沈 陽 藥 科 大 學 2002 年 藥 學 理 科 基 地 藥 物 化 學 試 題一 、 寫 出 下 列 藥 物 的 化 學 結(jié) 構(gòu) （ 10分 ）1. 地 西 泮 2. 卡 馬 西 平3. 鹽 酸 氟 西 汀 4. 鹽 酸 哌 替 啶5. 沙 丁 胺 醇 6. 卡 托 普 利7. 克 拉 維 酸 8. 環(huán) 磷 酰 胺9. 醋 酸 地 塞 米 松 10. 阿 昔 洛 韋二 、 根 據(jù) 藥 物 的 化 學 結(jié) 構(gòu) 判 斷 下 列 藥 物 的 作 用 （ 10分 ）例 ： OHO O CH3O 答 ： 解 熱 鎮(zhèn) 痛1. 2. NS CH3SN CH3 N N OCl FN CH3CH33. 4.OH NCl NH2OF O FNOHCl5. 6. HNNH OOOH3C O HN CH3FFF HCl*7. 8. OHO OHN CH3H HCl H2SO4 H2ON CH3O OHO 2 9. . 10. OH CH3OHN CH3HO OH3CHON H3C H O CH3 2Cl 5H2O H2NClF3C NHOH CH3CH3CH311. 12.N CH3Cl CH3N O O OHOH HCl 1 H2O12NCH313. 14.2HClO O OHCl N N N CH 3CH3 CH3MeOMeO OMeOMeNC ，HCl*15. 16.O S NH NH CH3NCH3CH 3 NO2 HCl, CH3 HN OCH3 NCH317. 18.HO OHO OH NH CH3H3CCH3 O NH CH3CH3OH3C O OH19. 20. NNHN S CH3CH3O OMeMeO NS O O CH3O CH3ON CH3CH3 HCl21 ？ 22. . ON CH3S NHO ONH2 NNOH3C HO H H2C H 23 24.N NNHO O O CH 2CH3H N SON HO CH3CH3COOH .H2O, O HNOH3C NO O OH25. 26. HNO OH3C NNOO OH N O OHNNNCH3 CH3 CH327. 28. NO COOHF O CH3NH2 3 OOOCH3OH OH H HOHH OH O29 30 HOHO CH3HHO OH OCH3H3C O O OHOH3CCH3H3C CH331 32HO HNOH OHO N N OCH3HO O33 34N NOO FOO N SHHO COOHCH3CH3NH HON O CH3ClF35. 36.SNHO O OHO O N NN N NO O OHF OH3CHNH3C NN CH3FF FSH2NO O 37. 38. 38.NN NNCH3H3C O N NCl ClO O NNOH OHO N NNH2 O39. 40 O OHOHOHO OHOO N CH3CH3CH3 O O O CH3HH H答 案 ： 根 據(jù) 藥 物 的 化 學 結(jié) 構(gòu) 判 斷 下 列 藥 物 的 作 用1. 抗 精 神 病 藥 物 2. 催 眠 鎮(zhèn) 靜 藥 物3. 抗 癲 癇 藥 物 4. 抗 精 神 病 藥 物5. 催 眠 鎮(zhèn) 靜 藥 物 6. 抗 抑 郁 藥 物7. 鎮(zhèn) 痛 藥 物 8. 抗 膽 堿 藥 物9. 肌 肉 松 弛 藥 物 . 10. 平 喘 藥 物11 H 1-受 體 拮 抗 劑 12. H1-受 體 拮 抗 劑13. H1-受 體 拮 抗 劑 （ 無 鎮(zhèn) 靜 作 用 ） 14.