口服避孕藥的臨床應(yīng)用,口服避孕藥（COC）的發(fā)展,1933年：全球第1個(gè)單一孕激素口服避孕藥（Proluton）問世1960年：全球第1個(gè)復(fù)方口服避孕藥(Enovid)在美國(guó)問世1961年：Anorlar在德國(guó)上市此后：COC的品種日漸增加并在全球應(yīng)用,20世紀(jì)最重要的發(fā)明之一控制生育方法的新突破(成功率最高)，解決了當(dāng)時(shí)人口過多的情況保護(hù)女性生殖健康，也是女性自己選擇生育權(quán)的體現(xiàn)對(duì)H-P-O-U的再認(rèn)識(shí),對(duì)COC的評(píng)價(jià),口服避孕藥的應(yīng)用現(xiàn)狀,女性絕育術(shù)19IUD13口服避孕藥使用率發(fā)達(dá)國(guó)家：22.5%發(fā)展中國(guó)家：11.2%國(guó)際上約10億婦女使用過COC中國(guó)和印度應(yīng)用COC比例少,我國(guó)COC的應(yīng)用現(xiàn)狀,2003年統(tǒng)計(jì)：中國(guó)婦女服用COC僅占各種避孕方法的2.3%；以采用長(zhǎng)效避孕措施為主,避孕藥的主要成分與機(jī)理COC的安全性評(píng)價(jià)OC的健康益處新一代COC-COC在臨床中的應(yīng)用,主要內(nèi)容,第一部分,避孕藥的主要成分與作用機(jī)理,甾體避孕藥,主要成分：雌激素與孕激素制劑單藥與復(fù)方長(zhǎng)效、短效、速效口服、針劑、緩釋劑（皮下埋植、陰道環(huán)）,乙炔雌二醇（炔雌醇，EE）,是目前COC中最常用的雌激素成分，劑量20-35g/d，其活性是雌二醇的10-39倍；在口服避孕藥中的主要作用是維持內(nèi)膜，防止突破性出血；不與SHBG結(jié)合，但明顯刺激肝臟合成SHBG；,乙炔雌二醇（炔雌醇，EE）,升高HDL、TG；低劑量時(shí)，F(xiàn)SH分泌不受影響，僅協(xié)同孕激素抑制LH；EE>50g/d，抑制FSH、LH分泌；EE>50g/d，F(xiàn)IB、凝血酶原等增加，AT-III減少，故高劑量COC可能導(dǎo)致血栓問題。,第一代含量：50微克第二代含量：30-35微克第三代含量：20-30微克,口服避孕藥中EE含量,COC中孕激素的發(fā)展,第一代孕激素：炔諾酮甲地孕酮第二代孕激素：左旋18甲基炔諾酮左炔諾孕酮（LNG）特居樂-左炔諾孕酮炔雌醇(3相片)為首個(gè)獲準(zhǔn)OTC的進(jìn)口三相COC,COC中孕激素的發(fā)展,第三代孕激素：媽富隆(地索高諾酮150微克、炔雌醇30微克)敏定偶(孕二烯酮75微克、炔雌醇30微克)美欣樂(地索高諾酮150微克、炔雌醇20微克)含全新孕激素結(jié)構(gòu)屈螺酮的COC優(yōu)思明(屈螺酮3毫克、炔雌醇30微克)Yaz(巳在國(guó)外應(yīng)用)(屈螺酮3毫克、炔雌醇20微克),COC中孕激素的發(fā)展,第三代孕激素：達(dá)英-35：醋酸環(huán)丙孕酮來(lái)源于17羥孕酮，與炔諾酮等來(lái)源于19-去甲睪酮的結(jié)構(gòu)不同。是目前唯一具有治療高雄激素血癥的COC。達(dá)英-35具有可靠的避孕效果。且因其獨(dú)特的多環(huán)節(jié)抗雄激素作用，可顯著改善PCOS患者的多毛、座瘡等癥狀。,COC中孕激素的作用,協(xié)同雌激素對(duì)HPO軸的抑制，從而抑制排卵；單一孕激素抑制內(nèi)源性E2對(duì)LH的正反饋，故可抑制排卵；探親片、事后片或低劑量單一孕激素抑制黃體發(fā)育，進(jìn)而抑制孕酮合成；對(duì)抗E2對(duì)宮頸黏液的作用，使其分泌量少且高度粘稠；抑制子宮內(nèi)膜增殖，長(zhǎng)時(shí)間單一使用孕激素可導(dǎo)致內(nèi)膜變薄、間質(zhì)致密、腺體稀疏，表現(xiàn)為閉經(jīng)或不規(guī)則出血雌、孕激素共同作用，影響輸卵管功能。