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. 甲狀腺癌診療規(guī)范（2018年版） 一、概述 甲狀腺癌（Thyroid Cancer）是一種起源于甲狀腺濾泡上皮或?yàn)V泡旁上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，也是頭頸部最為常見的惡性腫瘤。近年來，全球范圍內(nèi)甲狀腺癌的發(fā)病率增長迅速，據(jù)全國腫瘤登記中心的數(shù)據(jù)顯示，我國城市地區(qū)女性甲狀腺癌發(fā)病率位居女性所有惡性腫瘤的第4位。我國甲狀腺癌將以每年20%的速度持續(xù)增長。 根據(jù)腫瘤起源及分化差異，甲狀腺癌又分為：甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）以及甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC），其中PTC最為常見，約占全部甲狀腺癌的85%～90%，而PTC和FTC合稱分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）。不同病理類型的甲狀腺癌，在其發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、臨床表現(xiàn)、治療方法以及預(yù)后等方面均有明顯不同。DTC生物行為溫和，預(yù)后較好。ATC的惡性程度極高，中位生存時(shí)間僅7～10個(gè)月。MTC的預(yù)后居于兩者之間。 二、診療技術(shù)和應(yīng)用 （一）高危人群的監(jiān)測篩查 有如下病史時(shí)需要高度警惕甲狀腺癌，盡早進(jìn)行篩查：①童年期頭頸部放射線照射史或放射性塵埃接觸史；②全身放射治療史；③DTC、MTC或多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型（MEN2型）、家族性多發(fā)性息肉病、某些甲狀腺癌綜合征［如多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征 （multiple hamartoma syndrome）、Carney綜合征、沃納綜合征（Werner syndrome）和加德納綜合征（Gardner syndrome）］等的既往史或家族史。 （二）臨床表現(xiàn) 1.癥狀 大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)患者沒有臨床癥狀。通常在體檢時(shí)通過甲狀腺觸診和頸部超聲檢查而發(fā)現(xiàn)甲狀腺小腫塊。合并甲狀腺功能異常時(shí)可出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退。晚期局部腫塊疼痛，可出現(xiàn)壓迫癥狀，常可壓迫氣管、食管，使氣管、食管移位。腫瘤局部侵犯重時(shí)可出現(xiàn)聲音嘶啞、吞咽困難或交感神經(jīng)受壓引起霍納綜合征（Horner syndrome），侵犯頸叢可出現(xiàn)耳、枕、肩等處疼痛等癥狀。頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移引起的頸部腫塊在未分化癌發(fā)生較早。髓樣癌由于腫瘤本身可產(chǎn)生降鈣素和5-羥色胺，可引起腹瀉、心悸、面色潮紅等癥狀。 2.體征 甲狀腺癌體征主要為甲狀腺腫大或結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)形狀不規(guī)則、與周圍組織粘連固定，并逐漸增大，質(zhì)地硬，邊界不清，初起可隨吞咽運(yùn)動上下移動，后期多不能移動。若伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可觸診頸部淋巴結(jié)腫大。 3.侵犯和轉(zhuǎn)移 （1）局部侵犯：甲狀腺癌局部可侵犯喉返神經(jīng)、氣管、食管、環(huán)狀軟骨及喉，甚至可向椎前組織侵犯，向外側(cè)可侵犯至頸鞘內(nèi)的頸內(nèi)靜脈、迷走神經(jīng)或頸總動脈。 （2）區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：PTC易早期發(fā)生區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移，大部分PTC患者在確診時(shí)已存在頸淋巴轉(zhuǎn)移。PTC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常見原發(fā)灶同側(cè)、沿淋巴引流路徑逐站轉(zhuǎn)移，其淋巴引流一般首先至氣管旁淋巴結(jié)，然后引流至頸靜脈鏈淋巴結(jié)（Ⅱ~Ⅳ區(qū)）和頸后區(qū)淋巴結(jié)（Ⅴ區(qū)），或沿氣管旁向下至上縱隔（Ⅶ區(qū)）。Ⅵ區(qū)為最常見轉(zhuǎn)移部位，隨后依次為頸Ⅲ、Ⅳ、Ⅱ、Ⅴ區(qū)。同時(shí)，PTC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以多區(qū)轉(zhuǎn)移為主，僅單區(qū)轉(zhuǎn)移較少見。Ⅰ區(qū)淋巴轉(zhuǎn)移少見（<3%）。少見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位有咽后或咽旁淋巴結(jié) （3）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：肺部是甲狀腺癌常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官，甲狀腺癌也可出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移和顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。分化型甲狀腺癌較未分化甲狀腺癌或分化差的甲狀腺出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的可能性低。 4.常見并發(fā)癥 大部分的甲狀腺癌是分化型甲狀腺癌，生長相對較緩慢，極少引起并發(fā)癥。MTC因分泌降鈣素和5-羥色胺，可引起患者頑固性腹瀉，從而引起電解質(zhì)紊亂。未分化癌生長迅速，可引起重度呼吸困難等并發(fā)癥。 （三）實(shí)驗(yàn)室檢查 1.實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查 甲狀腺癌實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查的目的是了解患者的一般狀況以及是否適于采取相應(yīng)的治療措施，包括血常規(guī)、肝腎功能等其他必要的實(shí)驗(yàn)室檢查。如需進(jìn)行有創(chuàng)檢查或手術(shù)治療的患者，還需要進(jìn)行凝血功能等檢查。甲狀腺癌患者通常可伴有鈣、磷和鎂等離子的代謝異常，血清鈣磷鎂水平測定，有助于甲狀腺功能的評估。對需要將促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制到低于TSH正常參考范圍下限的DTC患者（特別是絕經(jīng)后婦女），根據(jù)醫(yī)療條件酌情評估治療前基礎(chǔ)骨礦化狀態(tài)并定期監(jiān)測；可選用血清鈣/磷、24小時(shí)尿鈣/磷、骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物測定。 2.甲狀腺激素、甲狀腺自身抗體及腫瘤標(biāo)志物檢查 （1）甲狀腺激素檢測：包括血液中四碘甲狀腺原氨酸（甲狀腺素，thyroxine，T4），三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3），游離T4（free thyroxine，F(xiàn)T4）和游離T3（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）以及TSH的測定。TSH檢測是明確甲狀腺功能的重要初篩試驗(yàn)，臨床普遍將TSH作為判斷甲狀腺功能紊亂的首要依據(jù)。所有甲狀腺結(jié)節(jié)患者，特別是甲狀腺癌高度疑似或確診患者均應(yīng)檢測血清TSH水平。在需要應(yīng)用甲狀腺核素顯像鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性時(shí)，血清TSH水平降低是重要的指征之一。