劑中的一種。 目前發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素受體有三個(gè)亞型,在人類子宮平 滑肌細(xì)胞中主要是(3)H催產(chǎn)素。催產(chǎn)素及其衍生 物呈劑量依賴性競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合(3)H催產(chǎn)素。 Atosiban的用法與用量： F

18、erring藥品公司推薦分三階段連續(xù)治療的方案: 一旦診斷早產(chǎn),即予首劑6.75mg靜脈推注,接著予 負(fù)荷劑量每分鐘300 g靜脈點(diǎn)滴維持3h,然后予維持 劑量每分鐘100 g靜脈點(diǎn)滴不超過(guò)45h。一個(gè)總療程 不超過(guò)48h,總劑量最好不超過(guò)330mg。 已上市的規(guī)格有兩種:每瓶6.75mg的供靜脈推注用 ,每瓶37.5mg的供稀釋靜脈點(diǎn)滴用。 Atosiban的副反應(yīng) 臨床試驗(yàn)中,常見(jiàn)的(發(fā)生率大于10%)副作用有惡心; 較常見(jiàn)的(發(fā)生率1%10%)有頭痛、眩暈、熱潮紅、嘔 吐; 不常見(jiàn)的(發(fā)生率0.1%1.0%)有發(fā)熱、不眠癥、瘙癢 、皮疹。 因感染細(xì)菌或病毒易致胎膜早破，引起早產(chǎn)的發(fā)生約占

19、全 部早產(chǎn)病例的40%,可見(jiàn)孕期感染是引起早產(chǎn)的重要原因之一, 但其確切機(jī)理尚不清楚。 大量研究資料表明，感染的病原微生物可以產(chǎn)生蛋白水解 酶,水解胎膜外基質(zhì),降低組織的張力強(qiáng)度,同時(shí)細(xì)菌還可以激 活白細(xì)胞過(guò)氧化酶以加強(qiáng)細(xì)菌的蛋白水解酶,使胎膜的膠原纖 維合成減少,膜的脆性增加,另外細(xì)菌等微生物及其毒素誘導(dǎo)產(chǎn) 生前列腺素,使局部前列腺素增加,誘發(fā)宮縮,促使胎膜破裂。 故當(dāng)孕婦感染細(xì)菌時(shí),及時(shí)準(zhǔn)確選擇抗生素是必要的。選 用的抗生素要對(duì)細(xì)菌敏感,且對(duì)母嬰不良反應(yīng)很小。 抗感染類藥物 促胎肺成熟 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素可通過(guò)胎盤,起到促進(jìn)胎肺成熟。糖皮質(zhì)激 素可減少新生兒,降低圍生兒的死亡率約50%,并且能使腦室 周圍及腦室內(nèi)出血減少,壞死性小腸炎發(fā)生率降低。 常用藥物為:地塞米松10mg肌注,1次/天,共2天(或6mg肌 注,2次/天,共2天);或用倍他米松12mg肌注,1次/天,共2天; 或地塞米松10mg羊膜腔內(nèi)注入,不推薦常規(guī)使用。 表面活性劑(PS)的應(yīng)用 應(yīng)用方法:有許多種,常用的為Curosurf 、Exosurf , 劑量為50200mg/kg,在B超定位下直接把PS注入羊膜腔靠近 胎兒的口、鼻孔處。