抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀與未來,上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,王靈臺(tái),阻斷HBV復(fù)制 減輕肝臟炎癥，壞死性病變 改變患者的長期臨床預(yù)后（阻斷慢性纖化，預(yù)防PLC的發(fā)生，延長生存期，提高生命質(zhì)量）,慢性乙肝的治療目標(biāo),治療慢性乙肝的誤區(qū),使HBsAg、抗HBc、抗HBe轉(zhuǎn)陰。 基因療法的定義、內(nèi)涵和應(yīng)用的認(rèn)識(shí)。 “全能”藥物/制劑的研發(fā)。,抗乙肝病毒治療現(xiàn)狀的點(diǎn)評(píng),基礎(chǔ)/臨床均有進(jìn)展，但尚未突破。 目前尚無任何特效的抗乙肝病毒藥物。 對(duì)現(xiàn)有和即將進(jìn)入臨床應(yīng)用的新藥要嚴(yán)格觀察、客觀平價(jià)、合理使用。 中醫(yī)中藥具備抗病毒作用，但并非最強(qiáng)項(xiàng)。 聯(lián)合療法（抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝藥）是今后最關(guān)心的治療方案。 基因治療可能最終解決慢性乙肝，但尚待時(shí)日。,70年代降酶藥：降低ALT，退黃 80年代干擾素：2030血清轉(zhuǎn)換 90年代后期拉米呋啶：,乙肝治療藥物進(jìn)展,1年治療血清轉(zhuǎn)換率INF 大多數(shù)病人肝組織學(xué)改善 大多數(shù)病人ALT復(fù)常 延長治療50病人可達(dá)血清轉(zhuǎn)換 問題：選擇性壓力使YMDD變異出現(xiàn), 2001年拉米呋啶聯(lián)合用藥方案（阿德福韋）,臨床資料豐富 療程短 對(duì)HBeAg轉(zhuǎn)陰者，可改善肝組織學(xué),適應(yīng)治療理想病例 較少 對(duì)HBeAg陰性乙肝療效差 禁用于肝硬化失代償患者 副作用多，耐受性差 需注射給藥,治療慢乙肝的藥物及其評(píng)價(jià),1.抗病毒藥 干擾素、核苷類（拉米呋啶為代表）、基因治 療（反義核苷酸，核酶，缺陷病毒的干擾劑）,2.免疫調(diào)節(jié)藥 胸腺素（T1）,3.傳統(tǒng)醫(yī)藥,4.中西醫(yī)結(jié)合,各種藥物的比較,優(yōu)點(diǎn),不足,干擾素,抑制HBV復(fù)制作用迅速 適用于干擾素禁忌癥或治療失敗病例 口服給藥，耐受性好 醫(yī)療成本相對(duì)較低 可改善病人生活質(zhì)量 不受母嬰傳播及種族影響,療程較長（12年） 部分病例產(chǎn)生病毒變異 不適當(dāng)停藥可導(dǎo)致病情反復(fù)或惡化,優(yōu)點(diǎn),不足,拉米呋啶,多方位作用（保肝、抗病毒、免疫調(diào)控、抗纖維化等） 安全、不良反應(yīng)少 醫(yī)療成本相對(duì)較低,治療方法多變性 療效的不確定性（重復(fù)性） 推廣應(yīng)用局限性,中醫(yī)中藥,優(yōu)點(diǎn),不足,品種 （效價(jià)、抗體、副反應(yīng)） 劑量 300萬u900萬u 療程 624m 療效 3550（SR） 副反應(yīng) 初期/后期 流感綜合癥 血液系統(tǒng) 內(nèi)分 泌系統(tǒng) 精神神經(jīng)系統(tǒng)等 停藥率<5 影響療效的因素 年齡 種族 病程 病情 （HBVM、ALT/AST） 感染方式 免疫功能 肝纖維化 病毒變異 IFN抗體 混合感染等 初治失效病例的處理（成功率25）,A 延長療程 加大劑量 b 更改IFN品種 c 聯(lián)合治療（IFN+AraA/IFN+T1） d 中西結(jié)合,干擾素治療病毒性肝炎的問題,拉米呋啶或干擾素的選擇,2000年,療效標(biāo)準(zhǔn),Lamivudine,INF,血清轉(zhuǎn)換 全部病人治療1年后 活動(dòng)性病人治療4年后,ALT 組織學(xué)改善 纖維化改善 發(fā)展成肝硬化,22 73 4072 3852 47 2,20（6月） 17 36 22 10,不良反應(yīng),Placebo n200,Lamivudin n116,INF n70,疲乏不適 頭疼 病毒性呼吸道感染 惡心嘔吐 肌肉疼痛 發(fā)熱 關(guān)節(jié)痛 抑郁癥 脫發(fā) 白細(xì)胞減少,28 21 19 17% 9 9 5 5 3 1,26 22 19 16 8 7 6 4 3 1,70 47 37 34 40 43 23 13 23 26 ,中國第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類新藥 保肝降酶（ALT/AST）（53.5%/48.7%） ，反跳較少 有一定抗HBV作用（HBeAg轉(zhuǎn)陰率20.8-29%DNA轉(zhuǎn)陰率39-47.5%） 無不良反應(yīng) 肝功能失代償者慎用,百賽諾 Bicyclol、雙環(huán)醇,苦參制劑 （苦參素、苦參堿、氧化苦參堿）,有效成分含量高達(dá)98 保肝降酶作用，改善肝功能 可能有抑制病毒的作用 有抗肝纖維化作用 用藥初期可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶反跳 病人的依從性（療程、給藥方法）？