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1、本章要求,嘌呤核苷酸代謝：從頭合成途徑的主要特點(diǎn)、 AMP和GMP的生成、補(bǔ)救合成途徑 脫氧核糖核苷酸的合成 嘌呤核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物 嘧啶核苷酸代謝：從頭合成途徑的主要特點(diǎn)、 CTP的合成、 dTMP的合成、補(bǔ)救合成途徑、分解代謝的終產(chǎn)物,第十一章 核苷酸代謝,核苷酸是組成核酸的單位，此外尚具有其他功能。與組成蛋白質(zhì)的氨基酸不同，無論是核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸主要都是在體內(nèi)利用一些簡單原料從頭合成的，所以本章的重點(diǎn)是介紹核苷酸的合成代謝。核苷酸不是營養(yǎng)必需物質(zhì)。食物中的核酸多以核蛋白的形式存在，核蛋白經(jīng)胃酸作用，分解成蛋白質(zhì)和核酸（RNA和DNA）。核酸經(jīng)核酸酶、核苷酸酶及核苷酶的作用，

2、可逐級(jí)水解成核苷酸、核苷、戊糖、磷酸和堿基。這些產(chǎn)物均可被吸收，磷酸和戊糖可再被利用，堿基除小部分可再被利用外，大部分均可被分解而排出體外。,,第1節(jié) 核苷酸的合成代謝,一、核苷酸生物合成的基本途徑,(1). 從頭合成途徑主要是肝組織 指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。 合成部位：肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。,(2). 補(bǔ)救途徑腦、骨髓等 利用體內(nèi)游離的堿基或嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）（salvage pathway

3、）途徑。,嘌呤環(huán)上原子的來源,二、嘌呤核苷酸的從頭合成,嘌呤環(huán)原子來源：Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 合成部位：胞液 特點(diǎn)： 嘌呤最初不是以游離堿基的形式合成，而 是從5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP) 開始，經(jīng)一系 列酶促反應(yīng)，先生成次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸, IMP)，然后再轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GMP。 嘌呤的各個(gè)原子是在PRPP的C1上逐漸加上 去的（由Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 提供N和 C）。,R-5-P （5-磷酸核糖）,ATP,,,AMP,PRPP合成酶,PP-1-R-5-P 5磷酸核糖1焦磷酸 PRPP,,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨

4、酸的逐步參與下,IMP,H2N-1-R-5-P （5-磷酸核糖胺）,5-磷酸核糖-1-焦磷酸（5-phosphori-bosyl-1-pyrophosphate, PRPP)是核苷酸的核糖磷酸部分的供體。 嘌呤環(huán)是在磷酸核糖分子上逐步形成的。 肝為主要器官，其次為小腸粘膜和胸腺。,2.合成過程： (1) PRPP的生成：,PRPP合成酶,(2) 次黃嘌呤核苷酸（IMP）的生成: 5-磷酸核糖胺的生成：,酰胺磷酸 核糖轉(zhuǎn)移酶, 5-磷酸核糖胺 甘氨酰胺核苷酸（GAR）：,磷酸核糖甘 氨酰胺合成酶,5P,,甘氨酰胺核苷酸（GAR） 甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）,5P,磷酸核糖甘氨 酰胺轉(zhuǎn)甲基

5、酶,5P,,甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR） 甲酰甘氨脒核苷酸FGAM,5P,5P,磷酸核糖甲酰 甘氨脒合成酶,,甲酰甘氨脒核苷酸FGAM 5-氨基咪唑核苷酸(AIR),5P,5P,氨基咪唑核 苷酸合成酶,,,5P, 5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸的生成：,5P,氨基咪唑核 苷酸羧化酶,5-氨基咪唑核苷酸, 5-氨基咪唑-4-N-琥珀酰氨甲酰核苷酸（SAICAR）的生成：,氨基咪唑琥珀酸氨 甲酰核苷酸合成酶,5P,5P,5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸, 5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）的生成：,裂解酶,5P,5P,5-氨基咪唑-4-N-琥珀酰氨甲酰核苷酸, N-甲酰氨基咪唑-4-甲