鈣 離 子 拮 抗 劑15. H2-受 體 拮 抗 劑 16.局 部 麻 醉 藥 物17. -受 體 拮 抗 劑 18. -受 體 拮 抗 劑19. 質(zhì) 子 泵 抑 制 劑 20. 鈣 離 子 拮 抗 劑21 磺 胺 類 抗 菌 藥 物 22. 抗 心 律 不 藥 物23 -內(nèi) 酰 胺 類 抗 生 素 （ 青 霉 素 ） 24. ACE抑 制 劑25. ACE抑 制 劑 26. 血 管 緊 張 素 受 體 拮 抗 劑27. 喹 諾 酮 類 抗 菌 藥 物 28. 強 心 藥 物29 羥 甲 戊 二 酰 輔 酶 A 還 原 酶 抑 制 劑 30 降 血 脂 藥 物31 COX2抑 制 劑 32 烷 化 劑 （ 抗 腫 瘤 ）33 抗 代 謝 （ 抗 腫 瘤 ） 34. 耐 酸 、 耐 酶 青 霉 素35. -內(nèi) 酰 胺 酶 抑 制 劑 36. 喹 諾 酮 類 抗 菌 藥 物37. 抗 真 菌 藥 物 38. 抗 病 毒 藥 物 39. 抗 雌 激 素 藥 物 40. 蛋 白 同 化 激 素三 、 填 空 （ 20分 ）1 奧 沙 西 泮 是 -的 代 謝 產(chǎn) 物 。2. 鹽 酸 氯 胺 酮 的 分 子 中 含 有 手 性 碳 ， 其 -的 止 痛 和 安 眠 作 用 是 -的3倍 和 1.5倍3 局 麻 藥 物 鹽 酸 普 魯 卡 因 是 對 天 然 產(chǎn) 物 -可 卡 因 -結(jié) 構(gòu) 改 造 得 到 優(yōu) 秀 麻 醉 藥物 。4 在 鹽 酸 普 魯 卡 因 分 子 酯 鍵 附 近 引 入 -可 使 局 麻 作 用 時 間 增加 。5 鹽 酸 利 多 卡 因 口 服 是 主 要 用 于 -心 律 不 齊 -的 治 療 。6 從 藥 物 設(shè) 計 的 角 度 看 海 洛 因 是 嗎 啡 的 - 前 體 藥 物 -。 這 歸 于 海 洛 因 的 -脂 溶 性 -大 于 嗎 啡 ， 因 而 較 易 進 入 中 樞 組 織 。7 臨 床 上 使 用 的 麻 黃 堿 的 構(gòu) 型 為 -， 偽 麻 黃 堿 的 構(gòu) 型 為 -,兩者 為 -。8 二 氫 吡 啶 類 鈣 離 子 拮 抗 劑 在 光 作 用 下 主 要 生 成 -， 而 失 去 藥 理 作 用 。9 二 氫 吡 啶 類 鈣 離 子 拮 抗 劑 4位 苯 核 上 的 取 代 基 在 其 苯 核 的 -上 。10 抗 高 血 壓 藥 物 甲 基 多 巴 的 藥 理 作 用 原 于 它 在 體 內(nèi) 代 謝 為 -。11 卡 托 普 利 為 ACE 抑 制 劑 的 代 表 ， 由 于 分 子 的 存 在 -而 具 有 皮 疹 和 味 覺 消失 的 副 作 用 ， 因 此 其 后 續(xù) ACE抑 制 劑 分 子 中 都 無 -。12 氯 貝 丁 酯 中 的 4位 氯 原 子 的 作 用 可 能 是 防 止 其 -。13 利 尿 藥 物 氫 氯 噻 嗪 從 化 學 結(jié) 構(gòu) 上 屬 于 -藥 物 。14 非 甾 體 抗 炎 藥 的 副 作 用 是 由 于 它 作 用 - COX 2-酶 。15 臨 床 上 使 用 水 溶 性 的 水 楊 酸 類 藥 物 是 -， 它 是 由 -和-組 成 。16 在 睪 酮 的 17 位 引 入 乙 炔 基 可 得 到 -孕 激 素 -， 在 雌 二 醇 的 17位 引 入乙 炔 基 可 得 到 口 的 -雌 激 素 -。17 齊 多 夫 定 屬 于 -核 苷 類 -的 抗 病 毒 藥 物 臨 床 上 用 于 -愛 滋 病 -的 治 療 。