,急性肝炎：濕熱蘊(yùn)蒸、寒濕困脾、肝郁氣滯 慢性肝炎：正虛邪留、肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛、肝血瘀阻 瘀阻型肝炎：瘀熱痰阻、寒濕瘀滯 重型肝炎：熱毒瘀肝、痰閉心竅、瘀血內(nèi)阻、脾腎陽虛、陰虛血熱、邪陷正脫,病毒性肝炎的中醫(yī)辯證分型（草案） 2002年4月，南寧,中西醫(yī)結(jié)合治療肝炎的臨床探索,1、（1）慢活肝茵陳蒿湯+胸腺肽 （2）丙肝（輕、中度）茵陳四苓湯+IL.2 （3）慢肝（輕度）柴胡疏肝散+轉(zhuǎn)移因子+胸腺肽,2、（1）急肝或慢肝強(qiáng)肝湯+2bIFN或Poly：C （2）丙肝（中、輕度）六味地黃丸+ 2bIFN,3、（1）慢乙肝（輕、中度）小柴胡湯+ 2bIFN （2）慢性丙肝（輕、中度）逍遙散加減+ 2bIFN （3）慢乙肝（中、重度）膈下逐瘀湯+（大黃蔗蟲丸）+AraA,4、中藥復(fù)方+抗病毒藥+免疫調(diào)節(jié)藥+改善微循環(huán)藥+保肝藥 關(guān)鍵是掌握病人、病情、病理、合理用藥,拉米呋啶治療1年，變異率16 臨床特點(diǎn)：ALT正?；蜉p度升高，HBeAg 陽性，HBVDNA升高，癥狀輕或無,慢性乙肝治療的幾個(gè)問題,一、免疫耐受病人的處理打破免疫耐受狀態(tài)， 治療性疫苗、細(xì)胞因子、免疫效應(yīng)細(xì)胞（CTL）,二、變異病毒株的處理（YMDD）,變異,自然界物種普遍存在變異，變異是生物適應(yīng)環(huán)境謀求生存的重要方式，對(duì)遺傳進(jìn)化有重要意義。,在治療的前36周內(nèi)，PCR方法極少檢測到（檢測敏感度500拷貝/ml）變異株 在經(jīng)拉米呋啶治療后的HBeAg陽性患者中檢出YMDD變異HBV的概率為：,YMDD變異HBV的發(fā)生率,1年24（Laietal.,2001） 2年38（Liawetal.,2000） 3年49（Leungetal.，1999） 4年66（Changetal.,2000）,與抗生素不同，出現(xiàn)YMDD變異株并不就等同于臨 床耐藥,HBV半衰期短（13天） HBV高復(fù)制率（1011/d；HCV、HIV：109/d） 錯(cuò)配率104/per base/per replication cycle 復(fù)制1014/d，錯(cuò)配1010/d 選擇性壓力,HBV變異的機(jī)制,繼續(xù)拉米呋啶治療 終止拉米呋啶治療（不包括失代償病人） 加用抗病毒藥物阿德福韋，干擾素（？）,出現(xiàn)YMDD變異患者的治療選擇 及臨床失效,72.3的亞洲醫(yī)生認(rèn)為，發(fā)生YMDD變異應(yīng)繼續(xù)拉米呋啶治療 在拉米呋啶治療基礎(chǔ)上加用其它抗病毒藥（干擾素） 改用或加用核苷類藥阿德福韋（Adefovir） 必須密切隨訪病情變化 對(duì)少數(shù)特殊病人的治療GSK正在探索新的方法,HBV YNDD變異的處理,YMDD變異與臨床失效患者的治療,繼續(xù)拉米呋啶治療 70 停止拉米呋啶治療 10 加用其它藥物治療 20,歐洲醫(yī)師的選擇,可為拉米呋啶治療的適應(yīng)對(duì)象 肝硬化失代償期患者謹(jǐn)慎使用 嚴(yán)格掌握停藥指征 密切隨訪病情變化，采取應(yīng)對(duì)措施,慢性乙肝伴有 肝纖維化、肝硬化患者的處理,拉米呋啶治療期間ALT升高的可能原因,肝炎相關(guān)性 HBeAg血清轉(zhuǎn)換 疾病波動(dòng),治療相關(guān)性 對(duì)治療不順應(yīng) 出現(xiàn)HBVYMDD變異株,伴發(fā)病 酗酒 HAV，HCV感染,其他藥物性肝損,結(jié)論,拉米呋啶治療慢性乙肝 5年的療效和安全性,5年拉米呋啶治療耐受良好 ALT 2ULN者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率達(dá)77 YMDD變異發(fā)生率高，但仍有38患者出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,根治慢性乙肝的未來趨向：,開發(fā)新的抗病毒藥 有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異 序貫療法，抑制HBV復(fù)制選擇性藥物 中西醫(yī)結(jié)合，取長補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療效（科研） 基因治療，實(shí)驗(yàn)臨床需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等）,新的核苷類藥物,阿德福韋治療慢性乙型肝炎,核苷類似物，有抗HBV活性 口服吸收好、細(xì)胞內(nèi)半壽期長，每日一次給藥 體外研究證實(shí)，對(duì)HBV野生株和YMDD變異株都有抑制作用 有抗HIV的廣泛研究基礎(chǔ) 