6、酰氨核苷酸（FAICAR）的生成：,氨基咪唑甲酰 胺轉(zhuǎn)甲酰基酶,5P,5P,5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸,11 次黃嘌呤核苷酸（IMP）的生成：,IMP環(huán) 化水解酶,5P,N-甲酰氨基咪唑-4-甲酰氨核苷酸,IMP,,連續(xù)反應(yīng)圖解,5-磷酸核糖 5磷酸核糖焦磷酸 5- 磷酸核糖胺 (PRPP) （PRA）,甘氨酰胺核苷酸 （GAR）,甲酰甘氨酰胺核苷酸 （FGAR）,,,,,,谷氨酰胺,,甘氨酸、ATP,N5，N10-甲炔四氫葉酸,,,,,,,谷氨酰胺,谷氨酸,,,甲酰甘氨咪核苷酸 （FGAM）,ATP、Mg2+,戊糖磷酸途徑代謝產(chǎn)物,磷酸戊糖焦磷

7、酸激酶,同時(shí)也是嘧啶/色氨酸/組氨酸合成前體,,磷酸核糖酰胺基轉(zhuǎn)移酶 限速酶,甘氨酰胺核苷酸合成酶 可獲得多個(gè)原子,,GAR甲酰轉(zhuǎn)移酶,ATP AMP,,,5-氨基咪唑核苷酸 （AIR）,5-氨基咪唑，4-羧基核苷酸 （CAIR）,脫水、 ATP 環(huán)化,CO2,,甲酰甘氨咪核苷酸 （FGAM）,,,,,5-氨基咪唑核苷羧化酶,5-氨基咪唑，4-羧基核苷酸 （CAIR）,5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸 （AICAR）,5-甲酰氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸 （FAICAR）,次黃嘌呤核苷酸（IMP）,,,,天冬氨酸 ATP,延胡索酸,,, ,一碳單位,,,脫水 環(huán)化,,1

8、1,不同于, 不需要ATP,(3)AMP與GMP的生成：,腺苷酸代琥 珀酸合成酶,裂解酶,IMP脫氫酶,GMP合成酶,AMP和GMP的合成反應(yīng)圖解,,天冬氨酸，Mg2+，GTP,腺苷酸代琥珀酸 合成酶,,,延胡索酸,腺苷酸代琥珀 酸裂解酶,腺苷酸代琥珀酸,AMP,IMP,,IMP脫氫酶,,,NAD+,H2O,NADH+H+,XMP,,GMP合成酶,,谷氨酰胺,Mg2+,ATP,谷氨酸,GMP,,, 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMP的合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。 AMP或GMP的合成又需1個(gè)ATP。,嘌呤核苷酸從頭合成總結(jié),3.補(bǔ)救合成途徑（salvage pathway)

9、:,(1)雖然從頭合成途徑是嘌呤核苷酸的主要合成途徑，但嘌呤核苷酸從頭合成酶系在哺乳動(dòng)物的某些組織(腦、骨髓)中不存在，細(xì)胞只能直接利用細(xì)胞內(nèi)或飲食中核酸分解代謝產(chǎn)生的嘌呤堿或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸，稱為補(bǔ)救合成。補(bǔ)救合成的過程比從頭合成簡單得多，消耗ATP少，且可節(jié)省一些氨基酸的消耗。有兩種酶參與補(bǔ)救合成，腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(APRT)和次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)。補(bǔ)救合成同樣由PRPP提供磷酸核糖。,(2.)部位： 腦、骨髓。,(3)過程： 利用嘌呤堿：,合成過程,(4. )生理意義： 節(jié)省能量和氨基酸的消耗。 腦、骨髓只能由此途徑合成嘌呤核酸。 (5.)萊尼綜

