TACE聯(lián)合索拉非尼的方式與時機聯(lián)合索拉非尼的方式與時機1 目前已完成的TACE聯(lián)合索拉非尼、期研究SOCRATES II 期研究期研究 2011.6KUDO III 期研究期研究2011.9JOHNS HOPKINS 期研究期研究 2011.10SPACE II 期研究期研究 2012.2CUTSUN II 期研究期研究 2012.6START II 期研究期研究 2012.9上述研究因聯(lián)合方式選擇的不同，產生了不同的結果上述研究因聯(lián)合方式選擇的不同，產生了不同的結果2 TACE聯(lián)合索拉非尼方式：三種模式序貫治療序貫治療*：最后一次TACE完成后再給予索拉非尼治療間斷治療：間斷治療：第一次TACE前后及后續(xù)每次TACE治療間隔期間給予索拉非尼，在TACE完成后繼續(xù)給予索拉非尼治療連續(xù)治療：連續(xù)治療：索拉非尼TACE連續(xù)治療，沒有間歇期Bruno M.Strebel,Jean-Franois Dufour.Expert Rev Anticancer Ther.2008;8(11):1743-9.索拉非尼索拉非尼TACETACETACETACETACETACETACETACETACE索拉非尼TACE*如在使用索拉非尼后，再行TACE，仍歸為序貫療法間歇期3 聯(lián)合方式：序貫治療索拉非尼索拉非尼TACETACETACE日韓一項多中心、雙盲、安慰劑對照日韓一項多中心、雙盲、安慰劑對照期晚期肝癌化療栓塞后索拉非尼臨床研究期晚期肝癌化療栓塞后索拉非尼臨床研究研究終點 索拉非尼安慰劑(4 周）(3cm最大腫瘤不超過10cm 既往未接受TACE治療終點終點指標指標 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次數(shù)有效率和疾病 穩(wěn)定率 血清AFP變化第第1次次TACE后后第第4-7天天1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-60 mg索拉非尼：索拉非尼：索拉非尼索拉非尼400 mg BIDN=300TACE阿霉素30-60 mg*選擇性對營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg)化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進行栓塞；#安全性根據NCI CTCAE version 3.0進行評估。TTP=至疾病進展時間，PFS=無疾病進展時間，OS=總生存期TACETACE4-7天4-7天4-7天2012年8月4日越南胡志明市亞太拜耳靶向治療專家研討會（APBESTT）14 最終分析結果：TTP、PFS中位中位TTP 達達13.8個月個月中位中位PFS達達12.8個月個月生存百分比生存百分比 時間時間(天天)75 150.0 50(中位中位)384.0 25 705.0生存百分比生存百分比 時間時間(天天)75 170.0 50(中位中位)415.0 25 715.0生存患者95%CI下限95%CI上限95%CI上限生存患者95%CI下限結論：結論：TACE 聯(lián)合索拉非尼安全、耐受聯(lián)合索拉非尼安全、耐受2012年8月4日越南胡志明市亞太拜耳靶向治療專家研討會（APBESTT）15 國內研究-中山醫(yī)院納入標準納入標準 BCLC B-C期期HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B試驗設計試驗設計TACE+索拉非尼索拉非尼(N=45)TACE(N=45)終點指標終點指標 OSN=90索拉非尼索拉非尼400mg/bid所有患者每6-8周隨訪一次，每次隨訪內容都包括詳細的病史和體格檢查、ECOG體能狀態(tài)評分、Child-Pugh評估和腹部CT/MRI掃描Qu XD,Wang JH,et al.BMC Cancer.2012;12:263.3天至少3天TACE索拉非尼：索拉非尼：16 聯(lián)合治療顯著延長中位OS聯(lián)合組中位聯(lián)合組中位OS 27個月個月,單用組中位單用組中位OS 17個月個月Qu XD,Wang JH,et al.BMC Cancer.2012;12:263.17 正在進行II 期研究：TACTICS 入組標準入組標準無法切除HCC 適用TACE 之前做過0-1次TACE ECOG PS 0-1 Child-Pugh ATACE+索拉非尼*當腫瘤數(shù)目增加時，TACE治療將重復進行N=228單獨TACE當腫瘤數(shù)目增加時，TACE治療將重復進行 由日本肝癌臨床研究機構 KUDO M 教授發(fā)起的一項隨機對照期研究 評估TACE聯(lián)合索拉非尼vs.TACE 安全性和療效 試驗時間：2010年10月-2016年http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+HCC&rank=1主要終點主要終點：TTUP次要終點：次要終點：TTP OS ORR 腫瘤標記物 安全性2天3天TACE索拉非尼索拉非尼400 mg QDTTUP:無法治療的腫瘤進展時間；ORR客觀有效率18 