在進(jìn)行TSH抑制治療的甲狀腺癌患者中，也需要定期檢測血甲狀腺激素水平，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整左甲狀腺素（levo-thyroxine，L-T4），L-T4最終劑量的確定有賴于血清TSH的監(jiān)測。 （2）甲狀腺自身抗體檢測：自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)的自身抗體主要有抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibodies，TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibodies，TPOAb）和TSH受體抗體（thyrotropin receptor antibody，TRAb）。在DTC患者中，TgAb是血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）的一個(gè)重要的輔助實(shí)驗(yàn)。血清Tg水平還受到TgAb水平的影響，當(dāng)TgAb存在時(shí)，會降低血清Tg的化學(xué)發(fā)光免疫分析方法檢測值，影響通過Tg監(jiān)測病情的準(zhǔn)確性；因此，每次測定血清Tg時(shí)均應(yīng)同時(shí)檢測TgAb。甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）是甲狀腺激素合成過程中的關(guān)鍵酶，TPOAb的出現(xiàn)通常早于甲狀腺功能紊亂，參與橋本甲狀腺炎和萎縮性甲狀腺炎發(fā)病中的組織破壞過程，引起臨床上甲狀腺功能減退癥狀。TRAb檢測結(jié)果陽性提示患者存在針對TSH受體的自身抗體。 （3）甲狀腺癌腫瘤標(biāo)志物檢測：包括甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg），降鈣素（calcitonin，Ct）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。Tg是甲狀腺產(chǎn)生的特異性蛋白，但血清Tg測定對甲狀腺疾病病因診斷缺乏特異性價(jià)值。因此，臨床上一般不將血清Tg測定用于DTC的術(shù)前診斷。DTC患者治療后的隨訪階段，血清Tg變化是判別患者是否存在腫瘤殘留或復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)，可將血清Tg用于監(jiān)測DTC術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。還要根據(jù)DTC患者采取的手術(shù)方式和甲狀腺組織的保留情況進(jìn)行綜合分析。對于已清除全部甲狀腺的DTC患者，只要出現(xiàn)血清Tg升高就提示有分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能，提示進(jìn)一步檢查。對于未完全切除甲狀腺的DTC患者，仍然建議術(shù)后定期（每6個(gè)月）測定血清Tg，術(shù)后血清Tg水平呈持續(xù)升高趨勢者，應(yīng)考慮甲狀腺組織或腫瘤生長，需結(jié)合頸部超聲等其他檢查進(jìn)一步評估。DTC隨訪中的血清Tg測定包括基礎(chǔ)Tg測定（TSH抑制狀態(tài)下）和TSH刺激后（TSH >30mU/L）的Tg測定。為更準(zhǔn)確地反映病情，可通過停用L-T4或應(yīng)用重組人促甲狀腺素（recombinant human thyrotropin，rhTSH）的方法，使血清TSH水平升高至>30mU/L，之后再行Tg檢測，即TSH刺激后的Tg測定。停用L-T4和使用rhTSH后測得的Tg水平具有高度一致性。復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度中、高危DTC患者，隨診復(fù)查時(shí)可選用TSH刺激后的Tg。 應(yīng)注意，如果DTC細(xì)胞的分化程度低，不能合成和分泌Tg或產(chǎn)生的Tg有缺陷，也無法用Tg進(jìn)行隨訪。對超聲難以確定良惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)，可進(jìn)行穿刺活檢，測定穿刺針沖洗液（包括囊實(shí)性結(jié)節(jié)的囊液）的Tg水平，可有助于提高確診率；對查體可觸及的以及超聲發(fā)現(xiàn)的可疑頸部淋巴結(jié)，淋巴結(jié)穿刺針沖洗液的Tg水平測定，可提高發(fā)現(xiàn)DTC轉(zhuǎn)移的敏感度。 MTC患者建議在治療前同時(shí)檢測血清Ct和CEA，并在治療后定期監(jiān)測血清水平變化，如果超過正常范圍并持續(xù)增高，特別是當(dāng)Ct ≥150 pg/ml時(shí)，應(yīng)高度懷疑病情有進(jìn)展或復(fù)發(fā)。血清Ct和CEA檢測，有助于髓樣癌患者的療效評估和病情監(jiān)測。 （4）用于診斷的相關(guān)分子檢測：經(jīng)FNAB仍不能確定良惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)，可對穿刺標(biāo)本進(jìn)行某些甲狀腺癌的分子標(biāo)記物檢測，如BRAF突變、Ras突變、RET/PTC重排等，有助于提高確診率。檢測術(shù)前穿刺標(biāo)本的BRAF突變狀況，還有助于甲狀腺乳頭狀癌的診斷和臨床預(yù)后預(yù)測，便于制訂個(gè)體化的診治方案。 （四）超聲檢查 1.結(jié)節(jié)的良惡性鑒別 超聲檢查操作簡便、無創(chuàng)而廉價(jià)，高分辨率超聲可檢出甲狀腺內(nèi)直徑＞2 mm 的微小結(jié)節(jié)，清晰地顯示其邊界、形態(tài)及內(nèi)部結(jié)構(gòu)等信息，是甲狀腺最常用且首選的影像學(xué)檢查方法，推薦所有臨床觸診或機(jī)會性篩查等方式發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患者均進(jìn)行高分辨率頸部超聲檢查。頸部超聲檢查可證實(shí)甲狀腺結(jié)節(jié)存在與否，應(yīng)確定甲狀腺結(jié)節(jié)的大小、數(shù)量、位置、囊實(shí)性、形狀、邊界、鈣化、血供及與周圍組織的關(guān)系，同時(shí)評估頸部有無異常淋巴結(jié)及其部位、大小、形態(tài)、血流和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)等。 甲狀腺結(jié)節(jié)惡性征象中特異性較高的為：微小鈣化、邊緣不規(guī)則、縱橫比>1；其他惡性征象包括：實(shí)性低回聲結(jié)節(jié)、暈圈缺如、甲狀腺外侵犯、伴有頸部淋巴結(jié)異常超聲征象等。頸部淋巴結(jié)異常征象主要包括：淋巴結(jié)內(nèi)部出現(xiàn)微鈣化、囊性變、高回聲、周邊血流，此外還包括淋巴結(jié)呈圓形、邊界不規(guī)則或模糊、內(nèi)部回聲不均、淋巴門消失或皮髓質(zhì)分界不清等。 對甲狀腺結(jié)節(jié)及淋巴結(jié)的鑒別能力與超聲醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)相關(guān)。甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（TI-RADS）對甲狀腺結(jié)節(jié)惡性程度進(jìn)行評估，有助于規(guī)范甲狀腺超聲報(bào)告，建議在有條件的情況下采用，但目前TI-RADS分類并未統(tǒng)一，可參考表1標(biāo)準(zhǔn)。超聲造影技術(shù)及超聲彈性成像可作為超聲診斷PTMC的補(bǔ)充手段，但不建議常規(guī)應(yīng)用。 表1 TI-RADS分類 分類 評價(jià) 超聲表現(xiàn) 惡性風(fēng)險(xiǎn) 0 無結(jié)節(jié) 彌漫性病變 0 1 陰性 正常甲狀腺（或術(shù)后） 0 2 良性 囊性或?qū)嵭詾橹?，形態(tài)規(guī)則、邊界清楚的良性結(jié)節(jié) 0 3 可能良性 不典型的良性結(jié)節(jié) <5% 4 可疑惡性 惡性征象：實(shí)質(zhì)性、低回聲或極低回聲、微小鈣化、邊界模糊/微分葉、縱橫比>1 5%~85% 4a 具有1種惡性征象 5%~10% 4b 具有2種惡性征象 10~50% 4c 具有3～4種惡性征象 50%~85% 5 惡性 超過4種惡性征象，尤其是有微鈣化和微分葉者 85%~100% 6 惡性 經(jīng)病理證實(shí)的惡性病變 無 2.