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1、1,胰島細(xì)胞自身抗體的檢測及其臨床意義,2,概 述,糖尿病分型：依據(jù)其病因?qū)W 準(zhǔn)確的分型是實(shí)施預(yù)防及治療的基本前提,3,概 述,1型糖尿?。鹤陨砻庖呦到y(tǒng)錯誤地攻擊和損傷胰島細(xì)胞，使胰島素的合成和分泌減少或完全缺乏的自身免疫性疾病 2型糖尿?。阂砸葝u素抵抗為主伴胰島素分泌不足,4,概 述,1型糖尿病：在無癥狀期及發(fā)病后一定時期中，可檢出針對胰島細(xì)胞的自身抗體 臨床意義較大的為：胰島細(xì)胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、胰島素自身抗體(IAA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A) 確認(rèn)免疫介導(dǎo)1型糖尿病，主要依賴在糖尿病患者中檢出針對胰島細(xì)胞各種抗原的自身免疫抗體,5,胰島的各種

2、自身抗體,胰島細(xì)胞抗體(ICA)(1974年)是最早確認(rèn)的一種針對數(shù)種胰島細(xì)胞分子的異質(zhì)抗體系列 胰島素自身抗體(IAA) (1983年)及谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)(1990年)參與T1DM發(fā)病 蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)樣跨膜蛋白(1994年)，目前稱為ICA512或IA-2抗體 羧基肽酶H自身抗體(CPH-Ab)近來在成人遲發(fā)自身免疫性糖尿病(LADA)患者中發(fā)現(xiàn),6,胰島細(xì)胞抗體(ICA),針對胰島細(xì)胞內(nèi)所具有的胞質(zhì)成分的多種抗原的混合抗體 1型糖尿病預(yù)測中應(yīng)用最早的免疫學(xué)標(biāo)志，1型糖尿病患者“健康”一級親屬正常人中ICA陽性者30%,7,胰島細(xì)胞抗體(ICA),,目前，ICA測定已

3、有國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其單位確定為JDF。 ICA陽性預(yù)示細(xì)胞的自身免疫損害，ICA陽性與將來成為臨床期1型糖尿病有關(guān)，高滴度的ICA預(yù)測性更強(qiáng)，如ICA 40 JDF則有高度預(yù)測性 兒童中ICA陽性亦對l型糖尿病有較高的預(yù)測率。,8,在新診斷中1型糖尿病中陽性率為65%85%，隨著病程延長，陽性率逐漸降低，診斷后25年陽性率降至20%。,胰島細(xì)胞抗體(ICA),9,胰島素自身抗體(IAA),抗胰島素抗體有兩種 抗胰島素自身抗體，屬自身免疫抗體 使用了外源性胰島素產(chǎn)生的抗體。 IAA不是糖尿病的特異抗體，在胰島素自身免疫綜合征、甲狀腺疾病也可出現(xiàn)，甚至不少正常人也為陽性,10,胰島素自身抗體(IAA

4、),單純IAA陽性對進(jìn)展為1型糖尿病的預(yù)測價值是較低的，單純的IAA陽性不能作為1型糖尿病的標(biāo)志，僅表明有進(jìn)展為糖尿病的自身免疫傾向。,11,谷氨酸脫羧酶抗體(GADA),在患者出現(xiàn)1型糖尿病臨床表現(xiàn)前數(shù)年甚至十余年即可出現(xiàn)，是最早出現(xiàn)的自身抗體 。 目前認(rèn)為GAD是破壞胰島細(xì)胞，引起1型糖尿病的關(guān)鍵抗原，并且極可能是1型糖尿病自身免疫的始動靶抗原。,12,其致病機(jī)理可能與病毒感染有關(guān) 。 “分子相似學(xué)說”是柯薩奇B組病毒感染誘發(fā)自身免疫的最可能途徑，病毒非結(jié)構(gòu)蛋白2C中的由6個氨基酸組成的序列與胰島細(xì)胞中自身抗原GAD65抗原相同（脯-谷-纈-賴-谷-賴），2C蛋白是誘發(fā)1型糖尿病的重要因素