,低劑量雌激素：30微克或20微克/日高選擇性孕激素（第三代）：去氧孕烯、孕二烯酮、炔諾肟酯,新型口服避孕藥的成分,第二部分,COC的安全性評(píng)價(jià),正確看待婦科腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),影響乳腺癌的不同危險(xiǎn)因素,OC與乳腺癌的關(guān)系研究結(jié)果,全世界范圍內(nèi)眾多流行病學(xué)家和癌癥調(diào)查員組成協(xié)作組，試圖闡明使用口服避孕藥與乳腺癌的關(guān)系；重新分析了26個(gè)國(guó)家的54項(xiàng)研究資料，包括53,297名乳腺癌患者和100,239名健康婦女；服用過COC的婦女在乳腺癌患者（41）和健康婦女（40）中所占的比例非常接近。,Lancet.1996;347:1713,OC與乳腺癌的關(guān)系研究結(jié)果,參考文獻(xiàn):AmericanCancerSociety,1997:8-9Contraception1996;54:1S-106S,COC對(duì)乳腺癌的發(fā)生率沒有影響乳腺癌發(fā)生的可能性與服用COC時(shí)間長(zhǎng)短無(wú)關(guān)有乳腺癌家族史服用COC與乳腺癌危險(xiǎn)增加無(wú)相關(guān)性年輕時(shí)開始服用COC與乳腺癌增加無(wú)相關(guān)性使用過COC發(fā)生乳腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)幾乎沒有意義：RR=1.07,參考文獻(xiàn):CollaborativeGrouponHormonalFactorsinBreastCancerContacept54:1S,1996Pollyetal.TheNewEnglandJournalofMedicine2002,COC與宮頸癌,每年宮頸癌大約有500萬(wàn)新發(fā)病例，其中80%來(lái)自發(fā)展中國(guó)家。90以上的宮頸癌與HPV感染有關(guān)。COC并不增加HPV感染的發(fā)生率。美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家COC的使用比例約30-40，約8090女性服用過COC，宮頸癌發(fā)生率呈逐年下降趨勢(shì)。,SaludPublicaMex.1997Jul-Aug;39(4):274-82.JAmAcadNursePract.2004Oct;16(10):455-61,宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)因素,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),HPV16/18,患性傳播疾病,4-5個(gè)性伴侶,分娩>3次,未作宮頸涂片,盆腔炎,吸煙>10,居住都市,初次性生活3次,SilinsIetal.GynecolOncol.2004;93:484-92CavalcantiSMetal.JInfect.2000;40:80BrintonLAetal.GynecolOncol.1993;51:301,-,心血管及代謝方面,COC與動(dòng)脈疾病,參考文獻(xiàn):IPPFMedicalBulletin1994;29(4)Contraception1996;54:125-129,卒中：低劑量COC對(duì)缺血性和出血性卒中的發(fā)生率升高不明顯心梗：-低劑量COC、無(wú)高血壓、不吸煙的婦女其心梗的發(fā)生率不增加；-高選擇性孕激素的COC可能降低冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（特別是急性心梗),COC對(duì)凝血功能的影響,1960年報(bào)道避孕劑（與雌激