超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（US-FNAB） FNAB利用細(xì)針對甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行穿刺，從中獲取細(xì)胞成分，通過細(xì)胞學(xué)診斷對目標(biāo)病灶性質(zhì)進(jìn)行判斷。US-FNAB可提高取材成功率和診斷準(zhǔn)確率，同時(shí)有利于穿刺過程中對重要組織結(jié)構(gòu)的保護(hù)及判斷穿刺后有無血腫，推薦作為進(jìn)一步確定甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷方法。 FNAB可分為細(xì)針抽吸活檢和無負(fù)壓細(xì)針活檢，臨床工作中可酌情選擇或聯(lián)合使用。為提高FNAB的準(zhǔn)確性，可采取下列方法：在同一結(jié)節(jié)的多個(gè)部位重復(fù)穿刺取材；在超聲提示可疑征象的部分取材；在囊實(shí)性結(jié)節(jié)的實(shí)性部位取材，同時(shí)可進(jìn)行囊液細(xì)胞學(xué)檢查。 （1）甲狀腺結(jié)節(jié)US-FNAB的適應(yīng)證：直徑>1cm的甲狀腺結(jié)節(jié)，US有惡性征象者，推薦進(jìn)行US-FNAB；直徑≤1cm的甲狀腺結(jié)節(jié)，不推薦常規(guī)行穿刺活檢，但若存在以下情況之一，可考慮超聲引導(dǎo)下FNAB：US提示甲狀腺結(jié)節(jié)有惡性征象；伴US所見頸部淋巴結(jié)異常；童年期有頸部放射線照射史或輻射污染接觸史；有甲狀腺癌家族史或甲狀腺癌綜合征病史；18F-FDG顯像陽性；伴血清降鈣素水平異常升高。 （2）US-FNAB的排除指征：經(jīng)甲狀腺核素顯像證實(shí)為有自主攝取功能的熱結(jié)節(jié)；超聲檢查提示為純囊性的結(jié)節(jié)。 （3）甲狀腺結(jié)節(jié)US-FNAB的禁忌證：具有出血傾向，出、凝血時(shí)間顯著延長，凝血酶原活動度明顯減低；穿刺針途徑可能損傷鄰近重要器官；長期服用抗凝藥；頻繁咳嗽、吞咽等難以配合者；拒絕有創(chuàng)檢查者；穿刺部位感染，須處理后方可穿刺；女性行經(jīng)期為相對禁忌證。 3.隨訪中的超聲檢查 對于未行手術(shù)治療的患者超聲隨訪中應(yīng)注意原結(jié)節(jié)體積是否增大或出現(xiàn)前述惡性征象。結(jié)節(jié)體積增大指結(jié)節(jié)體積增大50%以上或至少有2條徑線增加超過20%（且超過2mm），此時(shí)有FNAB的適應(yīng)證；對于囊實(shí)性結(jié)節(jié)，應(yīng)根據(jù)實(shí)性部分的生長情況決定是否進(jìn)行FNAB。 對于甲狀腺術(shù)后患者隨訪中應(yīng)注意掃查術(shù)床區(qū)是否存在實(shí)性占位及頸部淋巴結(jié)是否有惡性表現(xiàn)。超聲對術(shù)床良性病變和復(fù)發(fā)病灶鑒別困難，對頸部淋巴結(jié)的評價(jià)同術(shù)前。術(shù)后可疑頸部淋巴結(jié)的穿刺指證：對于最小徑＞8mm且超聲提示異常的淋巴結(jié)應(yīng)行細(xì)針穿刺物洗脫液檢查（FNA-Tg）；對于＜8 mm的淋巴結(jié)在沒有增長或威脅到周圍重要結(jié)構(gòu)時(shí)可以不進(jìn)行FNA或其他干預(yù)。 （五）影像學(xué)檢查 1.電子計(jì)算機(jī)斷層成像（CT） 正常甲狀腺含碘量高，與周圍組織密度明顯不同，CT平掃即可清楚顯示甲狀腺，注射對比劑后，對比度更加良好。CT掃描對評價(jià)甲狀腺腫瘤的范圍、與周圍重要結(jié)構(gòu)如氣管、食管、頸動脈的關(guān)系及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要價(jià)值。由于甲狀腺病變可侵入上縱隔或出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大，故掃描范圍應(yīng)常規(guī)包括上縱隔。CT對中央組淋巴結(jié)、上縱隔組淋巴結(jié)和咽后組淋巴結(jié)觀察具有優(yōu)勢，并可對胸骨后甲狀腺病變、較大病變及其與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系進(jìn)行觀察，可清晰顯示各種形態(tài)大小的鈣化灶，但對于最大徑≤5 mm結(jié)節(jié)及彌漫性病變合并結(jié)節(jié)的患者觀察欠佳。對于甲狀腺再次手術(shù)的病例，了解殘留甲狀腺、評估病變與周圍組織的關(guān)系及評價(jià)甲狀腺局部及頸部的復(fù)發(fā)很有幫助。如無碘對比劑使用禁忌證，對于甲狀腺病變應(yīng)常規(guī)行增強(qiáng)掃描。薄層圖像可以顯示較小的病灶和清晰顯示病變與周圍組織、器官的關(guān)系。 2.磁共振成像（MRI） 組織分辨率高，可以多方位、多參數(shù)成像，可評價(jià)病變范圍及與周圍重要結(jié)構(gòu)的關(guān)系。通過動態(tài)增強(qiáng)掃描、DWI等功能成像可對結(jié)節(jié)良、惡性進(jìn)行評估。其不足在于對鈣化不敏感，檢查時(shí)間長，易受呼吸和吞咽動作影響，故甲狀腺M(fèi)RI檢查不如超聲及CT檢查普及，目前在甲狀腺的影像檢查方面應(yīng)用不多。 3.正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（PET-CT） 不推薦作為甲狀腺癌診斷的常規(guī)檢查方法，對于下列情況，有條件者可考慮使用：①DTC患者隨訪中出現(xiàn)Tg升高（>10ng/ml），且131I診斷性全身顯像（Dx-WBS）陰性者查找轉(zhuǎn)移灶；②MTC療前分期以及術(shù)后出現(xiàn)降鈣素升高時(shí)查找轉(zhuǎn)移灶；③甲狀腺未分化癌療前分期和術(shù)后隨訪；④侵襲性或轉(zhuǎn)移性DTC患者進(jìn)行131I治療前評估（表現(xiàn)為PET-CT代謝增高的病灶攝取碘能力差，難以從131I治療中獲益）。 4.甲狀腺癌功能代謝顯像 甲狀腺癌功能代謝顯像原理是利用甲狀腺癌細(xì)胞對一些放射性顯像藥具有特殊的攝取濃聚機(jī)制，將這些顯像物引入體內(nèi)后可被甲狀腺癌組織攝取和濃聚，應(yīng)用顯像儀器如SPECT或SPECT-CT、PET-CT進(jìn)行掃描，獲取病灶位置、形態(tài)、數(shù)量及代謝等信息進(jìn)行定位、定性、定量分析。 在進(jìn)行131I治療分化型甲狀腺癌（DTC）之前，通常需要明確DTC患者術(shù)后殘留甲狀腺的大小和功能情況，一般會進(jìn)行甲狀腺顯像。甲狀腺顯像原理是正常甲狀腺組織具有選擇性攝取和濃聚碘的能力，锝與碘屬于同族元素，也能被甲狀腺組織攝取和濃聚，只是99mTcO4-進(jìn)入甲狀腺細(xì)胞后不能進(jìn)一步參加甲狀腺激素合成。99mTcO4-物理半衰期短，發(fā)射140keV的γ射線，能量適中，甲狀腺受輻射劑量小等，目前臨床上多使用99mTcO4-進(jìn)行甲狀腺顯像。 （六）聲帶功能評估 1.術(shù)前評估 甲狀腺癌患者術(shù)前因常規(guī)進(jìn)行間接喉鏡檢查，評估雙側(cè)聲帶活動情況，若出現(xiàn)聲帶活動減弱甚至固定的征象，應(yīng)高度懷疑腫瘤壓迫或侵犯喉返神經(jīng)，在術(shù)前做好相應(yīng)的手術(shù)預(yù)案，并和患者充分溝通，告知有術(shù)后氣管切開或氣管造瘺的風(fēng)險(xiǎn)。如果術(shù)前間接喉鏡檢查不滿意，可進(jìn)行術(shù)前電子纖維喉鏡或纖維支氣管鏡檢查，評估雙側(cè)聲帶活動情況。此外，對于臨床或影像學(xué)檢查（如頸部CT）懷疑腫瘤緊鄰或侵犯氣管的患者，應(yīng)進(jìn)行術(shù)前纖維支氣管鏡檢查，評估腫瘤是否侵透氣管全層至氣管腔內(nèi)，以及侵犯范圍大小，是否影響麻醉氣管插管等，據(jù)此來制訂相應(yīng)的手術(shù)方案和麻醉方案。 2.術(shù)后評估 術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯喉返神經(jīng)，或術(shù)中喉返神經(jīng)檢測提示喉返神經(jīng)功能受影響，術(shù)后可行纖維電子喉鏡評估聲帶運(yùn)動恢復(fù)情況。