18 我 國 科 學 家 發(fā) 現(xiàn) 的 天 然 抗 瘧 藥 物 是 -青 蒿 素 -。19 維 生 素 藥 物 多 具 有 結(jié) 構(gòu) 的 -專 屬 -對 其 進 行 結(jié) 構(gòu) 改 造 基 本 無 效 。20 在 結(jié) 構(gòu) 上 第 二 代 喹 諾 酮 藥 物 與 第 一 大 相 比 ， 在 7位 引 入 -哌 嗪 基 -， 第三 代 喹 諾 酮 藥 物 與 第 二 大 相 比 ， 在 6位 引 入 -氟 原 子 -。答 案 ： 填 空 （ 20 分 ） 1 地 西 泮 。2. 右 旋 體 ， 左 旋 體3 可 卡 因4 立 體 障 礙 性 基 團5 心 律 不 齊6 前 體 藥 物 、 脂 溶 性7 1R， 2S， 1S， 2S, 非 對 映 異 構(gòu) 體 。8 脫 氫 衍 生 物9 2 位 或 3位10 -甲 基 -N-去 甲 基 腎 上 腺 素11 巰 基 、 巰 基 。12 體 內(nèi) 代 謝 。13 磺 胺 類14 COX 215 賴 氨 匹 林 ， 阿 司 匹 林 、 賴 氨 酸16 孕 激 素 ， 雌 激 素 。17 核 苷 類 、 愛 滋 病18 青 蒿 素19 專 屬 。20 哌 嗪 基 ， 氟 原 子 。四 、 完 成 下 列 藥 物 設(shè) 計 （ 30分 ）1 1 依 與 尿 嘧 啶 的 代 謝 過 程 設(shè) 計 出 3個 代 謝 拮 抗 物 2 2 依 與 紅 霉 素 在 酸 性 條 件 下 易 生 成 具 有 胃 腸 道 反 應(yīng) 的 產(chǎn) 物 的 機 理 ， 設(shè) 計 2個 可 克 服 其 缺 點 的 紅 霉 素 衍 生 物 。3 3 依 于 四 環(huán) 素 類 抗 生 素 的 在 酸 性 和 堿 性 條 件 下 不 穩(wěn) 定 的 原 因 ， 設(shè) 計 2個 可克 服 其 缺 點 的 半 合 成 四 環(huán) 素 。附 。 紅 霉 素 的 化 學 結(jié) 構(gòu) 和 四 環(huán) 素 的 化 學 結(jié) 構(gòu) O O CH3OHCH3O OHO CH3CH3CH3OOHH3CH3C OHO O CH3NOH CH3CH3H3C OCH3 OH N(CH3)2OHCONH2OOHO OHHHH3COH五 、 完 成 下 列 反 應(yīng) （ 10分 ）1 O OOH3C HO OHCH3MgCH3I H2SO4H2OAl(OCH(CH3)2)3O2 N OHOHH H2NCH2CH2CH2OHPOCl3, PyridineH2O, Acetone P N Cl ClOO NH H2O3 1.AgNO3,OH2.HHOCH3H3C CH31.NaOH2.HClH3C CH3 A lCl3 ClCH2COOC2H5CH3CH2ONaCH3COCl4Cl NH 2 Cl O OH Cl NHNSCl N CH3CH3. HClCu150, pH56 HCl+ N CH3Cl CH3 NaOH, FeS, I2 200 170答 案 ： 完 成 下 列 藥 物 設(shè) 計 （ 30分 ）1 依 與 尿 嘧 啶 的 代 謝 過 程 設(shè) 計 出 3 個 代 謝 拮 抗 物 氟 尿 嘧 啶 替 加 氟 雙 呋 氟 尿 嘧 啶 去 氧 氟 尿 苷 卡 莫 氟2 依 與 紅 霉 素 在 酸 性 條 件 下 易 生 成 具 有 胃 腸 道 反 應(yīng) 的 產(chǎn) 物 的 機 理 ， 2個 紅 霉 素 衍 生 物 。