素有關(guān)）增加血栓性疾病的危險(xiǎn)性使血小板凝聚增加凝血因子增加新一代COC對(duì)凝血因子和纖溶因子具有弱的、炔雌醇依賴性的影響雌激素含量的減少明顯降低了COC使用者血栓并發(fā)癥的危險(xiǎn)多發(fā)生于有血栓形成傾向患者對(duì)中、重度吸煙者長(zhǎng)期可有促凝血作用,總膽固醇不變甘油三脂升高LDL-C不變或降低HDL-C不變或升高新一代COC對(duì)血脂不產(chǎn)生負(fù)面影響，主要表現(xiàn)在不降低血HDL-C的濃度,OC對(duì)血脂的影響,對(duì)糖代謝的影響,未觀察到新一代COC對(duì)空腹血糖或胰島素濃度的影響服藥后的血糖和胰島素增高，其AUC輕微增加、不變或降低,COC對(duì)子代的影響,COC對(duì)子代的遺傳效應(yīng),COC為外源性激素，理論上可直接作用于胚胎，引起染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目的改變，或造成胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的異常國(guó)外對(duì)70余種避孕藥、孕激素及其代謝產(chǎn)物的動(dòng)物致畸研究發(fā)現(xiàn)，約10種藥對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物有致畸作用。但其應(yīng)用劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過現(xiàn)用的口服、注射或埋植避孕藥所含劑量。國(guó)內(nèi)外專家已達(dá)成共識(shí)，即短效COC不致畸，停藥后即可考慮妊娠，不必等待6個(gè)月,第三部分口服避孕藥的健康益處,經(jīng)典的健康益處,痛經(jīng)和月經(jīng)過多宮外孕卵巢囊腫良性乳腺疾病子宮內(nèi)膜癌卵巢癌,COC的健康益處,發(fā)病率：我國(guó)36.06%(1988)，瑞典72%(1982)與年齡密切相關(guān)：1618歲占82%初潮早、經(jīng)期長(zhǎng)、經(jīng)量多者痛經(jīng)重；治療：水楊酸類、前列腺素合成酶抑制劑、COCCOC可使痛經(jīng)的發(fā)生率降低60,痛經(jīng),COC改善原發(fā)痛經(jīng)的機(jī)理,抑制原有的雌、孕激素水平抑制排卵，減少由于孕激素刺激子宮內(nèi)膜產(chǎn)生前列腺素；通過減少經(jīng)量降低經(jīng)血中的前列腺素水平。,www.contraceptiononline.org,減少PG合成,連用36周期，停藥后復(fù)發(fā),COC的健康益處,發(fā)病率逐年上升約占妊娠的2（美國(guó)，1992年108,800例宮外孕）妊娠前半期首要的死亡原因下一次宮外孕的危險(xiǎn)增加8倍2/3的婦女將發(fā)生繼發(fā)不孕COC可使宮外孕下降,宮外孕,COC的健康益處,發(fā)生率隨COC使用時(shí)間增加而逐漸降低第一次足月妊娠前使用COC，有效降低良性乳腺疾病的危險(xiǎn)(P=0.002)妊娠前用COC1-48個(gè)月，下降40%,乳腺良性疾病,功能性卵巢囊腫,導(dǎo)致15-34歲婦女入院和手術(shù)常見原因；COC可使功能性卵巢囊腫發(fā)生率下降48%。牛津大學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果：黃體囊腫下降78濾泡囊腫下降40良性囊腫：每10萬(wàn)婦女中有38名需接受切除手術(shù)；服用COC者，每10萬(wàn)人中僅有3名需要手術(shù)治療。