10、合征（Lesch-Nyhan syndrome): 由于基因缺陷導(dǎo)致次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶HGPRT活性嚴(yán)重不足或完全缺乏，是一種X染色體連鎖的隱性遺傳病，稱為Lesch-Nyhan綜合征或稱自毀容貌征，患兒在二三歲時(shí)即開始出現(xiàn)癥狀，如尿酸過量生成，智力遲鈍，甚至自身毀容，這種患兒很少活到成年。現(xiàn)在科學(xué)家正研究將由功能的HGPRT基因，借助基因工程的方法轉(zhuǎn)移至患者的細(xì)胞中，以達(dá)到基因治療的目的。,嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié),嘌呤核苷酸的合成受反饋抑制調(diào)節(jié)。 1.PRPP合成酶：PRPP濃度是從頭合成過程的最主要決定因素。PRPP合成的速度又依賴磷酸戊糖的存在和PRPP合成酶的活性。PRPP合成

11、酶受嘌呤核苷酸的別構(gòu)調(diào)節(jié)。其中，IMP、AMP和GMP可對(duì)PRPP合成酶反饋抑制以調(diào)節(jié)PRPP的水平。 2. 谷氨酰胺磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶：IMP對(duì)催化嘌呤核苷酸合成的定向步驟的酶即谷氨酰胺磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶有反饋抑制，而AMP和GMP對(duì)IMP的反饋抑制有協(xié)同作用；PRPP增加可促進(jìn)谷氨酰胺磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶活性，加速PRA生成。,3.過量AMP會(huì)抑制IMP轉(zhuǎn)變成AMP，而過量GMP會(huì)抑制IMP轉(zhuǎn)變成GMP，從而使這兩種核苷酸合成速度保持平衡。另外，GTP是AMP合成時(shí)必需的能源，而ATP是GMP合成時(shí)必需的能源，這種作用使腺嘌呤核苷酸和鳥嘌呤核苷酸的合成的以保持平衡。 嘌呤核苷酸合成的抗代謝物

12、 6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine,6MP)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似，只是后者C-6的羥基被巰基取代。它在體內(nèi)可變成6-MP核苷酸，可以反饋抑制PRPP合成酶和谷氨酰胺磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶的活性，也能抑制IMP轉(zhuǎn)變成AMP和GMP，從而可抑制腫瘤生長。,二、嘧啶核苷酸的生物合成,,,,,,天冬氨酸,,,=o,=o,,,,,,,,嘧啶環(huán)原子的來源,NH3 CO2,,,嘧啶環(huán)原子來源：NH3、CO2、Asp 特點(diǎn)： 先利用小分子化合物形成嘧啶環(huán)，再與核糖磷酸（PRPP提供）結(jié)合成乳清酸，(與嘌呤核苷合成的區(qū)別)然后生成UMP。其他嘧啶核苷酸由尿苷酸轉(zhuǎn)變而成。 此過程主要在肝細(xì)胞的

13、胞液中進(jìn)行。除了二氫乳清酸脫氫酶位于線粒體內(nèi)膜上外，其余均位于胞液中。,（二）合成過程： 1. UMP的合成： （1）氨基甲酰磷酸的合成： 由氨基甲酰磷酸合成酶（CPS-)催化。 O O Gln+2ATP+HCO3H2N-C-O-P-O O +2ADP+Pi+Glu,(2)氨甲酰天冬氨酸的合成:,天冬氨酸轉(zhuǎn) 氨甲酰基酶,(3)乳清酸(orotate) 的合成: 遺傳性乳清酸尿(orotic aciduria)，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，是由于乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移

14、酶（OPRT）和乳清酸脫羧酶（OP脫羧酶）基因缺陷造成的乳清酸積存過多，臨床特征是生長停滯，嚴(yán)重貧血以及尿中有大量乳清酸。,二氫乳 清酸酶,二氫乳清 酸脫氫酶,（4）UMP的合成： 真核細(xì)胞 CPS-、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰基 酶和二氫乳清酸酶為一三聚體 蛋白，稱為CAD。,乳清酸磷酸 核糖轉(zhuǎn)移酶,乳清酸核 苷酸脫羧酶,CO2+谷氨酰胺,氨甲酰磷酸,天冬氨酸,氨甲酰天冬氨酸,,,,氨甲酰轉(zhuǎn)移酶,Pi,,,氨甲酰磷酸合成酶,乳清酸核苷酸 乳清酸 二氫乳清酸,,二氫乳清酸酶,H2O,,,,脫氫酶,磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,尿嘧啶核苷酸（UMP）,,脫羧酶,CO2,,OMP,PRPP,,2.CTP的