羅 紅 霉 素 地 紅 霉 素 阿 齊 霉 素 氟 紅 霉 素 克 拉 霉 素3 依 于 四 環(huán) 素 的 在 酸 性 和 堿 性 條 件 下 不 穩(wěn) 定 的 原 因 ， 設(shè) 計 2 個 可 克 服 其 缺 點 的 半 合 成四 環(huán) 素附 。 紅 霉 素 的 化 學 結(jié) 構(gòu) 和 四 環(huán) 素 的 化 學 結(jié) 構(gòu)五 、 簡 單 回 答 下 列 問 題 （ 20分 ）1 喹 諾 酮 類 抗 菌 藥 的 結(jié) 構(gòu) 與 活 性 的 關(guān) 系 （ 10分 ）2 簡 述 對 青 霉 素 的 結(jié) 構(gòu) 改 造 （ 10分 ）答 案 ： 簡 單 回 答 下 列 問 題 （ 20分 ）1 喹 諾 酮 類 抗 菌 藥 的 結(jié) 構(gòu) 與 活 性 的 關(guān) 系 （ 10分 ） 根 據(jù) 大 量 的 有 關(guān) 資 料 研 究 ， 將 喹 諾 酮 類 藥 物 的 結(jié) 構(gòu) 與 構(gòu) 效 關(guān) 系 歸 納 如 下 ：(1) 吡 啶 酮 酸 的 A 環(huán) 是 抗 菌 作 用 必 需 的 基 本 藥 效 基 團 ， 變 化 較 小 。 其 中 3 位 COOH和 4位 C=O與 DAN螺 旋 酶 和 拓 撲 異 構(gòu) 酶 結(jié) 合 ， 為 抗 菌 活 性 不 可 缺 少 的 部 分 。(2) B環(huán) 可 作 較 大 改 變 ， 可 以 是 并 合 的 苯 環(huán) (X=CH,Y=CH)、 吡 啶 環(huán) (X=N,Y=CH)、 嘧 環(huán)(X=N,Y=CH)等 。(3) N-1位 若 為 脂 肪 烴 基 取 代 時 ， 在 甲 基 、 乙 基 、 乙 烯 基 、 氟 乙 基 、 正 丙 基 、 羥 乙 基 中 ，以 乙 基 或 與 乙 基 體 積 相 似 的 乙 烯 基 、 氟 乙 基 抗 菌 活 性 最 好 。N-1位 若 為 脂 環(huán) 烴 取 代 時 ， 在 環(huán) 丙 基 、 環(huán) 丁 基 、 環(huán) 戊 基 、 環(huán) 己 基 、 1(或 2)-甲 基 環(huán) 丙 基 中 ，其 抗 菌 作 用 最 好 的 取 代 基 為 環(huán) 丙 基 、 而 且 其 抗 菌 活 性 大 于 乙 基 衍 生 物 。N-1可 以 為 苯 基 或 其 它 芳 香 基 團 取 代 ， 若 為 苯 取 代 時 ， 其 抗 菌 活 性 與 乙 基 相 似 ， 其 中 2，4-二 氟 苯 基 較 佳 ， 對 革 蘭 氏 陽 性 菌 作 用 較 強 。(4) 2位 上 引 入 取 代 基 后 ， 其 活 性 減 弱 或 消 失 ， 這 可 能 源 于 2位 取 代 基 的 空 間 位 阻 作 用 干 擾喹 諾 酮 類 藥 物 與 受 體 的 結(jié) 合 時 ， 對 1位 和 3位 取 代 基 立 體 構(gòu) 象 的 要 求 所 致 。 (5) 3 位 的 羧 基 和 4 位 酮 基 為 該 類 藥 物 與 DNA螺 旋 霉 結(jié) 合 產(chǎn) 生 藥 效 比 不 可 缺 少 的 部 分 ， 3位 的 羧 基 被 磺 酸 基 、 乙 酸 基 、 磷 酸 基 、 磺 酰 氨 基 等 酸 性 替 團 替 代 以 及 4位 酮 羰 基 被 硫 酮 基 、亞 氨 基 等 取 代 均 使 抗 菌 活 性 減 弱 。