5、，產(chǎn)生的交叉免疫反應(yīng)激活T細(xì)胞。,谷氨酸脫羧酶抗體(GADA),13,GADA可作為1型糖尿病預(yù)測的指標(biāo)，在初發(fā)1型糖尿病患者中，GADA的檢出率很高，一般為60%80%，最多的可達(dá)96%，而2型糖尿病和正常人中的檢出率很低(1%2%) 國外報道在糖尿病前期個體中有82%的GADA陽性，可作為普查手段，篩查1型糖尿病的高危人群和個體,谷氨酸脫羧酶抗體(GADA),14,GADA可作為成人遲發(fā)自身免疫性糖尿病(LADA)的預(yù)測和早期診斷指標(biāo)，此類患者常可出現(xiàn)GADA的高水平，并穩(wěn)定維持 與ICA和IAA相比，GADA與LADA關(guān)系更密切，可以將LADA與2型糖尿病區(qū)別開來，為正確分型提供確切的指

6、標(biāo)，從而更好地指導(dǎo)治療。,谷氨酸脫羧酶抗體(GADA),15,蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A),蛋白酪氨酸磷酸酶又名胰島細(xì)胞瘤相關(guān)蛋白-2，是受體型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)超家族中的一員，結(jié)構(gòu)上分4 部分：信號肽、胞外結(jié)構(gòu)域、單一跨膜結(jié)構(gòu)域及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，其中胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的羧基末端含有PTP 同源性區(qū)域。 IA-2主要在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)，胰島細(xì)胞內(nèi)的IA-2 功能不詳。,16,IA-2是1型糖尿病重要的自身抗原，是自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的靶分子，也是體液性自身免疫反應(yīng)的一個主要靶抗原，其自身抗體識別的表位局限于胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，包括保守的PTP區(qū)和近膜區(qū)，以前者為主。,蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-

7、2A),17,蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A),IA-2A(或稱ICA512)是一種重要的胰島自身抗體，IA-2A與GADA均是胰島細(xì)胞抗體的組成成分 IA-2A對胰島細(xì)胞損害的標(biāo)志性作用比GADA更具特異性，IA-2A在1型糖尿病初診后多年仍存在，對1型糖尿病診斷價值較大 IA-2A在1型糖尿病患者的一級親屬中抗體陽性預(yù)報率為81%，可作為1型糖尿病高危人群篩查指標(biāo),18,蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A),檢測IA-2A對于1型糖尿病的診斷與預(yù)測有著重要的臨床意義。 但I(xiàn)A-2A主要與經(jīng)典的1型糖尿病相關(guān)，對LADA的診斷價值遠(yuǎn)不如GADA，在LADA的診斷中，IA-2A的檢測需與其它胰

8、島細(xì)胞自身抗體聯(lián)合進(jìn)行。,19,2,20,21,羧基肽酶H自身抗體(CPH-Ab),羧基肽酶H是近年來發(fā)現(xiàn)的一種胰島自身抗原，是胰島細(xì)胞分泌顆粒中的一種糖蛋白酶，可催化胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)化。,22,羧基肽酶H自身抗體(CPH-Ab),CPH-Ab在經(jīng)典1型糖尿病中的檢出率為13%，不增加經(jīng)典1型糖尿病診斷的敏感性，對于診斷經(jīng)典1型糖尿病價值不大。 CPH作為一種胰島自身抗原在LADA診斷中發(fā)揮作用,23,CPH-Ab陽性糖尿病患者具有LADA患者的臨床特征，LADA患者中CPH-Ab檢出率明顯高于正常對照和2型糖尿病患者，而且在老年糖尿病GADA陰性患者中CPH-Ab陽性率較高 CPH-Ab是

9、提高LADA診斷效率的一項(xiàng)新指標(biāo)，與GADA聯(lián)合檢測可提高LADA診斷的敏感性。,羧基肽酶H自身抗體(CPH-Ab),24,LADA診斷的敏感性,單一抗體診斷LADA的敏感性為GADACPH-AbIA-2AIAA 臨床篩查LADA以聯(lián)合檢測GADA和CPH-Ab的效率最佳 IA-2A和IAA診斷LADA的效率低，臨床可考慮不予常規(guī)檢測,25,胰島自身抗體檢測的臨床意義,指導(dǎo)糖尿病臨床分型 預(yù)測細(xì)胞功能衰竭 在高危人群中篩查1型糖尿病 預(yù)測治療的療效,26,指導(dǎo)糖尿病臨床分型,1型糖尿病的臨床表現(xiàn)存在明顯的差異 經(jīng)典1型糖尿病常以酮癥酸中毒的方式急性起病，以青少年為多數(shù) LADA則如同2型糖尿病