15、合成: (1) 哺乳類動(dòng)物：在三磷酸核苷（UTP）水平上氨基化。 （2）E.coli：由NH4直接使UTP氨基化。,CTP合成酶,胞苷酸的生物合成 UMP UDP UTP ATP ADP ATP ADP UTP + NH3 + ATP CTP + ADP + Pi 細(xì)菌體內(nèi)) 在動(dòng)物體內(nèi),由谷氨酰胺代替氨參加反應(yīng)提供氨基 UTP + 谷氨酰胺 +ATP +H2O CTP + 谷氨酸 + ADP + Pi,尿嘧啶核苷酸激酶,核苷二磷酸激酶,CTP合成酶,3. dTMP的合成： 在一磷酸核苷（dUMP）水平上甲基化。,胸苷酸 合成酶,二

16、氫葉酸 還原酶,Ser羥甲 基轉(zhuǎn)移酶,嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成 由嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(pyrimidine phosphoribosyl transferase)催化尿嘧啶、胸腺嘧啶等，與PRPP合成一磷酸尿嘧啶核苷酸（但不能利用胞嘧啶為底物）。 另外，嘧啶核苷激酶可使相應(yīng)嘧啶核苷磷酸化成核苷酸。,（三）嘧啶核苷酸合成調(diào)節(jié)： 原核生物和真核生物中，從頭合成途徑所需的酶不同，因而途徑所受的調(diào)控也不一樣。第一個(gè)調(diào)節(jié)部位在原核生物中，是天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶（ ACTase），CTP是其別構(gòu)抑制劑，ATP是別構(gòu)激活劑。氨甲酰基磷酸合成酶在真核生物及原核生物都是反饋抑制的調(diào)控點(diǎn)，受UTP的抑制，但可被PR

17、PP激活。第二個(gè)調(diào)節(jié)部位是乳清酸脫羧酶處，受UMP抑制。 由于PRPP合成酶是嘧啶與嘌呤兩類核苷酸合成過程中共同需要的酶，它可同時(shí)接受嘧啶核苷酸及嘌呤核苷酸的反饋抑制。,三、脫氧核糖核苷酸的生物合成 生物體內(nèi)的脫氧核糖核苷酸由核糖核苷酸還原而成。 通常在 二磷酸核苷（NDP）水平上還原。 由核糖核苷酸還原酶系催化。 Base為A、G、U、C等堿基。,核糖核苷酸還原酶系包括：硫氧還蛋白、硫氧還蛋白還原酶和核糖核苷酸還原酶B1、B2。,硫氧還蛋白,硫氧還蛋白 還原酶,核糖核苷 酸還原酶,核糖核苷酸的還原反應(yīng),,NADP+,NADPH+H+,硫氧還蛋白還原酶,FAD,核糖核苷酸還原酶（B12

18、）,ATP 、Mg2+,,,,,例：脫氧胸腺苷酸的合成----dUMP甲基化而成,胸腺嘧啶核苷酸合成酶,,,,,NADPH + H+ + Ser,NADP+ + Gly,二氫葉酸還原酶,Ser羥甲基轉(zhuǎn)移酶,O,,,N,,HN,,O,,dR-P,CH3,O,,,N,,HN,,O,,dR-P,,dUMP,dTMP,UMP,UDP dUDP UTP dUMP CTP TMP,,,,,,,核苷二磷酸還原酶,TMP合成酶 甲基化,ATP ATP ATP Gln Mg+,,,,CTP合成酶,磷酸 激酶,dCMP,,脫氨基,脫氧核苷酸的抗代謝物 5-氟尿嘧啶(5-Flurouraci