,COC治療功能性卵巢囊腫的機(jī)理,抑制下丘腦、垂體的功能卵巢功能低下囊腫縮小、消失保持規(guī)律的“月經(jīng)”36周期無(wú)效停用,COC非避孕益處,流行病學(xué)證實(shí)COC使子宮內(nèi)膜癌危險(xiǎn)降低50%在US：1998年有36,000人診斷為子宮內(nèi)膜癌使用COC一年后開始出現(xiàn)保護(hù)作用隨時(shí)間延長(zhǎng)保護(hù)作用得以加強(qiáng)停藥后仍有保護(hù)作用,COC非避孕益處,子宮內(nèi)膜癌,1977年開始注意到對(duì)卵巢有保護(hù)作用有10個(gè)研究確認(rèn)可以減少50%以上英國(guó)的研究對(duì)4600婦女進(jìn)行25年隨訪，用COC者卵巢癌危險(xiǎn)減少5倍卵巢癌高危人群：未產(chǎn)婦女有卵巢癌家族史BRCA1基因突變,參考文獻(xiàn)：StanfordJL.Oralcontraceptivesandneoplasiaoftheovaries.Contraception1991;43:543-56,COC非避孕益處,卵巢癌,近期發(fā)現(xiàn)的COC非避孕益處,治療痤瘡預(yù)防骨質(zhì)疏松,第三代孕激素,達(dá)英-35：醋酸環(huán)丙孕酮來(lái)源于17羥孕酮，與炔諾酮等來(lái)源于19-去甲睪酮的結(jié)構(gòu)不同。是目前唯一具有治療高雄激素血癥的COC。達(dá)英-35具有可靠的避孕效果。且因其獨(dú)特的多環(huán)節(jié)抗雄激素作用，可顯著改善PCOS患者的多毛、座瘡等癥狀。,HO,OH,CCH,Ethinylestradiol.EE乙炔雌二醇0.035mg,+,O,CL,CH2,CH3,CH3,C=O,CH3,O-C-CH3,O,Cyproteroneacetate醋酸環(huán)丙孕酮CPA（2mg）,CH3,達(dá)英-35的成分及化學(xué)結(jié)構(gòu),常見避孕藥的孕激素成份,達(dá)英-35的孕激素為孕酮衍生物，不同于睪酮衍生物類孕激素,WangSuzhen,PracticalOb27:392-402,達(dá)英-35對(duì)皮脂溢的療效,AydinlikS,etal.Long-termtherapyofsignsofandrogenisationwithalow-dosedantiandrogen-oestrogencombination.ClinTrialsJ1990;27:392-402,恢復(fù)正常的比例(%所有病人)第3周期第6周期第12周期第36周期皮膚油膩42.873.487.4100頭發(fā)油膩40.668.683.8100頭屑36.755.178.795.9,達(dá)英-35對(duì)多毛癥的療效,平均多毛癥狀評(píng)分,平均改變（治療前與療程后）,PrelevicGM,PuzigacaZ,Balint-PericLA.EffectsofanoralcontraceptivecontainingCPA(Diane-35)onthesymptoms,hormoneprofile,andovarianvolumeofhirsutewomenwithPCOS.AnnNewYorkAcadSci1993;687:255-262,Ferriman評(píng)分,特居樂,獨(dú)特的現(xiàn)代三相口服避孕藥左炔諾孕酮/炔雌醇（三相片）,獨(dú)特的三相配方,特居樂獨(dú)特的三相配方：即模擬女性生理周期激素水平變化，將21片的避孕藥，按周期變化分成三個(gè)階段，三種劑量配方，依序服用,獨(dú)特的三相配方，更低劑量,三相配方劑量變化：劑量與單相比較，下降40,左炔諾孕酮0.05mg->0.075mg->0.125mg炔雌醇0.03mg->0.04mg->0.03mg,女性體內(nèi)的雌孕激素分泌水平會(huì)隨女性生理周期呈周期性變化,獨(dú)特的三相配方貼合女性生理變化,特居樂的三相配方設(shè)計(jì)，貼合女性生理變化,CarlborgL.