(6) 5位 取 代 基 中 ， 以 氨 基 的 抗 菌 作 用 最 佳 。 其 他 基 團 取 代 時 ， 活 性 減 少 。 5位 取 代 基的 存 在 ， 從 空 間 張 力 的 角 度 可 干 擾 4位 羰 基 與 靶 位 的 結(jié) 合 ， 取 代 基 體 積 越 大 這 種 干 擾 越作 用 越 強 。 所 以 抗 菌 活 性 減 弱 。 但 從 電 性 效 應(yīng) 的 角 度 考 慮 ， 凡 向 其 母 核 共 軛 鍵 提 供 電子 的 取 代 基 均 使 4位 羰 基 氧 原 子 上 的 電 荷 密 度 有 不 同 程 度 的 提 高 ， 從 而 增 加 與 靶 位 的 結(jié)合 理 ， 使 其 抗 菌 活 性 增 加 ， 因 此 5位 取 代 基 對 活 性 的 影 響 為 電 性 和 立 體 因 素 的 綜 合 表 現(xiàn) 。(7) 6位 不 同 的 取 代 基 對 活 性 的 貢 獻 大 小 順 序 為 F>Cl>CN NH2 H， 6位 引 入 氟 原 子 較6 位 為 H 的 類 似 物 的 抗 菌 活 性 大 30 倍 ， 這 歸 因 于 6 位 氟 代 化 物 是 藥 物 與 細 菌 DNA 螺 旋 酶的 親 和 力 增 加 217倍 ， 對 細 菌 細 胞 壁 的 穿 透 性 增 加 170倍 。(8) 7位 引 入 各 種 取 代 基 均 可 明 顯 增 加 抗 菌 活 性 ， 特 別 為 五 元 或 六 元 雜 環(huán) 取 代 時 ， 抗 菌活 性 明 顯 增 加 ， 尤 其 是 哌 嗪 取 代 基 最 好 。 哌 嗪 等 取 代 基 進 一 步 加 強 與 細 菌 DNA螺 旋 酶 的 結(jié)合 能 力 。 但 也 增 加 對 GABA受 體 的 親 和 力 ， 因 而 產(chǎn) 生 中 樞 的 副 作 用 。 (9) 8位 以 氟 、 甲 氧 基 、 氯 、 硝 基 、 氨 基 均 可 使 活 性 增 加 ， 其 中 以 氟 取 代 最 佳 ， 取 代 或與 1位 以 氧 烷 基 成 環(huán) ， 可 使 活 性 增 加 但 光 毒 性 也 增 加 ， 若 為 甲 基 、 甲 氧 基 取 代 和 乙 基 取 代 ，光 毒 性 減 少 。 若 1位 與 8位 間 成 環(huán) ， 產(chǎn) 生 的 光 學 異 構(gòu) 體 的 活 性 有 明 顯 的 差 異 。2 簡 述 對 青 霉 素 的 結(jié) 構(gòu) 改 造 （ 10分 ）1耐 酸 青 霉 素 ；青 霉 素 V的 側(cè) 鏈 結(jié) 構(gòu) 中 ， 引 入 電 負 性 的 氧 原 子 ， 從 而 阻 止 了 側(cè) 鏈 羰 基 電 子 向 - 內(nèi) 酰 胺 環(huán) 的轉(zhuǎn) 移 ， 增 加 了 對 酸 的 穩(wěn) 定 性 。 青 霉 素 V在 酸 性 溶 液 中 ， 比 青 霉 素 G穩(wěn) 定 ， 不 易 被 胃 酸 破 壞 可 供 口 服 。 青 霉 素 V的 發(fā) 現(xiàn) ， 使 人 們 對 耐 酸 青 霉 素 的 結(jié) 構(gòu) 特 征 有 了 較 為 充 分 的 認 識 。 在 這類 耐 酸 的 半 合 成 青 霉 素 類 衍 生 物 結(jié) 構(gòu) 中 ， 6位 側(cè) 鏈 的 碳 上 都 具 有 吸 電 性 的 取 代 基 。 與 青 霉素 V相 類 似 其 它 含 有 取 代 苯 氧 乙 酸 側(cè) 鏈 的 耐 酸 青 霉 素 有 非 奈 西 林 、 丙 匹 西 林 、 阿 度 西 林 。