因雙側(cè)喉返神經(jīng)受侵犯而進(jìn)行的術(shù)中氣管造瘺或術(shù)后氣管切開的患者，可進(jìn)行喉鏡的評估聲帶活動情況，決定拔除氣管套管或進(jìn)行氣管造瘺修補(bǔ)的時(shí)機(jī)。 （七）甲狀腺癌細(xì)胞病理診斷規(guī)范 甲狀腺癌的細(xì)胞病理診斷規(guī)范由甲狀腺細(xì)針穿刺（fine needle aspiration，F(xiàn)NA） 的取材、制片和診斷報(bào)告等部分組成。 1.FNA的取材 甲狀腺FNA的取材方法有觸診引導(dǎo)的FAN和超聲引導(dǎo)的FNA兩種。觸診引導(dǎo)的FNA僅適用于可觸及的實(shí)性結(jié)節(jié)；對于不可觸及的結(jié)節(jié)，囊實(shí)性結(jié)節(jié)或先前有過不滿意的FNA的結(jié)節(jié)均應(yīng)行超聲引導(dǎo)下FNA。甲狀腺FNA常用穿刺針的外徑為22G～27G，對于纖維化明顯的病灶可選擇較粗的穿刺針，而對于血供豐富者可選較細(xì)的穿刺針。FNA操作時(shí)可以給少量負(fù)壓或無負(fù)壓運(yùn)針，運(yùn)針應(yīng)多角度、快速進(jìn)行。每個(gè)結(jié)節(jié)的進(jìn)針次數(shù)1～3次，視針吸物的量而定。對于囊實(shí)性結(jié)節(jié)應(yīng)有針對性的取實(shí)性區(qū)。 2.FNA的制片 細(xì)胞標(biāo)本的制片技術(shù)包括常規(guī)涂片、液基制片和細(xì)胞塊切片。常規(guī)涂片是最常用的制片方法，穿出的細(xì)胞直接涂在玻片上，潮干，酒精固定。如果穿出物為囊性液體，液基制片的方法會使囊液中的細(xì)胞富集，從而獲得一張較常規(guī)涂片細(xì)胞量更為豐富的涂片。對于臨床懷疑是甲狀腺少見類型的腫瘤，如髓樣癌、未分化癌、轉(zhuǎn)移性癌等最好加做細(xì)胞塊，以便于行免疫細(xì)胞化學(xué)檢測。常規(guī)涂片與液基制片聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷的準(zhǔn)確性，有條件的單位還可開展細(xì)胞標(biāo)本的現(xiàn)場評估，以提高取材的滿意率。 3.細(xì)胞病理學(xué)診斷報(bào)告 細(xì)胞病理學(xué)診斷報(bào)告采用TBSRTC（The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology）報(bào)告系統(tǒng)，在此報(bào)告系統(tǒng)中，細(xì)胞學(xué)診斷分為六級：I級，不能診斷/不滿意；Ⅱ級，良性；Ⅲ級，意義不明的非典型細(xì)胞/意義不明的濾泡性病變；Ⅳ級，濾泡性腫瘤/可疑濾泡性腫瘤；Ⅴ級，可疑惡性和Ⅵ級，惡性（表2）。不同細(xì)胞學(xué)診斷分級的患者其惡性風(fēng)險(xiǎn)不同，臨床管理措施也不同（表3）。 表2 甲狀腺TBSRTC報(bào)告系統(tǒng) Ⅰ 不能診斷/不滿意 囊液標(biāo)本 上皮細(xì)胞量少 其他（如血多遮擋細(xì)胞、細(xì)胞過度干燥等） Ⅱ 良性 符合良性濾泡結(jié)節(jié)（包括腺瘤樣結(jié)節(jié)和膠質(zhì)結(jié)節(jié)等） 符合橋本甲狀腺炎 符合亞急性甲狀腺炎 Ⅲ 意義不明的非典型細(xì)胞/意義不明的濾泡性病變 Ⅳ 濾泡性腫瘤/可疑濾泡性腫瘤 如果是嗜酸細(xì)胞腫瘤，則請注明 Ⅴ 可疑惡性 可疑甲狀腺乳頭狀癌 可疑甲狀腺髓樣癌 可疑轉(zhuǎn)移性癌 可疑淋巴瘤 Ⅵ 惡性 甲狀腺乳頭狀癌 甲狀腺低分化癌 甲狀腺髓樣癌 甲狀腺未分化癌 鱗狀細(xì)胞癌 混合成分的癌（注明具體成分） 轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤 非霍奇金淋巴瘤 其他 表3 甲狀腺TBSRTC各診斷分級的惡性風(fēng)險(xiǎn)及臨床管理 診斷分級 惡性風(fēng)險(xiǎn) 臨床管理 不能診斷/不滿意 5%～10% 重復(fù)FNA（超聲引導(dǎo)下） 良性 0～3% 隨診 意義不明的非典型細(xì)胞/意義不明的濾泡性病變 10%～30% 重復(fù)FNA/分子檢測/手術(shù) 濾泡性腫瘤/可疑濾泡性腫瘤 25%～40% 分子檢測/手術(shù) 可疑惡性 50%～75% 手術(shù) 惡性 97%～99% 手術(shù) （八）甲狀腺癌組織病理診斷規(guī)范 1.重要性及目的 不同的甲狀腺腫瘤病理類型，其生物學(xué)行為也會區(qū)別較大，從良性的甲狀腺腺瘤、交界性甲狀腺濾泡性腫瘤到甲狀腺癌，對患者的預(yù)后、治療都會有很重要的影響，甲狀腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況同樣對患者治療策略具有重要意義。為了更好地為臨床醫(yī)師提供為患者制訂更加精準(zhǔn)的隨診、治療方案的依據(jù)，讓不同級別的醫(yī)院、不同的病理醫(yī)師能夠站在相同的平臺進(jìn)行患者診治的交流，規(guī)范的甲狀腺組織病理診斷十分重要。 2.術(shù)前穿刺病理診斷 術(shù)前超聲定位粗針穿刺，可以收集腫瘤組織送檢組織病理學(xué)診斷，在標(biāo)本充足，形態(tài)典型的情況下可以明確診斷。由于FNA在甲狀腺癌診斷中具有明顯優(yōu)勢，組織學(xué)穿刺一般不作為常規(guī)，在部分可疑少見類型的病例可作為補(bǔ)充使用。 3.術(shù)中冰凍病理診斷 目的是對術(shù)前未做穿刺病理診斷或病理診斷不明確的甲狀腺結(jié)節(jié)定性，對淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移進(jìn)行明確，以決定甲狀腺切除的術(shù)式或淋巴結(jié)清掃的范圍。 送檢冰凍注意事項(xiàng)如下。 甲狀腺： （1）標(biāo)本離體后不加任何固定液盡快送往病理科。 （2）如果腫瘤結(jié)節(jié)<5mm，在腫瘤處做標(biāo)記（如切開或系縫線）。 （3）甲狀腺交界性腫瘤、甲狀腺濾泡癌的診斷需術(shù)后對標(biāo)本進(jìn)行整體觀察，充分取材后確診。 （4）冰凍石蠟不符情況需在術(shù)前或冰凍前作為知情同意告知患者及家屬，并簽字。 淋巴結(jié)： （1）單獨(dú)送檢，以增加送檢分區(qū)的目的性和病理診斷的準(zhǔn)確性，避免漏診。 （2）離體后盡快送檢，保持標(biāo)本新鮮，放至透明塑料小袋或標(biāo)本盒中，做好密封，送至病理科。 （3）過小標(biāo)本不能在體外放置過久，避免干硬，造成無法冰凍制片或顯微鏡下無法準(zhǔn)確觀察。 （4）如果病理顯微鏡下發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)內(nèi)有砂粒體，應(yīng)該進(jìn)行連續(xù)切片，尋找有無轉(zhuǎn)移的證據(jù)。 （5）淋巴結(jié)術(shù)中冰凍陰性，而術(shù)后石蠟深切出現(xiàn)轉(zhuǎn)移癌的情況并不少見，需在術(shù)前或冰凍前作為知情同意告知患者及家屬，并簽字。 4.術(shù)后石蠟病理診斷 取材注意事項(xiàng) （1）垂直于長軸行2～3mm平行切開。 （2）仔細(xì)檢查，注意微小癌或結(jié)節(jié)。 （3）對多發(fā)病灶，如懷疑惡性，每個(gè)病灶均應(yīng)取材。 （4）懷疑為包膜內(nèi)或微小侵襲性濾泡癌病例，腫瘤結(jié)節(jié)被膜全部取材。 （5）注意腫物與被膜的關(guān)系。 （6）注意檢查甲狀腺周圍組織（帶狀肌、淋巴結(jié)或甲狀旁腺）。 診斷規(guī)范：即病理報(bào)告中應(yīng)包含的內(nèi)容。 （1）病理類型、亞型、病灶數(shù)目。 （2）纖維化及鈣化情況。 （3）有無脈管及神經(jīng)侵犯（近被膜處小神經(jīng)侵犯還是喉返神經(jīng)分支）。 （4）甲狀腺被膜受累情況。 （5）帶狀肌侵犯情況。 （6）周圍甲狀腺有無慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、腺瘤樣改變等。 （7）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況+淋巴結(jié)被膜外受侵情況。 （8）pTNM分期（AJCC第8版）。 （9）必要的免疫組化。 （九）鑒別診斷 1.