(1982)In:HaspelAA,RollandR,(Eds.).Benefitsandrisksofhormonalcontraception.MTPPresspp.78-92,絕佳的周期控制不規(guī)則出血的發(fā)生率更低,周期控制顯著優(yōu)于去氧孕烯150ug/炔雌醇30ug,在服藥的前兩個(gè)周期，服用左炔諾孕酮三相片組女性的點(diǎn)滴出血和突破性出血的發(fā)生率顯著低于去氧孕烯150ug/炔雌醇30ug(P白色片->黃色片(6片)->(5片)->(10片)每日一片，連服21天。停藥7天后開始服下一盒藥。,也可以選擇從月經(jīng)周期的第3天開始，但必須在第一個(gè)服藥周期的前7天內(nèi)，加用屏障避孕法。,早期妊娠流產(chǎn)后，可以立即開始服藥。在這種情況下，不需加用其他避孕方法。,流產(chǎn)后服用方法,曼月樂,流產(chǎn)后即時(shí)放置適合各年齡段婦女的長(zhǎng)效、可靠的避孕方法,*醫(yī)學(xué)部主任心奧地利維也納,*卡羅林斯卡大學(xué)附屬醫(yī)院婦女兒童健康中心瑞典斯德哥爾摩www.,含左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LNGIUS),意外妊娠仍然是主要的公眾健康問題在美國(guó)，50%的妊娠是意外妊娠,其中50以人流告終輸卵管結(jié)扎是非常有效的，但婦女事后會(huì)后悔和懊惱口服避孕藥是高效、可逆的。但許多婦女不能堅(jiān)持正確使用，部分婦女因?yàn)榻砂Y無(wú)法使用口服避孕藥。Progressincontraception:newtechnology,LinnES,IntJFertilWomensMed2003,我們是否需要新的避孕方法?,曼月樂和口服避孕藥,活性宮內(nèi)節(jié)育器,宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(IUS)每天釋放20微克左炔諾孕酮LNG有效避孕5年,什么是曼月樂,激素儲(chǔ)存庫(kù),激素儲(chǔ)存庫(kù),尾絲,T型支架,十分柔軟,什么是曼月樂,子宮壁,曼月樂,激素儲(chǔ)存庫(kù),控釋膜,曼月樂系統(tǒng),什么是曼月樂,曼月樂通過三重作用提供可靠避孕,什么是曼月樂,卵巢的作用極弱,曼月樂對(duì)子宮內(nèi)膜的作用,曼月樂：藥物L(fēng)NG持續(xù)釋放沒有左炔諾孕酮LNG血漿濃度的波峰和波谷,Nilssonetal.,1982,曼月樂-左炔諾孕酮的藥代動(dòng)力學(xué),曼月樂LNG組織濃度很高,子宮內(nèi)膜子宮肌層輸卵管血漿,470-1600ng/g3.5ng/g2.431.86ng/g1.420.46ng/g1.8ng/g1.7ng/g0.1-0.2ng/ml1.8ng/ml,曼月樂(IUS),使用曼月樂，LNG子宮內(nèi)膜組織濃度是血漿濃度的8000倍,LNG組織濃度,口服LNG250g,NilssonCGetal.,ClinicalEndocrinology1982;17(6):529-360,曼月樂已在100多個(gè)國(guó)家注冊(cè)長(zhǎng)效可逆的避孕方法有效治療月經(jīng)過多激素替代治療時(shí)，只需補(bǔ)充雌激素曼月樂全球擁有正在使用者：560萬(wàn)累計(jì)使用者：850萬(wàn)曼月樂在各年齡段婦女的使用都呈上升趨勢(shì),曼月樂,多項(xiàng)曼月樂對(duì)照與非對(duì)照臨床研究報(bào)道：妊娠率為0.16每百婦女年第一年妊娠率：00.2%5年累積妊娠率：0.51.1%避孕有效性不受使用者影響不干擾性生活,曼月樂的避孕效果,Anderssonetal.Contraception1994,曼月樂組：5年總粗妊娠率更低,曼月樂與含銅IUD（新體）的避孕效果對(duì)比,卵巢功能立即恢復(fù)子宮內(nèi)膜迅速修復(fù)，30天內(nèi)恢復(fù)正常月經(jīng)生育能力不受影響取出24個(gè)月后累積妊娠率為:79-96%妊娠過程正常,取出曼月樂后生育能力的恢復(fù),取出曼月樂后：,副作用少而且可逆出血:（見后）使用初期會(huì)出現(xiàn)短暫的激素相關(guān)副作用例如：頭疼、乳房脹痛、痤瘡、情緒波動(dòng)下腹痛以及陰道分泌增加卵泡增大(與其它單純?cè)屑に胤椒ㄒ粯樱┭?