10、患者一樣緩慢發(fā)展，在成年后起病，最初并不依賴胰島素,27,LADA具有胰島自身免疫異常，細(xì)胞遭自身免疫破壞，隨后可出現(xiàn)細(xì)胞功能明顯降低，最終口服抗糖尿病藥物失效，必須使用胰島素來控制病情。,指導(dǎo)糖尿病臨床分型,28,血清胰島自身抗體是胰島細(xì)胞自身免疫破壞的標(biāo)志 至少有一種以上胰島自身抗體陽性是LADA診斷的重要依據(jù) 多種抗體聯(lián)合檢測更有助于鑒別LADA和2型糖尿病。,,指導(dǎo)糖尿病臨床分型,29,指導(dǎo)糖尿病臨床分型,在“新診斷的1型糖尿病患者干預(yù)研究指南”中美國糖尿病協(xié)會，明確規(guī)定了臨床上確診1型糖尿病必須在GADA、IAA、IA-2A及ICA這四種糖尿病相關(guān)自身抗體中，至少存在一種以上陽性。,

11、30,指導(dǎo)糖尿病臨床分型,為了排除可能的干擾，對于IAA陽性者，還需要注意是否接受過胰島素治療，如接受過胰島素治療，其療程必須小于2周。,31,胰島自身抗體檢測的臨床意義,指導(dǎo)糖尿病臨床分型 預(yù)測細(xì)胞功能衰竭 在高危人群中篩查1型糖尿病 預(yù)測治療的療效,32,預(yù)測細(xì)胞功能衰竭,對新近診斷的成年起病的糖尿病患者進(jìn)行隨訪研究，觀察血清ICA、GADA、IA-2A 3種抗體與胰島細(xì)胞功能之間的關(guān)系。,33,34,35,36,上海市第一人民醫(yī)院 中華內(nèi)分泌代謝雜志1999；15（5）：267,984例 GADA，ICA聯(lián)合檢測+17% GADA+ ICA+ 成年患者 10

12、.5% 7.7% 幼年患者 31.0% 46.5% GADA 50ng/ml患者胰島功能明顯低于GADA 患者,37,有多種抗體陽性的患者在診斷時空腹血清C肽水平已明顯低于僅有一種抗體陽性者，隨訪觀察中多種抗體陽性患者血清C肽水平下降更快，更早出現(xiàn)細(xì)胞功能衰竭。,預(yù)測細(xì)胞功能衰竭,38,胰島細(xì)胞功能減退與抗體滴度有關(guān)，高水平的陽性抗體常常提示將來出現(xiàn)完全的細(xì)胞功能衰竭，低水平者可僅出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的細(xì)胞功能不全。,預(yù)測細(xì)胞功能衰竭,39,血清抗體在預(yù)測細(xì)胞功能衰竭時， ICA的陽性預(yù)測值要高于GADA和IA-2A。 在診斷糖尿病后，大多數(shù)患者GADA可持續(xù)陽性 而ICA陽性患者隨病

13、程進(jìn)展可變成ICA陰性，這種陰性亦提示已經(jīng)出現(xiàn)細(xì)胞功能的衰竭。,預(yù)測細(xì)胞功能衰竭,40,胰島自身抗體檢測的臨床意義,指導(dǎo)糖尿病臨床分型 預(yù)測細(xì)胞功能衰竭 在高危人群中篩查1型糖尿病 預(yù)測治療的療效,41,美國1型糖尿病預(yù)防試驗(yàn)(Diabetes prevention trial type1)中，對1型糖尿病患者親屬中的非糖尿病個體進(jìn)行了ICA、IAA、GADA和IA-2A/ ICA512抗體篩查 結(jié)果發(fā)現(xiàn)5.9%的個體有一種抗體陽性，2.3%有2種以上的抗體陽性,在高危人群中篩查1型糖尿病,42,在具有高滴度ICA陽性的個體中，合并其他抗體陽性的比例增加，ICA陽性大于160JDF單位者中，8