甲狀腺腺瘤：本病多見于20～30歲年輕人，多為單結(jié)節(jié)，邊界清，表面光滑，生長緩慢，突然增大常為囊內(nèi)出血，無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 2.結(jié)節(jié)性甲狀腺腫：多見于中年以上婦女，病變可長達(dá)數(shù)年至數(shù)十年，常累及雙側(cè)甲狀腺，為多結(jié)節(jié)，大小不一，病程長者可有囊性變，腫物巨大可出現(xiàn)壓迫氣管，使氣管移位，并有不同程度的呼吸困難的表現(xiàn)；當(dāng)腫瘤壓迫食管，會出現(xiàn)吞咽困難的表現(xiàn)。可發(fā)生癌變，腫物增大明顯加快。 3.亞急性甲狀腺炎：常認(rèn)為是由病毒感染引起，病期數(shù)周或數(shù)月，發(fā)病前常有呼吸道感染的病史，可伴有輕度發(fā)熱，局部有疼痛，以吞咽時(shí)明顯，可放射到耳部，甲狀腺彌漫性增大，也可出現(xiàn)不對稱的結(jié)節(jié)樣腫物，腫物有壓痛。本病為自限性疾病，約經(jīng)數(shù)周的病程可自愈。少數(shù)患者需手術(shù)以排除甲狀腺癌。 4.慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（又稱橋本甲狀腺炎）：為慢性進(jìn)行性雙側(cè)甲狀腺腫大，有時(shí)與甲狀腺癌難以區(qū)別，一般無自覺癥狀，自身抗體滴度升高。本病對腎上腺皮質(zhì)激素較敏感，有時(shí)需要手術(shù)治療，少量X線治療效果好。 5.纖維性甲狀腺炎：甲狀腺普遍增大，質(zhì)硬如木，但常保持甲狀腺原來的外形。常與周圍組織固定并產(chǎn)生壓迫癥狀，常與癌難以鑒別?？墒中g(shù)探查，并切除峽部，以緩解或預(yù)防壓迫癥狀。 三、甲狀腺癌的診斷：分類和分期 （一）甲狀腺癌的組織學(xué)分類 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的定義，甲狀腺腫瘤的組織學(xué)分類主要分為：原發(fā)性上皮腫瘤、原發(fā)性非上皮腫瘤與繼發(fā)性腫瘤。 甲狀腺腫瘤的分類 I．原發(fā)性上皮腫瘤 A．濾泡上皮腫瘤 良性：濾泡性腺瘤。 惡性：甲狀腺癌。①分化型甲狀腺癌：乳頭狀癌（PTC）、濾泡狀癌（FTC）、分化差癌 ；②未分化癌（ATC）。 B．C細(xì)胞腫瘤（MTC） C．濾泡上皮與C細(xì)胞混合性腫瘤 Ⅱ．原發(fā)性非上皮腫瘤 A．惡性淋巴瘤 B．肉瘤 C．其他 Ⅲ．繼發(fā)性腫瘤 約95%的甲狀腺腫瘤來源于甲狀腺濾泡細(xì)胞，其余的多來源于C細(xì)胞（甲狀腺濾泡旁細(xì)胞）。濾泡上皮與C細(xì)胞混合性腫瘤十分罕見，同時(shí)含有濾泡上皮來源與C細(xì)胞來源的腫瘤細(xì)胞，其在組織來源上是否作為一種獨(dú)立的甲狀腺腫瘤尚有爭議。甲狀腺惡性淋巴瘤是最常見的甲狀腺非上皮來源腫瘤，可獨(dú)立發(fā)生于甲狀腺，亦可為全身淋巴系統(tǒng)腫瘤的一部分。甲狀腺肉瘤、繼發(fā)性甲狀腺惡性腫瘤等在臨床中較少見，多為零星個(gè)案報(bào)道。 1.PTC及其亞型 PTC亞型近年來較多被關(guān)注，最常見的是經(jīng)典型和濾泡亞型。經(jīng)典型約占PTC 50%左右，主要形態(tài)特征是乳頭結(jié)構(gòu)和核型改變，核分裂象罕見，砂礫樣鈣化較為常見，主要位于淋巴管或間質(zhì)。文獻(xiàn)報(bào)道20%～40%的病例會出現(xiàn)鱗狀化生。常見淋巴管侵犯，血管侵犯不常見，但也可出現(xiàn)。免疫表型：乳頭狀癌TG、TTF1、PAX8及廣譜CK陽性；CK20、CT及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記通常陰性。濾泡亞型主要以濾泡性生長方式為主，具有經(jīng)典型PTC的核型。發(fā)生率占PTC的40%左右。 PTC其他常見亞型包括彌漫硬化性、高細(xì)胞亞型和柱狀細(xì)胞亞型等，一般認(rèn)為預(yù)后較經(jīng)典型和濾泡亞型差。 （1）彌漫硬化型：多見于年輕女性患者，雙側(cè)或單側(cè)甲狀腺腺葉彌漫性增大受累，具有自身免疫性甲狀腺炎的血清學(xué)特點(diǎn)。形態(tài)學(xué)特點(diǎn)見顯著硬化，大量砂礫體，慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎背景，腫瘤細(xì)胞巢常呈實(shí)性，伴廣泛鱗狀化生，容易侵犯甲狀腺內(nèi)淋巴管及甲狀腺外組織。RET重排常見，而BARF突變罕見。約10%～15%的病例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見轉(zhuǎn)移至肺。 （2）高細(xì)胞亞型：主要組成細(xì)胞的高度是寬度的2～3倍，有豐富的嗜酸性胞質(zhì)，具有經(jīng)典型的核型特點(diǎn)。高細(xì)胞區(qū)域至少占30%。常見于年齡較大患者，侵襲性比經(jīng)典型強(qiáng)，更容易發(fā)生甲狀腺外侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。大多數(shù)病例有BRAF突變（60%～95%）。 （3）柱狀細(xì)胞亞型：這種罕見亞型由假復(fù)層柱狀細(xì)胞構(gòu)成，缺乏經(jīng)典型乳頭狀癌的核型。腫瘤細(xì)胞偶可顯示核下空泡及透明胞質(zhì)，類似于子宮內(nèi)膜癌或腸型腺癌。免疫染色CDX2通常陽性。TTF1不同程度陽性。 （4）篩狀-桑葚樣亞型：這種亞型被認(rèn)為是甲狀腺癌的一種獨(dú)特亞型，可出現(xiàn)在散發(fā)性病例，也可以出現(xiàn)在家族性腺瘤性息肉病，幾乎總是發(fā)生在女性。散發(fā)性病例通常為單灶，而家族性常為多灶。腫瘤通常是包膜內(nèi)病變，具有篩狀、濾泡、乳頭、梁狀、實(shí)性及桑葚樣結(jié)構(gòu)等混合的生長方式。包膜/血管侵犯常見。乳頭通常被覆柱狀形態(tài)的細(xì)胞，缺乏腔內(nèi)膠質(zhì)。核并非特別透明。免疫染色TTF1常斑駁陽性。TG局灶或弱陽性。B-catenin顯示特征性核陽性。 2.FTC及其亞型 FTC是甲狀腺濾泡細(xì)胞來源的惡性腫瘤，缺乏乳頭狀癌核型特征，有包膜或浸潤性生長方式。發(fā)病率6%～10%。包含亞型：①濾泡癌，微小浸潤型（僅包膜侵犯）；②濾泡癌，包膜內(nèi)血管浸潤型；③濾泡癌，廣泛浸潤型。FTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較PTC少見而易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 Hrthle（嗜酸性）細(xì)胞腫瘤是一類通常有包膜的嗜酸細(xì)胞組成腫瘤，濾泡細(xì)胞來源，可歸為FTC或獨(dú)立成為一種類型，較為罕見。分為：Hrthle（嗜酸）細(xì)胞腺瘤和Hrthle（嗜酸）細(xì)胞癌。 具有乳頭狀核特征的非浸潤性濾泡性腫瘤（Non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）是一類界清或有包膜的、濾泡型生長方式的非浸潤性腫瘤，腫瘤細(xì)胞具有乳頭狀癌核特征。 3. MTC及其亞型 MTC是甲狀腺C細(xì)胞（濾泡旁細(xì)胞）來源的惡性腫瘤。發(fā)病率2%～3%，分為散發(fā)性和家族性，散發(fā)性約占全部髓樣癌的70%，好發(fā)于50~60歲，家族性發(fā)病年齡輕，約占30%，是常染色體顯性遺傳疾病。多發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）2型，包括2A、2B和家族性髓樣癌，目前家族性髓樣癌被認(rèn)為是MEN2A的疾病譜。 血清降鈣素的水平與腫瘤負(fù)荷相關(guān)，但也有<1%的病例為非分泌性的。血清CEA的檢查是髓樣癌隨診過程中的重要指標(biāo)，尤其是在降鈣素低水平時(shí)，更有意義。 髓樣癌的鏡下特征多樣，可以與甲狀腺任意惡性腫瘤相似，典型結(jié)構(gòu)為實(shí)性、分葉、管狀或島狀。腫瘤細(xì)胞體積變化較大，可以是圓形、多角形、漿細(xì)胞樣或梭形。細(xì)胞核低-中度異型，核分裂活性相對較低。 亞型：根據(jù)細(xì)胞和結(jié)構(gòu)特征分為不同類型，乳頭型/假乳頭型、濾泡型（管狀/腺樣）、梭形細(xì)胞型、巨細(xì)胞型、透明細(xì)胞型、嗜酸細(xì)胞型、黑色素型、鱗狀亞型、副節(jié)瘤樣型、血管肉瘤樣型、小細(xì)胞型、包膜內(nèi)甲狀腺髓樣癌等。 免疫組化指標(biāo)：髓樣癌可以表達(dá)：降鈣素、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物（CD56、突觸素、嗜鉻素A）、TTF-1、PAX8和CEA等。