、凝血和碳水化合物代謝無(wú)顯著臨床變化不影響血壓和體重曼月樂減少月經(jīng)出血，提高血紅蛋白、血清鐵蛋白水平降低盆腔感染PID的風(fēng)險(xiǎn)(見后),Forfurtherinformationpls.seetheproductprescribinginformation.,曼月樂的耐受性和安全性,月經(jīng)沒來(lái)通常被作為妊娠的信號(hào)曼月樂所產(chǎn)生的閉經(jīng)是因其有極可靠的避孕效果如果擔(dān)心，可做一次妊娠實(shí)驗(yàn),每個(gè)月必須有月經(jīng)嗎?,曼月樂是一種安全、高效的長(zhǎng)效避孕方法連續(xù)使用23個(gè)曼月樂的耐受性和接受性很好長(zhǎng)期使用曼月樂，可從有效避孕順利過渡到激素替代治療時(shí)保護(hù)子宮內(nèi)膜增加雌激素替代治療不會(huì)改變出血模式,RnnerdagM,OdlingV.ActaObstetGynecolScand1999,長(zhǎng)期使用曼月樂,全球流產(chǎn)形勢(shì),Henshawetal.TheAlanGuttmacherInstitute(AGI)1999Nationalabortionstatistics,雖然中國(guó)官方數(shù)據(jù)顯示中國(guó)流產(chǎn)率為：26每1000婦女，考慮到統(tǒng)計(jì)不足，中國(guó)實(shí)際流產(chǎn)率可能介于30到35每1000婦女，接近全球平均流產(chǎn)率,不同國(guó)家的流產(chǎn)率,AlanGuttmacherInstitute(AGI)2006,俄羅斯曾是全球流產(chǎn)率最高的國(guó)家。但是從1988年到1998年，因?yàn)楝F(xiàn)代避孕方法使用率的增加，流產(chǎn)率下降53%.,流產(chǎn)與避孕,特征:生育能力正常下次排卵大約發(fā)生在2周后在復(fù)診前就可恢復(fù)排卵暫不打算要孩子改善避孕方法的主觀能動(dòng)性強(qiáng)性生活活躍需求:可靠的避孕方法依從性好的避孕方法（不依賴于使用者本身）可逆的措施(希望以后妊娠),流產(chǎn)后婦女,“考慮到排卵恢復(fù)迅速，應(yīng)該在妊娠終止后的2周內(nèi)給予避孕措施”Marrsetal.AmJObstetGynecol1979“早孕流產(chǎn)后生育力迅速恢復(fù)。第一次排卵可發(fā)生在流產(chǎn)2周后,大部分婦女發(fā)生在3周后。因此，流產(chǎn)后，在恢復(fù)第一次月經(jīng)前進(jìn)行有效避孕是十分必要的。”LahteenmakiAnnMed.,1993,流產(chǎn)后生育能力的恢復(fù),對(duì)于流產(chǎn)后婦女，放置曼月樂是高效的避孕方法曼月樂組較高的終止率，大多是因?yàn)橛?jì)劃妊娠造成的，因此避孕方法的可逆性是十分重要的咨詢和放置技術(shù)對(duì)于曼月樂是非常重要的(術(shù)后立即放置增加了脫落的風(fēng)險(xiǎn))曼月樂是十分理想的避孕方法：術(shù)后立即放置，五年有效無(wú)需每日服用,不影響性生活曼月樂擁有除避孕外的其它健康益處,曼月樂流產(chǎn)后放置總結(jié),曼月樂-放置/取出,曼月樂新裝置,尾絲,夾縫（固定尾絲）,手柄,滑塊,標(biāo)記線,定位塊,放置管（有刻度）,雙臂收攏后，末端為圓球形,末端為半球型,曼月樂非避孕益處,治療月經(jīng)過多降低風(fēng)險(xiǎn)降低宮外孕風(fēng)險(xiǎn)治療子宮內(nèi)膜異位癥子宮肌瘤預(yù)防和改善貧血,謝謝！,