畢業(yè)答辯模板東北師范大學人文學院
(R)一2一羥基一4一苯基丁酸乙酯合成進展研究,學院:化學化工與食品安全學院 班級:08-1 姓名:許同學 答辯時間:2012年5月29日,目 錄,一.引言 二.合成方法 (一)拆分法 1.化學拆分法 2.生物拆分法 (二)合成法,1.化學合成方法 2.生物合成法 三.展望 四.參考文獻 五.致謝,一、引言,(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(R-HPBE)是一類羥基酯,這一類具有光學活性的重要的醫(yī)藥化工中間體,它們廣泛應用于藥物、食品、香料和農(nóng)藥等領(lǐng)域。它是合成賴諾普利(Lisinopril)、喹那普利(Quinapril)、雷米普利(Ramipril)、西拉普利(Cilazapril)等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(ACEI)抗高血壓和充血性心力衰竭藥物的重要手性中間體。,二、合成方法(一)拆分法,1.化學拆分法 化學拆分法是拆分其相應的酸的消旋體2-羥基-4-苯基丁酸(2),所用拆分劑為手性的有機胺類,主要有三種結(jié)構(gòu):1-苯乙胺衍生物(3),2-苯乙胺衍生物(4)和氯霉素中間體(5)。,例如:以(S)-1-對甲苯基乙胺(3a)作拆分劑在二樣六環(huán)中拆分2得(R)-2,Scheme 1,2.生物拆分法,生物拆分法制備(R)-2及其乙酯1的報道較多。如Ito等利用A mano p水解(S)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯,由消旋的2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(rac-1)制得(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(1)和(S)-2-羥基-4-苯基丁酸(S)-2。而Coffen等用Amano P-30脂肪酶拆分,收率和e.e.值明顯提高6。Backv all等報道聯(lián)合使用脂肪酶和過渡金屬催化劑動力學拆分2-羥基-4-苯基丁酸甲酯(6),但 e.e. 值只有30%。,反應方程式見 Scheme 3:,Scheme 3,應用生物方法拆分2-羥基-4-苯基丁酸及其酯尚存在周期長,選擇性不夠高,效率低等不足之處,有待進一步改進和完善,特別是規(guī)?;a(chǎn)尚有許多問題有待解決。,(二)合成法 1.化學合成方法,(1)手性助劑誘導的不對稱合成 由苯丁酮酸-(-)-孟酯(10)經(jīng)不對稱誘導還原得(R)-2-羥基-4-苯基丁酸-(-)-孟酯(11),11經(jīng)水解得(R)-2,D=-8.6.(c=1,EtOH),Scheme 8,由手性的惡唑烷或異惡唑烷經(jīng)過氰化鈉開環(huán)和水解反應而得化合物(R)-2。,Scheme 10,由L-脯氨酸修飾的硼氫化鈉立體選擇性還原9得(R)-2-羥基-4-苯基-3-丁烯酸(16),16再進一步還原制得(R)-2(Scheme 11)。,Scheme 11,(2)手性源的部隊稱合成及其構(gòu)型轉(zhuǎn)化 D-蘋果酸為手性源 (R)-2可從手性源開始合成13。-乙酰-D-蘋果酸酸酐(17)與苯發(fā)生FriedeL-Crsfts反應,得(R)-乙酰氧基-4-氧代-4-苯基丁酸(18),18經(jīng)鈀碳氫解就可以得到(R)-2,e.e. 100%(Scheme 12)。該法看起來簡單,然而需要昂貴的D-蘋果酸作原料,因而沒有使用價值。,Scheme 12,L-絲氨酸為手性源 L-絲氨酸(19)在溴化鉀存在條件下,經(jīng)亞硝酸鈉重氮化得相應的構(gòu)型保持的溴化酸,然后在氫氧化鈉的作用下脫去溴化氫即可得到一個R構(gòu)型的環(huán)氧丙酸(20),在進一步與有機金屬試劑在低溫下開環(huán)而得到(R)-2。,Scheme 13,該法要求在無水和低溫的條件下進行,反應條件要求比較苛刻。,(3)不對稱催化氫化,另一種研究較多的方法是由4-苯基-2-氧代丁酸乙酯(22)經(jīng)立體選擇性的均相或非均相催化氫化制得(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(1)16,17。其中非均相催化氫化以鉑作為催化劑,三氧化二鋁作載體,可用10, 11-二氫辛可尼定(24)等作修飾劑。,Scheme 16,2. 生物合成法,(1)4-苯基-2-氧代丁酸乙酯的還原 利用生物方法合成(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(1)主要集中在酶和微生物對4-苯基-2-氧代丁酸乙酯(22)的立體專一性還原。如Shinobu Oda等報道4-苯基-2-氧代丁酸乙酯(22)經(jīng)微生物C.holmii還原可專一性得到(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(1)。,(2)4-苯基-2-氧代丁酸的還原 4-苯基-2-氧代丁酸(28)經(jīng)酶,如乳酸脫氫酶,Leuconostoc mesenteroides, Humicola ATCC 36992等還原可以得到(R)-2。,Scheme 20,(3)-羥基氰(29)的水解 Tseng等使用脂肪酶選擇性水解消旋的羥基氰29,得(R)-2,Scheme 21,(5)R-HPBE 的生物催化 Hyungdon Yune等利用基因工程的方法在大腸桿菌E. Coli BL21中構(gòu)建高效表達NADPH依賴型-酮酸還原酶Yia E(基因源自于E. Coli K12)和葡萄糖脫氫酶GDH(基因源自于Bacillus subtilis)的基因。其中Yia E用于催化-羰基的不對稱還原,GDH用于催化輔酶NADPH的再生。該重組細胞成功地催化合成了(R)-2-羥基-3-苯基羥基丙酸、(R)-2-羥基-4-苯基丁酸和(R)-2-羥基-4-羰基-4-苯基丁酸,并獲得了比較高的產(chǎn)率和e.e.值(97%98%)。,三、展望,Scheme 23,三、展望,利用拆分法制備R-HPBE,操作過程繁瑣而且外消旋體經(jīng)拆分之后只有其中一個對映體是目標產(chǎn)物,所以經(jīng)拆分方法制備后相當于有一半原料被浪費;而利用不對稱催化合成的方法制備R-HPBE不僅操作簡便易于工業(yè)化生產(chǎn)還可避免這一浪費現(xiàn)象。因此,隨著高對映選擇性催化活性的催化劑和手性配體的發(fā)展以及對不對稱催化反應機理的深入研究,開發(fā)出具有高對映選擇性的不對稱催化合成方法勢必給以R-HPBE為中間體的醫(yī)藥化工行業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟效益。,謝謝大家!,再見!,