2耐 酶 青 霉 素 ；在 研 究 青 霉 素 類 似 物 的 過 程 中 ， 發(fā) 現(xiàn) 側(cè) 鏈 含 三 苯 甲 基 時 ， 對 青 霉 素 酶 穩(wěn) 定 。 人 們 設(shè) 想 可 能是 由 于 三 苯 甲 基 有 較 大 的 空 間 位 阻 ， 阻 止 了 化 合 物 與 酶 活 性 中 心 的 結(jié) 合 。 又 由 于 空 間 阻 礙 限制 酰 胺 側(cè) 鏈 R與 羧 基 間 的 單 鍵 旋 轉(zhuǎn) ， 從 而 降 低 了 青 霉 素 分 子 與 酶 活 性 中 心 作 用 的 適 應(yīng) 性 ，加 之 R基 比 較 靠 近 - 內(nèi) 酰 胺 環(huán) ， 也 可 能 有 保 護 作 用 。 苯 噁 唑 青 霉 素 是 利 用 生 物 電 子 等 排 原理 發(fā) 現(xiàn) 的 。 以 異 噁 唑 取 代 甲 氧 西 林 的 苯 環(huán) ， 同 時 在 C-3和 C-5分 別 以 苯 基 和 甲 基 取 代 ， 其 中苯 基 兼 有 吸 電 子 和 空 間 位 阻 的 作 用 。 因 此 側(cè) 鏈 含 有 苯 甲 異 噁 唑 環(huán) 的 青 霉 素 的 發(fā) 現(xiàn) ， 認 為 是 耐酶 青 霉 素 的 一 大 進 展 ， 這 類 化 合 物 不 僅 能 耐 酶 ， 還 能 耐 酸 ， 抗 菌 作 用 也 比 較 強 。 氯 唑 西 林 、奈 夫 西 林 、 雙 氯 西 林 、氟 氯 西 林3.廣 譜 青 霉 素 廣 譜 的 半 合 成 青 霉 素 的 發(fā) 現(xiàn) 來 源 自 于 對 天 然 青 霉 素 N的 研 究 。 青 霉 素 對 革 蘭 氏 陽 性 菌 的 作用 比 較 強 ， 對 革 蘭 氏 陰 性 菌 的 效 用 較 差 。 在 研 究 過 程 中 ， 人 們 從 頭 孢 霉 菌 發(fā) 酵 液 中 分 離 得 到青 霉 素 N， 在 其 側(cè) 鏈 上 含 有 - D-氨 基 己 二 酸 單 酰 胺 的 側(cè) 鏈 。 青 霉 素 N 對 革 蘭 氏 陽 性 菌 的作 用 遠 低 于 PenicillinG， 但 對 革 蘭 氏 陰 性 菌 的 效 用 則 優(yōu) 于 青 霉 素 G。 進 一 步 的 研 究 表 明 ，青 霉 素 N的 側(cè) 鏈 氨 基 是 產(chǎn) 生 對 革 蘭 氏 陰 性 菌 活 性 的 重 要 基 團 。 在 此 基 礎(chǔ) 上 ， 設(shè) 計 和 合 成 了一 系 列 側(cè) 鏈 帶 有 氨 基 的 半 合 成 青 霉 素 ， 從 中 發(fā) 現(xiàn) 活 性 較 好 的 氨 芐 西 林 和 阿 莫 西 林 。用 羧 基 或 磺 酸 基 代 替 氨 基 引 入 側(cè) 鏈 得 到 羧 芐 或 磺 芐 西 林 ， 對 綠 膿 桿 菌 和 變 形 桿 菌 有 較 強 的 作用 ； 將 氨 芐 西 林 和 阿 莫 西 林 的 側(cè) 鏈 用 脂 肪 酸 、 芳 香 酸 、 芳 雜 環(huán) 酸 酰 化 時 ， 可 顯 著 擴 大 抗 菌 譜 ，尤 其 對 綠 膿 桿 菌 有 效 。 如 果 將 氨 芐 西 林 和 阿 莫 西 林 的 羧 基 進 行 酯 化 ， 使 其 制 備 成 前 藥 ， 可 明顯 改 變 吸 收 效 果 ， 在 體 內(nèi) 水 解 成 活 性 青 霉 素 衍 生 物 。