不表達(dá)TG。 4.甲狀腺低分化癌和ATC 甲狀腺低分化癌是顯示有限的濾泡細(xì)胞分化的甲狀腺濾泡性腫瘤，在形態(tài)和生物學(xué)行為上介于分化型甲狀腺癌（甲狀腺乳頭狀癌及濾泡癌）和未分化型甲狀腺癌之間。主要的組織學(xué)形態(tài)有島狀、梁狀和實(shí)性，核分裂象易見，大片壞死可導(dǎo)致殘留腫瘤細(xì)胞呈血管外皮瘤樣聚集在血管周圍，甲狀腺低分化癌可以同時(shí)伴有不同比例的分化型癌成分，但有研究顯示即使出現(xiàn)10%的甲狀腺低分化癌成分也伴隨著侵襲性行為和對預(yù)后的不良影響。甲狀腺低分化癌的Ki-67指數(shù)通常在10-30%，BCL2、CyclinD1通常陽性，P53、P21和P27灶狀陽性。鑒別診斷主要包括原發(fā)甲狀腺髓樣癌、甲狀旁腺癌和轉(zhuǎn)移到甲狀腺的癌。 ATC是由未分化的甲狀腺濾泡細(xì)胞構(gòu)成的高度侵襲性惡性腫瘤。患者典型癥狀為迅速增大、質(zhì)硬、固定的頸部包塊伴廣泛侵犯周圍組織，大約30％~40%患者伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移如肺、骨和腦。主要的組織學(xué)形態(tài)有肉瘤樣、瘤巨細(xì)胞樣和上皮樣，以上形態(tài)可單獨(dú)或不同比例混合出現(xiàn)，也可以出現(xiàn)灶狀的鱗狀分化或異源性分化；通常伴有壞死、多量的核分裂象和血管侵犯。免疫組化：TTF1和TG通常陰性，PAX8大概一半病例陽性，CK可以在上皮樣分化區(qū)域陽性，LCA、肌源性標(biāo)記和黑色素瘤標(biāo)記等主要用于排除性診斷。鑒別診斷：其他類型高度惡性腫瘤如肌源性肉瘤、惡性黑色素瘤和大細(xì)胞淋巴瘤等。非濾泡和濾泡旁細(xì)胞來源的高度惡性的甲狀腺原發(fā)腫瘤一般也歸為ATC范疇，例如鱗狀細(xì)胞癌、肉瘤、黏液表皮樣癌等。 （二）甲狀腺癌的分期 1.AJCC分期 針對甲狀腺癌的分期包括根據(jù)術(shù)前評估（病史、查體、輔助檢查）確立的臨床分期（cTNM）和根據(jù)術(shù)后病理的病理分期（pTNM），具體分期標(biāo)準(zhǔn)如下（AJCC 第8版）。 甲狀腺乳頭狀癌、濾泡癌、低分化癌、Hrthle細(xì)胞癌和未分化癌 pTX：原發(fā)腫瘤不能評估 pT0：無腫瘤證據(jù) pT1：腫瘤局限在甲狀腺內(nèi)，最大徑≤2cm T1a 腫瘤最大徑≤1cm T1b腫瘤最大徑＞1cm，≤2cm pT2：腫瘤2～4cm pT3：腫瘤>4cm，局限于甲狀腺內(nèi)或大體侵犯甲狀腺外帶狀肌 pT3a：腫瘤>4cm，局限于甲狀腺內(nèi) pT3b：大體侵犯甲狀腺外帶狀肌，無論腫瘤大小 帶狀肌包括：胸骨舌骨肌、胸骨甲狀肌、甲狀舌骨肌、肩胛舌骨肌 pT4：大體侵犯甲狀腺外帶狀肌外 pT4a：侵犯喉、氣管、食管、喉反神經(jīng)及皮下軟組織 pT4b：侵犯椎前筋膜，或包裹頸動脈、縱隔血管 甲狀腺髓樣癌 pTX：原發(fā)腫瘤不能評估 pT0：無腫瘤證據(jù) pT1：腫瘤局限在甲狀腺內(nèi)，最大徑≤2cm T1a 腫瘤最大徑≤1cm T1b腫瘤最大徑＞1cm，≤2cm pT2：腫瘤2～4cm pT3：腫瘤>4cm，局限于甲狀腺內(nèi)或大體侵犯甲狀腺外帶狀肌 pT3a：腫瘤>4cm，局限于甲狀腺內(nèi) pT3b：大體侵犯甲狀腺外帶狀肌，無論腫瘤大小 帶狀肌包括：胸骨舌骨肌、胸骨甲狀肌、甲狀舌骨肌、肩胛舌骨肌 pT4：進(jìn)展期病變 pT4a：中度進(jìn)展，任何大小的腫瘤，侵犯甲狀腺外頸部周圍器官和軟組織，如喉、氣管、食管、喉反神經(jīng)及皮下軟組織 pT4b： 重度進(jìn)展，任何大小的腫瘤，侵犯椎前筋膜，或包裹頸動脈、縱隔血管 區(qū)域淋巴結(jié)：適用于所有甲狀腺癌 pN0：無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù) pN1：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 pN1a：轉(zhuǎn)移至Ⅵ、Ⅶ區(qū)（包括氣管旁、氣管前、喉前/Delphian或上縱隔）淋巴結(jié)，可以為單側(cè)或雙側(cè)。 pN1b：單側(cè)、雙側(cè)或?qū)?cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ區(qū)）淋巴結(jié)或咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 乳頭狀或?yàn)V泡狀癌（分化型） 年齡＜55歲 T N M Ⅰ期 任何 任何 0 Ⅱ期 任何 任何 1 年齡≥55歲 Ⅰ期 1 0/x 0 2 0/x 0 Ⅱ期 1～2 1 0 3a～3b 任何 0 Ⅲ期 4a 任何 0 ⅣA期 4b 任何 0 ⅣB期 任何 任何 1 髓樣癌（所有年齡組） Ⅰ期 1 0 0 Ⅱ期 2～3 0 0 Ⅲ期 1～3 1a 0 ⅣA 4a 任何 0 1～3 1b 0 ⅣB期 4b 任何 0 ⅣC期 任何 任何 1 未分化癌（所有年齡組） ⅣA期 1～3a 0/x 0 ⅣB期 1～3a 1 0 3b～4 任何 0 ⅣC期 任何 任何 1 2.甲狀腺癌的預(yù)后相關(guān)因素 某種特定的腫瘤特點(diǎn)將影響腫瘤預(yù)后?？赡茏钪匾囊蛩厥悄[瘤的組織類型，原發(fā)腫瘤大小，局部浸潤，壞死，血管浸潤，BRAF突變，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 （1）組織類型 雖然典型乳頭狀癌患者的生存率很好，但腫瘤死亡率在特定的分化子類型之間有很大差別。分化好的腫瘤有包膜，約占乳頭癌的10%，是良好預(yù)后的表現(xiàn)。預(yù)后不好與下面因素有關(guān)：①高細(xì)胞乳頭狀癌亞型，10年死亡率達(dá)25%。②柱狀細(xì)胞乳頭狀癌亞型，增長迅速，死亡率高。③彌漫性硬化性亞型，整個(gè)甲狀腺浸潤。濾泡樣變異性乳頭狀癌，特征是具有濾泡樣結(jié)構(gòu)、典型的乳頭狀細(xì)胞，在有包膜的情況下比起一般乳頭狀癌沒有顯示更壞的預(yù)后。 濾泡狀癌的典型特征是有包膜的孤立腫瘤，比乳頭狀癌更富有侵襲性。濾泡狀癌通常有微濾泡結(jié)構(gòu)，由于濾泡細(xì)胞浸潤至包膜或血管而診斷為癌，浸潤至血管者預(yù)后比浸潤包膜者更差。大多數(shù)濾泡狀癌侵襲性小，一般只輕度穿破包膜而不發(fā)生血管轉(zhuǎn)移，這些病變與濾泡腺癌相似，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或致死的可能性較小。通過FNA或冰凍切片無法鑒別濾泡腺瘤和低侵襲性濾泡狀甲狀腺癌，只能通過永久組織切片，看到濾泡細(xì)胞浸潤包膜才能確診。高侵襲性濾泡狀甲狀腺癌不是很常見，又是會在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)其侵襲周圍組織及血管。80%的高侵襲性的濾泡狀甲狀腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致20%的患者在被診斷后幾年內(nèi)死亡。預(yù)后差與診斷時(shí)患者年齡大，腫瘤分期高，腫瘤體積大密切相關(guān)。 乳頭癌與濾泡癌預(yù)后相似，如果腫瘤局限于甲狀腺內(nèi)，直徑小于1.0cm，或微轉(zhuǎn)移兩者都有較好的預(yù)后。如果出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，高侵襲，則預(yù)后差。 （2）原發(fā)腫瘤大小 乳頭狀癌＜1cm，命名為微小癌，通常為體檢發(fā)現(xiàn)，致死率幾乎為0。 另外一些生物學(xué)行為較差小乳頭癌的臨床表現(xiàn)不同。例如，約20%的多發(fā)微小癌出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；一些研究發(fā)現(xiàn)近60%的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移來自多發(fā)的微小癌，這種腫瘤更可能出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 腫瘤＜1.5cm乳頭癌或?yàn)V泡癌發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能性較小，而較大腫瘤30年內(nèi)復(fù)發(fā)率為33%。