大劑量（60mg或120mg）使用20周以上時(shí)，有明顯腎毒性，表現(xiàn)為腎小管性酸中毒、磷酸鹽消耗、輕度腎衰，停藥后腎毒性可恢復(fù)正常,阿德福韋治療慢性乙型肝炎,初步研究證實(shí)：阿德福韋治療YMDD變異株有效 有待研究：最佳劑量、療程、長期治療的安全性 療程16月時(shí)，未發(fā)現(xiàn)阿德福韋耐藥株,17例 1030mg，1/d，12月 所有患者HBV水平下降 大多數(shù)HBVDNA轉(zhuǎn)陰,阿德福韋治療慢性乙型肝炎,HBeAg陽性慢性乙型肝炎63例 隨機(jī)分4組：5mg、30mg、60mg、安慰劑 治療結(jié)束時(shí)HBV-DNA下降4log、ALT復(fù)常 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率：20 大劑量組療效更好 治療組和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率相似,一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn),Entecavir（環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷）,核苷類似物 對(duì)HBV DNA聚合酶的抑制，在人體中比在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中強(qiáng)度小，不高于拉米呋啶。 對(duì)YMDD變異株的作用不及野生株 副作用大 尚待研究,FTC治療慢性乙型肝炎,FTC（Coviracil、Emtricitabine）是一種新的核苷類似物、在拉米呋啶的5位有一個(gè)氟原子 有抗HIV和HBV作用 有和其他核苷類似物的協(xié)同作用,FTC治療慢性乙型肝炎,HBeAg陽性慢性乙肝49例 25、50、100、200、300mg，1/d，8周 大劑量組，HBVDNA水平下降23log,1項(xiàng)FTC治療慢性乙型肝炎的臨床研究,FTC治療慢性乙型肝炎,HBeAg陽性慢性乙肝98例 25、100、200mg，1/d，24周 大劑量組，HBVDNA水平下降3log 25mg，HBVDNA水平下降2log,1項(xiàng)FTC治療慢性乙型肝炎的臨床研究,LFMAU治療慢性乙型肝炎,LFMAU（Clevudine）是一種嘧啶類似物 體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，有抗HIV和抗HBV作用 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)DFMAU（右旋體）有毒性，但LFMAU安全 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，LFMAU可降低WHVDNA水平，停藥后療效可持續(xù)數(shù)月 健康志愿者試驗(yàn)證實(shí)，單劑和多劑給藥均耐受好,根治慢性乙肝的未來趨向：,開發(fā)新的抗病毒藥 有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異 序貫療法，抑制HBV復(fù)制選擇性藥物 中西醫(yī)結(jié)合，取長補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療效（科研） 基因治療，實(shí)驗(yàn)臨床需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等）,HBV DNA陽性患者YMDD基因變異檢測結(jié)果,拉米呋啶聯(lián)合補(bǔ)腎方治療慢乙肝,三組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較,三組ALT水平比較（IU/L） （S）,注：與HBV DNA（）組52周時(shí)比較，*P0.01；與HBV DNA（）組治療前比較，#P 0.01,根治慢性乙肝的未來趨向：,開發(fā)新的抗病毒藥 有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異 序貫療法，抑制HBV復(fù)制選擇性藥物 中西醫(yī)結(jié)合，取長補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療效（科研） 基因治療，實(shí)驗(yàn)臨床需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等）,結(jié)束語,慢性肝?。ú《拘愿窝住⒏斡不?、脂肪肝、酒精 性肝硬化等）仍是二十一世紀(jì)面臨的重大疾病。 阻斷慢性肝炎肝硬化原發(fā)性肝癌惡性疾病鏈 是防治慢性肝病的最終目標(biāo)。 西醫(yī)、中醫(yī)對(duì)慢性肝病都有一定療效。聯(lián)合治療 可望提高臨床療效。中西醫(yī)結(jié)合是有效的途徑。 最終解決慢性肝病可能寄希望于基因療法。 客觀的評(píng)估國內(nèi)防治肝病的成績和問題，加深基 礎(chǔ)和臨床研究、學(xué)科協(xié)作攻關(guān)，還要做很多工作。 展望今后十年，病毒性肝炎的治療將有重大突破。,謝 謝,