14、6%有2種以上的自身抗體陽性。,在高危人群中篩查1型糖尿病,43,GADA比ICA敏感，多種抗體聯(lián)合篩查敏感性進(jìn)一步提高， GADA與ICA512聯(lián)合篩查，靈敏度高于ICA與ICA512聯(lián)合篩查 在隨訪中有些最初僅一種抗體陽性者可轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N抗體陽性。,在高危人群中篩查1型糖尿病,44,1型糖尿病可能會從胎兒或嬰兒時就已經(jīng)開始，1型糖尿病孕婦在臍帶血中可以檢測到糖尿病相關(guān)的自身抗體，這些抗體可能經(jīng)過血循環(huán)而傳遞給胎兒，臍帶血抗體陽性可能反映胎兒的細(xì)胞已經(jīng)存在自身免疫,在高危人群中篩查1型糖尿病,45,在高危人群中篩查1型糖尿病,抗體陽性孕婦的嬰兒發(fā)生糖尿病的危險性為2%3%，對于這些特殊群體，進(jìn)

15、行臍帶血糖尿病相關(guān)抗體檢測可有助于嬰幼兒糖尿病的早期發(fā)現(xiàn)與干預(yù)。,46,胰島自身抗體檢測的臨床意義,指導(dǎo)糖尿病臨床分型 預(yù)測細(xì)胞功能衰竭 在高危人群中篩查1型糖尿病 預(yù)測治療的療效,47,預(yù)測治療的療效(胰島移植),部分患者移植后血清GADA和IA-2A抗體水平可升高，原來陰性者可出現(xiàn)陽性，這提示胰島移植引起了自身抗原再次暴露給免疫系統(tǒng)，誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，這部分患者移植成功、不依賴胰島素的比例較低,48,預(yù)測治療的療效(胰島移植),移植前后自身抗體均為陰性的糖尿病患者，移植成功、不依賴胰島素的比例較高。 故GADA和IA-2A抗體可預(yù)示胰島移植后的效果，其中以GADA水平的變化更為重要,49,

16、預(yù)測治療的療效(干預(yù)治療),1型糖尿病的干預(yù)治療主要是阻斷胰島細(xì)胞進(jìn)行性的自身免疫性破壞，保護(hù)殘存胰島細(xì)胞，從而延緩病情進(jìn)展。 有多種藥物進(jìn)入研究。目前在臨床上可應(yīng)用免疫抑制劑（如環(huán)孢霉素等）,50,預(yù)測治療的療效(干預(yù)治療),免疫抑制劑環(huán)孢霉素可抑制血清ICA、IAA水平，環(huán)孢霉素干預(yù)治療后胰島細(xì)胞功能可有所恢復(fù)，C肽水平升高，部分患者出現(xiàn)臨床緩解（蜜月期）而不需要胰島素治療,51,預(yù)測治療的療效(干預(yù)治療),血清IA-2A狀態(tài)對預(yù)測療效有較大的價值。 IA-2A陰性者C肽水平升高更為明顯，臨床緩解率更高，復(fù)發(fā)率（再出現(xiàn)依賴胰島素）較低。 環(huán)孢霉素本身對血清IA-2A水平無影響，環(huán)孢霉素治療

17、后血清IA-2A的陽性率以及滴度水平無明顯變化。,52,預(yù)測治療的療效(干預(yù)治療),GADA亦可預(yù)示環(huán)孢霉素等應(yīng)用后細(xì)胞恢復(fù)情況 GADA常用于1型糖尿病的免疫預(yù)防監(jiān)測， 1型糖尿病病情好轉(zhuǎn)與血清GADA轉(zhuǎn)陰有相關(guān)關(guān)系 GADA是目前療效監(jiān)測的較好指標(biāo)。,53,小 結(jié),胰島自身抗體檢測有著重要的臨床意義，這些自身抗體在1型糖尿病中出現(xiàn)情況、時間和強(qiáng)度并不一致，用于診斷則各抗體的敏感性和特異性均不同。 各個自身抗體有其各自的特點(diǎn)和臨床價值，并將隨著研究方法的發(fā)展發(fā)揮越來越多的作用,54,小 結(jié),單一抗體檢測結(jié)果應(yīng)用于臨床常有較大的局限性。 目前國際上逐漸達(dá)成一種共識，即聯(lián)合檢測多種抗體可提高1型糖尿病診斷和篩查的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性，為臨床工作提供更多有價值的參考。,