(R)一2一羥基一4一苯基丁酸乙酯合成進展研究,學院：化學化工與食品安全學院 班級：08-1 姓名：許同學 答辯時間：2012年5月29日,目 錄,一.引言 二.合成方法 （一）拆分法 1.化學拆分法 2.生物拆分法 （二）合成法,1.化學合成方法 2.生物合成法 三.展望 四.參考文獻 五.致謝,一、引言,(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(R-HPBE)是一類羥基酯，這一類具有光學活性的重要的醫(yī)藥化工中間體，它們廣泛應用于藥物、食品、香料和農(nóng)藥等領(lǐng)域。它是合成賴諾普利(Lisinopril)、喹那普利(Quinapril)、雷米普利(Ramipril)、西拉普利(Cilazapril)等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(ACEI)抗高血壓和充血性心力衰竭藥物的重要手性中間體。,二、合成方法（一）拆分法,1.化學拆分法 化學拆分法是拆分其相應的酸的消旋體2-羥基-4-苯基丁酸（2），所用拆分劑為手性的有機胺類，主要有三種結(jié)構(gòu)：1-苯乙胺衍生物（3），2-苯乙胺衍生物（4）和氯霉素中間體（5）。,例如：以(S)-1-對甲苯基乙胺（3a）作拆分劑在二樣六環(huán)中拆分2得(R)-2,Scheme 1,2.生物拆分法,生物拆分法制備(R)-2及其乙酯1的報道較多。如Ito等利用A mano p水解(S)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯，由消旋的2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(rac-1)制得(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯（1）和(S)-2-羥基-4-苯基丁酸(S)-2。而Coffen等用Amano P-30脂肪酶拆分，收率和e.e.值明顯提高6。Backv all等報道聯(lián)合使用脂肪酶和過渡金屬催化劑動力學拆分2-羥基-4-苯基丁酸甲酯（6），但 e.e. 值只有30%。,反應方程式見 Scheme 3：,Scheme 3,應用生物方法拆分2-羥基-4-苯基丁酸及其酯尚存在周期長，選擇性不夠高，效率低等不足之處，有待進一步改進和完善，特別是規(guī)?；a(chǎn)尚有許多問題有待解決。,（二）合成法 1.化學合成方法,（1）手性助劑誘導的不對稱合成 由苯丁酮酸-(-)-孟酯（10）經(jīng)不對稱誘導還原得(R)-2-羥基-4-苯基丁酸-(-)-孟酯（11）,11經(jīng)水解得(R)-2，D=-8.6.(c=1,EtOH),Scheme 8,由手性的惡唑烷或異惡唑烷經(jīng)過氰化鈉開環(huán)和水解反應而得化合物(R)-2。,Scheme 10,由L-脯氨酸修飾的硼氫化鈉立體選擇性還原9得(R)-2-羥基-4-苯基-3-丁烯酸（16），16再進一步還原制得(R)-2（Scheme 11）。,Scheme 11,（2）手性源的部隊稱合成及其構(gòu)型轉(zhuǎn)化 D-蘋果酸為手性源 (R)-2可從手性源開始合成13。-乙酰-D-蘋果酸酸酐（17）與苯發(fā)生FriedeL-Crsfts反應，得(R)-乙酰氧基-4-氧代-4-苯基丁酸（18），18經(jīng)鈀碳氫解就可以得到(R)-2，e.e. 100%（Scheme 12）。該法看起來簡單，然而需要昂貴的D-蘋果酸作原料，因而沒有使用價值。,Scheme 12,L-絲氨酸為手性源 L-絲氨酸（19）在溴化鉀存在條件下，經(jīng)亞硝酸鈉重氮化得相應的構(gòu)型保持的溴化酸，然后在氫氧化鈉的作用下脫去溴化氫即可得到一個R構(gòu)型的環(huán)氧丙酸（20），在進一步與有機金屬試劑在低溫下開環(huán)而得到(R)-2。,Scheme 13,該法要求在無水和低溫的條件下進行，反應條件要求比較苛刻。,（3）不對稱催化氫化,另一種研究較多的方法是由4-苯基-2-氧代丁酸乙酯（22）經(jīng)立體選擇性的均相或非均相催化氫化制得(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯（1）16,17。其中非均相催化氫化以鉑作為催化劑，三氧化二鋁作載體，可用10, 11-二氫辛可尼定（24）等作修飾劑。,Scheme 16,2. 生物合成法,（1）4-苯基-2-氧代丁酸乙酯的還原 利用生物方法合成(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯（1）主要集中在酶和微生物對4-苯基-2-氧代丁酸乙酯（22）的立體專一性還原。如Shinobu Oda等報道4-苯基-2-氧代丁酸乙酯（22）經(jīng)微生物C.holmii還原可專一性得到(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯（1）。,（2）4-苯基-2-氧代丁酸的還原 4-苯基-2-氧代丁酸（28）經(jīng)酶，如乳酸脫氫酶,Leuconostoc mesenteroides, Humicola ATCC 36992等還原可以得到(R)-2。,Scheme 20,（3）-羥基氰（29）的水解 Tseng等使用脂肪酶選擇性水解消旋的羥基氰29，得(R)-2,Scheme 21,（5）R-HPBE 的生物催化 Hyungdon Yune等利用基因工程的方法在大腸桿菌E. Coli BL21中構(gòu)建高效表達NADPH依賴型-酮酸還原酶Yia E(基因源自于E. Coli K12)和葡萄糖脫氫酶GDH(基因源自于Bacillus subtilis)的基因。其中Yia E用于催化-羰基的不對稱還原,GDH用于催化輔酶NADPH的再生。該重組細胞成功地催化合成了(R)-2-羥基-3-苯基羥基丙酸、(R)-2-羥基-4-苯基丁酸和(R)-2-羥基-4-羰基-4-苯基丁酸,并獲得了比較高的產(chǎn)率和e.e.值(97%98%)。,三、展望,Scheme 23,三、展望,利用拆分法制備R-HPBE，操作過程繁瑣而且外消旋體經(jīng)拆分之后只有其中一個對映體是目標產(chǎn)物，所以經(jīng)拆分方法制備后相當于有一半原料被浪費；而利用不對稱催化合成的方法制備R-HPBE不僅操作簡便易于工業(yè)化生產(chǎn)還可避免這一浪費現(xiàn)象。因此，隨著高對映選擇性催化活性的催化劑和手性配體的發(fā)展以及對不對稱催化反應機理的深入研究，開發(fā)出具有高對映選擇性的不對稱催化合成方法勢必給以R-HPBE為中間體的醫(yī)藥化工行業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟效益。,謝謝大家！,再見！,