＜1.5cm乳頭癌或?yàn)V泡癌30年死亡率為0.4%，而較大腫瘤（>1.5cm）為7%（P<0.01）。實(shí)事上腫瘤大小與預(yù)后、死亡率呈線性關(guān)系。 （3）局部侵犯 10%的分化甲狀腺癌出現(xiàn)局部侵犯，造成局部器官功能不全，增加死亡率。局部入侵的腫瘤局部復(fù)發(fā)是沒有入侵的2倍，33%有局部入侵的患者死亡。 （4）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移對預(yù)后作用有爭議。一些學(xué)者認(rèn)為發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不影響復(fù)發(fā)和生存率。另外一些學(xué)者認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是局部復(fù)發(fā)和癌相關(guān)死亡率的高危因素之一。淋巴轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有一定相關(guān)性，尤其是那些雙側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或穿破淋巴結(jié)包膜，或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 （5）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 對于乳頭狀癌和濾泡型癌來說遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是引起致死的主要原因。10%的乳頭狀癌、25%的濾泡型癌會出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，近50%的病例在診斷時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移在霍斯勒細(xì)胞癌和年齡＞40歲的患者中發(fā)現(xiàn)率更高（35%）。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移位置：在13個(gè)研究中報(bào)道的1231名出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者當(dāng)中，肺轉(zhuǎn)移（49%）、骨轉(zhuǎn)移（25%）、肺和骨轉(zhuǎn)移（15%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）或其他軟組織轉(zhuǎn)移（10%）。大病灶肺轉(zhuǎn)移不濃聚131I和小結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移在X線上可以發(fā)現(xiàn)，而131I不濃聚者預(yù)后差。 3.分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層 DTC疾病復(fù)發(fā)率風(fēng)險(xiǎn)分級系統(tǒng)，其根據(jù)術(shù)中病理特征如病灶殘留、腫瘤大小與數(shù)目、病理亞型、包膜血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與外侵、術(shù)后刺激性Tg水平、分子病理特征等因素將患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分為低、中、高危3層（表4）。對于高危組DTC強(qiáng)烈建議術(shù)后行輔助治療；中危組可行輔助治療；低危組一般不行清甲治療，但須行內(nèi)分泌治療。 表4 DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層 危險(xiǎn)分層 臨床病理特征 低危 甲狀腺乳頭狀癌（包括以下所有） 無區(qū)域淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 大體腫瘤無殘留 腫瘤無外侵 非惡性程度高的組織學(xué)亞型 首次術(shù)后全身核素掃描未見甲狀腺床外的攝碘灶 無血管侵犯 cN0或少于5個(gè)微小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（直徑＜0.2cm） 濾泡狀亞型乳頭狀癌，位于甲狀腺內(nèi)，未突破包膜；甲狀腺乳頭狀微小癌，位于甲狀腺內(nèi)，單發(fā)或多發(fā)，包括BRAFV600E突變 濾泡性甲狀腺癌，位于甲狀腺內(nèi)，分化好，有包膜侵犯且無血管侵犯，或僅有微小血管侵犯 中危 甲狀腺周圍組織的微小侵犯 術(shù)后首次核素顯像有頸部病灶攝碘 惡性程度高的亞型（高細(xì)胞、柱狀細(xì)胞、彌漫硬化等） 伴有血管侵犯，cN1或５個(gè)以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的pN1，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑小于3cm 多灶性甲狀腺乳頭狀微小癌伴或不伴BRAFV600E突變 高危 明顯侵犯甲狀腺周圍軟組織 腫瘤殘留 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 術(shù)后血清Tg提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 pN1且轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大于3cm 濾泡性甲狀腺癌廣泛浸潤血管 四、甲狀腺癌的外科治療和常見并發(fā)癥 （一）甲狀腺癌的外科治療 1.治療原則 DTC的治療以外科治療為主，輔以術(shù)后內(nèi)分泌治療、放射性核素治療，某些情況下需輔以放射治療、靶向治療。MTC以外科治療為主，某些情況下需輔以放射治療、靶向治療。未分化癌的治療，少數(shù)患者有手術(shù)機(jī)會，部分患者行放療、化療可能有一定效果，但總體來說預(yù)后很差、生存時(shí)間短。同時(shí)需要注意，腫瘤治療的個(gè)體化很重要，每一個(gè)患者病情、訴求不同，臨床診治有一定靈活性。 2.分化型甲狀腺癌的外科治療 （1）原發(fā)灶的處理 腫瘤T分級為T1、T2的病變，多局限于單側(cè)腺葉，建議行患側(cè)腺葉及峽部切除。對于部分有高危因素的患者，也可行全甲狀腺切除。這些高危因素包括：多灶癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、家族史、幼年電離輻射接觸史等。一些考慮術(shù)后有必要行核素治療的病例，也可行全甲狀腺切除。對于位于峽部的腫瘤，腫瘤較小者可行擴(kuò)大峽部切除，腫瘤較大或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可考慮全甲狀腺切除。 T3病變腫瘤較大或已侵犯甲狀腺被膜外肌肉，建議行全甲狀腺切除。但對于一些較靠近甲狀腺被膜的病灶，其本身可能不大，但是已經(jīng)侵犯被膜外組織，可以行患側(cè)腺葉及峽部切除，同時(shí)切除受侵犯的被膜外組織。具體手術(shù)方案需權(quán)衡手術(shù)獲益和風(fēng)險(xiǎn)。 T4病變已經(jīng)侵犯周圍結(jié)構(gòu)器官，一般建議全甲狀腺切除。T4a病變在切除甲狀腺的同時(shí)需要切除受累的部分結(jié)構(gòu)器官，如部分喉（甚至全喉）、部分氣管、下咽和部分食管等，并需要準(zhǔn)備一定的修復(fù)方案。T4b病變一般認(rèn)為屬于不可手術(shù)切除，但需根據(jù)具體情況判斷有無手術(shù)機(jī)會，可能需要血管外科、骨科、神經(jīng)外科等多學(xué)科協(xié)作。但總體而言，T4b病變很難完全切凈，預(yù)后不佳，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)后并發(fā)癥較多。是否手術(shù)治療需要仔細(xì)評估病情，重點(diǎn)考慮患者能否從手術(shù)中獲益。有時(shí)，姑息性的減狀治療是必須的，例如氣管切開緩解呼吸困難等。 （2）區(qū)域淋巴結(jié)的處理 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（Ⅵ區(qū)）：cN1a應(yīng)清掃患側(cè)中央?yún)^(qū)。如果為單側(cè)病變，中央?yún)^(qū)清掃范圍建議包括患側(cè)氣管食管溝及氣管前。