聯(lián)合方式：連續(xù)治療 期研究JOHNS HOPKINS SPACETACETACETACE19 JOHNS HOPKINS 研究首次首次TACE前前1周開始周開始索拉非尼索拉非尼400 mg BIDDEB-TACE100mg阿霉素索拉非尼連續(xù)給藥索拉非尼連續(xù)給藥*DEB-TACE100mg阿霉素終點指標：終點指標：安全性（主要）安全性（主要）客觀緩解率客觀緩解率疾病控制率疾病控制率 1周期：6周每6個月內最多4次治療N=35#BCLC C期患者高：64%,ChildPugh為A級者占89%;*白細胞計數(shù) 3,000/L;絕對中性粒細胞數(shù) 1,500/L;血小板 50,000/L;肌酐2.0 mg/dL;左室射血分數(shù)45%；AST 和ALT 18歲 ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B7足夠的終末器官 功能Pawlik TM,et al.J Clin Oncol.2011;29(30):3960-7.試驗設計3天3天TACETACETACE20 聯(lián)合治療療效好依據RECIST/EASL 標準的腫瘤緩解情況(56 個病變)*RECIST標準標準EASL標準標準例數(shù)%例數(shù)%完全緩解-2(56)4部分緩解5(56)930(56)54疾病穩(wěn)定48(56)8624(56)43疾病進展3(56)5-客觀有效率(ORR)958疾病控制率疾病控制率(DCR)92100疾病控制率高達疾病控制率高達92%（RECIST）/100%（EASL）Pawlik TM,et al.J Clin Oncol.2011;29(30):3960-7.21 不良反應（%）不良反應（%）疲勞 厭食總膽紅素白蛋白ALTAST皮疹發(fā)熱便秘右上腹疼痛淋巴細胞減少激活蛋白脫發(fā)其他疼痛盜汗聲音嘶啞 腹瀉失眠磷惡心國際標準化比率貧血1-2級3-4級 聯(lián)合治療耐受性和安全性好不良反應（%）疲勞 激活蛋白非特異性腹部疼痛HFSR白蛋白淋巴細胞減少AST總膽紅素厭食ALT國際標準化比率脫發(fā)便秘1-2級3-4級 第1周期(索拉非尼聯(lián)合DEB-TACE;發(fā)生率25%的不良反應)累積不良反應(與2-6周期相關的、發(fā)生率25%的不良反應)同步治療最常見不良反應：疲勞、皮膚不良反應。同步治療最常見不良反應：疲勞、皮膚不良反應。最常見為最常見為1/2級不良反應級不良反應(83%)vs 3/4級級 (17%)。2周期后周期后3/4級不良反應發(fā)生率與級不良反應發(fā)生率與1 1周期后相似周期后相似(16%vs 17%)。通過索拉非尼劑量調整可控制不良反應。通過索拉非尼劑量調整可控制不良反應。Pawlik TM,et al.J Clin Oncol.2011;29(30):3960-7.22 SPACE 研究索拉非尼索拉非尼400mg bid安慰劑安慰劑入組標準入組標準 不可切除、多處結節(jié)不可切除、多處結節(jié)HCC Child-Pugh A，無腹水，無腹水或肝性腦病或肝性腦病 ECOG PS=0排除標準排除標準 血管侵犯、肝外轉移血管侵犯、肝外轉移（VI/EHS）計劃行肝移植計劃行肝移植 靶病灶曾經接受過局部治靶病灶曾經接受過局部治療療 既往既往TACE或全身治療或全身治療隨隨機機主要終點主要終點 至疾病進展時間至疾病進展時間(中心影像學評估中心影像學評估)次要終點次要終點 總生存期總生存期 至至VI/EHS的時間的時間 至無法治療進展時間至無法治療進展時間 安全性安全性135791113151719TACE(DEB)(可選的可選的)影像影像周期數(shù)(=4周)n=307n=154n=1532012 Gastrointestinal Cancers Symposium 隨機、雙盲、安慰劑對照的II期研究根據方案，組間比較采用單側log-rank 檢驗，設定為 0.15（85%的把握度）在開始使用索拉非尼或安慰劑后的3 7天進行第一次DEBDOX TACE治療 然后分別在周期3、7和13的第1天（4天）進行DEBDOX TACE治療，之后每6個周期進行一次 如果研究者認為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX TACE治療TACETACETACE23 研究證實：TACE聯(lián)合索拉非尼療效顯著 整體人群疾病進展風險*降低20.3%亞洲人群疾病進展風險*降低28%亞洲人群死亡風險*降低32.3%*疾病進展風險=(1-HR)100%2012 Gastrointestinal Cancers Symposium24 TACETACETACE間斷治療TACETACETACE連續(xù)治療我們從這3種不同聯(lián)合方式中學到了什么？