19、l ,5-FU)，即尿嘧啶C-5的H被F取代，也是一種臨床常見的抗癌劑，5-FU與胸腺嘧啶相似，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成FdUMP(fluorodeoxyuridylate)，F(xiàn)dUMP能與胸苷酸合成酶結(jié)合成不解離的復(fù)合物，從而抑制dTMP的合成。 氨碟呤(aminopterin)及甲氨碟呤(methotrexate,MTX or amethopterin)是葉酸的衍生物，能競爭抑制二氫葉酸還原酶，使葉酸不能還原成二氫葉酸及四氫葉酸，因此dUMP不能甲基化而成為dTMP，另外也使嘌呤分子中C-8及C-2得不到供應(yīng)，故有抗腫瘤生長的效用。,第二節(jié) 核苷酸的分解代謝,2、嘧啶的降解,1、嘌呤的降解,核苷酸酶

20、 核苷磷酸化酶 核苷酸 核苷 堿基+（脫氧）核糖-1-磷酸,,,磷酸,,,堿基+（脫氧）核糖,核苷酶,一、嘌呤核苷酸的分解代謝 1.分解為尿酸： 人類、靈長類、鳥類、爬蟲類及多數(shù)昆蟲。,人體內(nèi)嘌呤分解代謝特點(diǎn): 1、氧化降解，環(huán)不打破; 2、最終產(chǎn)物:尿酸; 3、嘌呤代謝障礙:痛風(fēng)癥,嘌呤核苷酸的分解代謝的終產(chǎn)物為尿酸，后者經(jīng)腎臟排泄。痛風(fēng)癥（gout）患者由于血中尿酸含量升高，尿酸水溶性較差，形成的晶體沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及腎等處，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病等，痛風(fēng)癥多見于成年男性。原發(fā)性痛風(fēng)癥由于次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性降低，嘌呤堿不能通過補(bǔ)救合成途徑合成核苷酸再

21、利用，即分解成尿酸。此外，大量（PRPP）5-磷酸核糖-1-焦磷酸促使嘌呤的從頭合成加快。繼發(fā)性痛風(fēng)癥由于腎功能減退，尿酸排出減少。治療原則：用促進(jìn)尿酸排泄的藥物，或用抑制尿酸形成的藥物。例如別嘌呤醇在體內(nèi)氧化成別黃嘌呤，后者能與黃嘌呤氧化酶結(jié)合成不可逆的復(fù)合物，所以別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶的強(qiáng)烈抑制劑。,5-核苷酸酶,腺嘌呤 脫氨酶,黃嘌呤 氧化酶,尿酸,2.分解為尿囊素： 哺乳類（除人類和靈長類外）。 3.分解為尿囊酸: 硬骨魚。 4.分解為尿素和乙醛酸： 軟骨魚類和兩棲類動(dòng)物。 5.分解為氨： 微生物、甲殼類、海洋無脊椎類動(dòng)物。,二、嘧啶核苷酸的分解代謝 可分解為 CO2、 NH3和 -氨基異丁酸，后者可進(jìn) 一步轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆肴?嘧啶分解代謝特點(diǎn): 還原降解，環(huán)被打破 終產(chǎn)物: NH3 、CO2 、-丙氨酸-氨基異丁酸，產(chǎn)物均易溶于水，可隨尿排出體外。,胞嘧啶,,,NH3,尿嘧啶,,二氫尿嘧啶,,,H2O,CO2 + NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,,,,-脲基異丁酸,-氨基異丁酸,,,H2O,,,丙二酸單酰CoA,,乙酰CoA,,TCA,,肝,尿素,甲基丙二酸單酰CoA,,琥珀酰CoA,,TCA,,糖異生,嘧啶的分解, -脲基異丁酸, -脲基丙酸酶, -氨基異丁酸,甲基丙 二酰半醛,C和U可分解為CO2、NH3和-丙氨酸，后者可進(jìn)一步脫氨基轉(zhuǎn)變?yōu)橥帷?