喉前區(qū)也是中央?yún)^(qū)清掃的一部分，但喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例不多見，可個(gè)體化處理。對于cN0的患者，如有高危因素（如T3～T4病變、多灶癌、家族史、幼年電離輻射接觸史等），可考慮行中央?yún)^(qū)清掃。對于cN0低?；颊撸ú话橛懈呶Ｒ蛩兀蓚€(gè)體化處理。中央?yún)^(qū)清掃的范圍，下界為無名動脈上緣水平，上界為舌骨水平，外側(cè)界為頸總動脈內(nèi)側(cè)緣，包括氣管前，所以內(nèi)側(cè)界為另一側(cè)的氣管邊緣。清掃該區(qū)域內(nèi)的所有淋巴脂肪組織。右側(cè)需特別注意喉返神經(jīng)所在水平深面的淋巴脂肪組織。需要注意保護(hù)喉返神經(jīng)，同時(shí)盡可能保護(hù)甲狀旁腺及其血供，如無法原位保留甲狀旁腺則應(yīng)行甲狀旁腺自體移植。 側(cè)頸部淋巴結(jié)處理（Ⅰ~Ⅴ區(qū)）：DTC側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最多見于患側(cè)Ⅲ、Ⅳ區(qū)，其次為Ⅱ區(qū)、Ⅴ區(qū)、Ⅰ區(qū)較少見。側(cè)頸淋巴結(jié)清掃建議行治療性清掃，即術(shù)前評估或術(shù)中冰凍證實(shí)為N1b時(shí)行側(cè)頸清掃。建議側(cè)頸清掃的范圍包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、ⅤB區(qū)，最小范圍是ⅡA、Ⅲ、Ⅳ區(qū)。Ⅰ區(qū)不需要常規(guī)清掃。頸部分區(qū)示意圖和各區(qū)的具體劃分見圖1和表5。 咽旁淋巴結(jié)、上縱隔淋巴結(jié)等特殊部位淋巴結(jié)在影像學(xué)考慮有轉(zhuǎn)移時(shí)建議同期手術(shù)切除。 3. MTC的外科治療 對于MTC，建議行全甲狀腺切除。如為腺葉切除后確診的MTC，建議補(bǔ)充甲狀腺全切除。個(gè)別情況下，偶然發(fā)現(xiàn)的微小病灶MTC腺葉切除后，也可考慮密切觀察。 MTC較易出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，大部分患者就診時(shí)已伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，切除原發(fā)灶同時(shí)還需行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)（中央?yún)^(qū)或頸側(cè)區(qū)），清掃范圍除臨床評估外，還需參考血清降鈣素水平。MTC的手術(shù)治療宜比DTC手術(shù)略激進(jìn)一些，追求徹底切除。 4.未分化癌外科治療 少數(shù)未分化癌患者就診時(shí)腫瘤較小，可能有手術(shù)機(jī)會。多數(shù)未分化癌患者就診時(shí)頸部腫物已較大，且病情進(jìn)展迅速，無手術(shù)機(jī)會。腫瘤壓迫氣管引起呼吸困難時(shí)，盡可能減瘤后，行氣管切開術(shù)。 5.圍手術(shù)期治療 甲狀腺癌術(shù)后除常規(guī)補(bǔ)液之外，為減輕神經(jīng)水腫，可給予地塞米松、神經(jīng)營養(yǎng)類藥物輔助治療。全甲狀腺切除的患者術(shù)后注意復(fù)查甲狀旁腺素、血鈣，有低鈣癥狀者注意補(bǔ)充鈣劑，能進(jìn)食后及時(shí)給予口服維生素D及鈣制劑。一側(cè)喉返神經(jīng)損傷的患者急性期常有進(jìn)食進(jìn)水嗆咳，對于一些高齡患者有必要時(shí)可予鼻飼，以減少吸入性肺炎的發(fā)生。必要時(shí)在床旁置氣管切開器械包備用。雙側(cè)喉返神經(jīng)損傷的患者一般術(shù)中即行氣管切開，帶氣管套管，術(shù)后注意氣管切開口的護(hù)理。頸部淋巴結(jié)清掃的患者，術(shù)后注意頸肩部的功能鍛煉。術(shù)后應(yīng)根據(jù)病理分期及危險(xiǎn)分層制訂輔助治療方案，并告知患者。 （二）常見的術(shù)后并發(fā)癥 手術(shù)并發(fā)癥是外科治療疾病過程中發(fā)生的與手術(shù)相關(guān)的其他病癥，這些病癥有一定的發(fā)生概率，并不是可以完全避免的。 1. 出血 甲狀腺癌術(shù)后出血的發(fā)生率1%~2%，多見于術(shù)后24小時(shí)以內(nèi)。主要表現(xiàn)為引流量增多，呈血性，頸部腫脹，患者自覺呼吸困難。如果引流量＞100ml/h，考慮存在活動性出血，應(yīng)及時(shí)行清創(chuàng)止血術(shù)?；颊叱霈F(xiàn)呼吸窘迫時(shí)應(yīng)首先控制氣道，急診情況下可床旁打開切口，首先緩解血腫對氣管的壓迫。甲狀腺癌術(shù)后出血的危險(xiǎn)因素包括合并高血壓、患者服用抗凝藥物或阿司匹林等。 2.喉返神經(jīng)損傷、喉上神經(jīng)損傷 甲狀腺手術(shù)喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生概率文獻(xiàn)報(bào)道為0.3%~15.4%。喉返神經(jīng)損傷的常見原因有腫瘤粘連或侵犯神經(jīng)、手術(shù)操作的原因等。如果腫瘤侵犯喉返神經(jīng)，可根據(jù)情況行腫瘤削除或一并切除神經(jīng)。如果切除神經(jīng)，建議有條件時(shí)行一期神經(jīng)移植或修復(fù)。一側(cè)喉返神經(jīng)損傷，術(shù)后同側(cè)聲帶麻痹，出現(xiàn)聲音嘶啞、飲水嗆咳。手術(shù)操作本身可能損傷喉返神經(jīng)，這種情況并不能完全避免。雙側(cè)喉返神經(jīng)損傷，術(shù)后可出現(xiàn)呼吸困難，危及生命，手術(shù)同期應(yīng)行氣管切開術(shù)，保證氣道通暢。 喉上神經(jīng)損傷，患者術(shù)后聲音變低沉。術(shù)中處理甲狀腺上動靜脈時(shí)應(yīng)注意緊貼甲狀腺腺體精細(xì)解剖，可減少喉上神經(jīng)損傷的概率。 術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測（intraoperative neuromonitoring，IONM）技術(shù)可幫助術(shù)中定位喉返神經(jīng)，可在下標(biāo)本后檢測喉返神經(jīng)的功能，如有神經(jīng)損傷還可幫助定位損傷的節(jié)段。對二次手術(shù)、巨大甲狀腺腫物等情況、術(shù)前已有一側(cè)神經(jīng)麻痹等情況，建議有條件時(shí)使用IONM。 沿被膜精細(xì)解剖、術(shù)中顯露喉返神經(jīng)、合理應(yīng)用能量器械、規(guī)范使用IONM可以減少神經(jīng)損傷的概率。 3.甲狀旁腺功能減退 術(shù)后永久性的發(fā)生率約2%~15%，多見于全甲狀腺切除后。主要表現(xiàn)為術(shù)后低鈣血癥，患者出現(xiàn)手足發(fā)麻感、口周發(fā)麻感或手足搐搦，給予靜脈滴注鈣劑可緩解。對于暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退，可給予鈣劑緩解癥狀，必要時(shí)加用骨化三醇。為減輕患者術(shù)后癥狀，可考慮預(yù)防性給藥。永久性甲狀旁腺功能減退者，需要終身補(bǔ)充鈣劑及維生素D類藥物。術(shù)中注意沿被膜的精細(xì)解剖，原位保留甲狀旁腺時(shí)注意保護(hù)其血供，無法原位保留的甲狀旁腺建議自體移植。一些染色技術(shù)可輔助術(shù)中辨別甲狀旁腺，如納米碳負(fù)顯影等。 4.感染 甲狀腺手術(shù)多為Ⅰ類切口，少部分涉及喉、氣管、食管的為Ⅱ類切口。甲狀腺術(shù)后切口感染的發(fā)生率約1%~2%。切口感染的危險(xiǎn)因素包括癌癥、糖尿病、免疫功能低下等。切口感染的表現(xiàn)包括發(fā)熱、引流液渾濁、切口紅腫滲液、皮溫升高、局部疼痛伴壓痛等。懷疑切口感染，應(yīng)及時(shí)給予抗菌藥物治療，有膿腫積液的，應(yīng)開放切口換藥。淺表切口感染較易發(fā)現(xiàn)，深部切口感染常不易早期發(fā)現(xiàn)，可結(jié)合超聲判斷切口深部的積液。極少數(shù)患者可因感染引起頸部大血管破裂出血，危及生命。 5.淋巴漏 常見于頸部淋巴結(jié)清掃后，表現(xiàn)為引流量持續(xù)較多，每日可達(dá)500~1000ml，甚至更多，多呈乳白色不透明液，也稱為乳糜漏。長時(shí)間淋巴漏可致容量下降、電解質(zhì)紊亂、低蛋白