索拉非尼索拉非尼TACETACETACE序貫治療25 間斷治療與連續(xù)治療：安全性良好研究名稱研究名稱START研究研究CUTSUN 研究研究JOHNS HOPKINS 研究研究治療模式治療模式間斷治療間斷治療連續(xù)治療連續(xù)治療皮膚及皮下組織疾病皮膚及皮下組織疾病所有分級：84.4%3級：18.8%手足皮膚反應所有分級：74%3/4級：42%手足皮膚反應所有分級：32-48%3/4級：9-21%疲勞疲勞所有分級：11.5%3級：0.5%所有分級：10%3/4級：4%所有分級：52-94%3/4級：6-36%腹瀉腹瀉所有分級：31.3%3級：2.1%所有分級：48%3/4級：6%所有分級：9-21%3/4級：10-21%高血壓高血壓所有分級：18.8%3級：1%所有分級：1-12%3/4級：1-4%26 TACETACETACE間斷治療基于已有的II期研究結果：現(xiàn)在正在進行的III期研究TACETACETACE連續(xù)治療27 http:/clinicaltrials.gov/show/NCT01004978研究發(fā)起者：東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)合作者：美國國家癌癥研究所(NCI)入組標準入組標準 無法手術切除 HCC 18歲 ECOG 0-1 Child-Pugh A/B7 血小板50,000/L AST 和ALT 5倍 ULN隨機隨機1：1N=400索拉非尼 400mg bid+TACE安慰劑+TACE主要終點：主要終點：PFS次要終點：次要終點：OS 不良反應TACE1-2天7-14天ECOG 1208:TACE聯(lián)合索拉非尼III期試驗試驗設計28 TACE 2:TACE聯(lián)合索拉非尼III期試驗試驗設計入組標準入組標準 無法手術切除HCC CT或MRI結果顯示 至少1個單維病灶 Child-Pugh A ECOG PS 1隨機隨機1：1N=412DEB-TACE+索拉非尼400 mg b.i.dDEB-TACE+安慰劑主要終點：主要終點：無惡化生存期研究發(fā)起者：University College,London主要研究者：主要研究者：Tim Meyer,MD,BSc,MRCP,PhD Royal Free HospitalClinicalTrials.gov identifier:NCT01324076TACETACETACE29 DEB-TACE與cTACE比較 近來國外研究證實DEB-TACE治療HCC，安全有效 JOHNS HOPKINS 研究 顯示：DEB-TACE聯(lián)用索拉非尼安全有效 DEB-TACE相比于cTACE：藥物輸送性能更好 降低全身藥物暴露 減少不良反應國內存在的問題：國內存在的問題：1.與碘化油相比，微球是否優(yōu)效、等效、劣效，國內還未做相關方面研究 以及出現(xiàn)有關的RCT研究報道2.我國肝癌發(fā)病基礎與日本、西方不同，在治療后的抗血管生成、抗病 毒治療以及微環(huán)境的變化還有待研究證實Lammer J,et al.Cardiovasc Intervent Radiol.2010 Feb;33(1):41-52.30 TACE聯(lián)合索拉非尼序貫治療序貫治療間斷治療間斷治療連續(xù)治療連續(xù)治療Bruno M.Strebel,Jean-Franois Dufour.Expert Rev Anticancer Ther.2008;8(11):1743-9.索拉非尼索拉非尼TACETACETACETACETACETACETACETACETACE 失敗失敗可應用可應用 可應用可應用 31 第第1次次TACE第3次TACE第2次TACE開始索拉非尼 400mg bid治療STARTJOHNS HOPKINS SOCRATESECOG 1208SPACE目前國外多數(shù)研究采用第一次TACE聯(lián)合索拉非尼CUTSON1.Erhardt A et al.Presented at:ASCO Annual Meeting;June 3-7,2011;Chicago,IL.2.http:/clinicaltrials.gov/show/NCT01004978.3.http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+HCC&rank=14.Pawlik TM,et al.J Clin Oncol.2011;29(30):3960-7.5.2012 Gastrointestinal Cancers Symposium.6.Park JW,et al.J Hepatol.2012;4.7.START Final Statistical Analysis Report.TACTICS 32 TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝癌病例匯總分析中國4家中心TACE后1天內（含TACE前及1天）TACE后7天內（含7天）TACE后7天后疾病控制率（%）10090.4820N=28N=27N=15首次服用索拉非尼時間PRPRCRSDSDTACE聯(lián)用索拉非尼越早，獲益越佳 33 總結 TACE聯(lián)合索拉非尼安全耐受且有效 多項研究證實，間斷或連續(xù)治療方式均安全有效多項研究證實，間斷或連續(xù)治療方式均安全有效 DEB-TACE與索拉非尼連續(xù)或間斷治療，尚需進一步研究支持 更多TACE聯(lián)合索拉非尼III期研究正在進行 TACE聯(lián)合索拉非尼國內外研究證實：越早聯(lián)合，獲益越佳：第第1次次TACE聯(lián)合索拉非尼聯(lián)合索拉非尼34 謝 謝！35