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1、DE-BULKING技術在傳統(tǒng)中醫(yī)藥基礎產品科技開發(fā)中的應用,,主要內容,一、前言 二、中藥現代化的目的 三、我國中藥現代化研究現狀 四、中藥現代化研究方法 五、現代中藥研究存在的問題 六、De-bulking的概念、研究思路及優(yōu)點 五、總結,一、前言,1 中醫(yī)藥已有4000多年的歷史，是醫(yī)藥應用最古老但又是最有效的領域，為中華民族的繁衍昌盛做出了不可磨滅的貢獻。 2 傳統(tǒng)的中藥是復方，對科學家而言，對這些物質的分離、純化以及表征一直是該領域科學家面臨的挑戰(zhàn)。 3 “De-bulking”是新近發(fā)展起來的技術，對中藥復方活性成分的提取更加有效。,二、中藥現代化目的,中藥現代化是要在繼承和發(fā)揚中

2、醫(yī)藥的優(yōu)勢和特色的基礎上，充分利用現代科學技術的方法和手段，借鑒國際通行的醫(yī)藥標準和規(guī)范，研究開發(fā)能夠合法進入國際醫(yī)藥市場的中藥產品，提高中藥在國際市場的競爭能力。,中藥現代化的發(fā)展機遇,1、從化學合成物中篩選新藥難度越來越大（時間長，費用大） 2、天然藥物日益受到青睞 3、西方國家開始接受天然復方藥物,中藥現代化必要性,面臨良好機遇： 回歸自然熱潮的興起 傳統(tǒng)中醫(yī)藥體系獨具優(yōu)勢 巨大的國內外中藥及天然提取藥物市場 面臨嚴峻挑戰(zhàn)： “洋中藥”搶占國際國內市場：國際中成藥市場每年銷售額270億美元，其中，日本產品占80、韓國10、中國占3，國內每年進口洋中藥超過1億美元。 經濟全球化和WTO帶來

3、的挑戰(zhàn) 國內產業(yè)存在諸多問題,我國中藥現代化研究現狀,3、1999年10月由國家中醫(yī)藥管理局組織的“方劑關鍵科學問題的基礎研究”通過論證，列入國家973計劃開始啟動，標志著我國中藥現代化基礎研究在新的高度上開展工作 但總體而言，我國中藥現代化的研究起步晚、基礎薄弱，資金投入嚴重不足，國際化水平較低。,四、中藥現代化研究方法,(一)藥效物質基礎是現代中藥研究的重點 (二)中藥提取以得到有效成分是中藥生產工藝現代化的研究重點,單味中藥化學成分的研究成果,“七五”、“八五”期間，在借鑒化學藥研究的經驗基礎上，對200多味常用中藥材進行了系統(tǒng)研究，對單味中藥提取的單體或有效部位進行藥效和臨床試驗，發(fā)

4、現了500多種活性單體。,單味中藥化學成分的研究成果,目前已有幾十種中藥單體和有效部位達到較高臨床治療水平。 青蒿素:治療瘧疾 黃連素: 治療腸道感染性 雷公藤皂甙: 治療自身免疫性疾病紅斑狼瘡 鶴草酚:驅絳蟲藥 紫杉醇、喜樹堿和長春堿:抗腫瘤藥 銀杏黃酮甙和銀杏內酯:治療腦缺血及外周血管病 毛冬青甲素:抗血栓藥(OK),復方中藥化學成份的研究,以單味中藥中的一種或幾種有效成份作為定性定量指標進行研究 以中藥復方有效部位進行研究,現代中藥研究存在的問題,單味藥有效成分的研究主要是借鑒化學藥研究的經驗，與傳統(tǒng)中醫(yī)理論相差甚遠，不能算嚴格意義上的中藥，已走入植物藥或天然藥的范疇。 復方是中醫(yī)用藥的

5、主要形式，是中藥有別于化學藥的重要特點。,現代中藥研究存在的問題,中藥復方具有兩大特性即化學成分高度復雜性和治療整體性。只對復方中幾味中藥的個別成分進行定性、定量分析研究，既難以保證整個復方的療效和質量，也無法說清藥效物質（化學成分）與作用機理的關系。 有效成分并不能代表和反映中藥復方多組分協同作用的本質。延引西方國家單味天然藥物研究思路，忽略了中醫(yī)整體觀和辨證論治理論,現代中藥研究存在的問題,在現階段及現有技術條件下，無法確定中藥中的所有有效成分，而在中藥煎煮過程中是否有新的有效成分產生以及中藥各有效成分在體內的吸收代謝及其相互作用無法用有效成分的概念進行表達。 提取的有效成分難以代表原中藥

6、復方的中醫(yī)臨床療效指證（EI）。,De-bulking的概念、研究思路及優(yōu)點,De-bulking的概念 De-bulking的研究思路 De-bulking研究方法的優(yōu)點 De-bulking技術在中藥復方研究中的應用實例,De-bulking的概念,中藥De-bulking是指按中醫(yī)臨床指標(Effective Indicators,EI)和現代藥理相結合，應用現代分離分析方法，消除無效物質，將中藥復方制成高度濃縮物的制備方法，從而使大多數中藥復方精制成相當原處方藥材量小于5%、有效物質最大限度富集、充分體現中藥復方多組分協同作用本質的高度濃縮物，使臨床用藥量大幅度降低，臨床療效和用藥安全

7、性提高。,De-bulking的研究思路,工藝研究 EI建立 中藥質量標準,臨床有效及安全的中藥復方,,,,建立組成藥的品種來源、中西藥理及病理依據、品質控制的指標。 建立一般臨床劑量。,建立基于中藥臨床效能指標（EI-1）包括癥狀、物理、化學、病理、生物的指標（EI-1） 建立一般臨床劑量。,,傳統(tǒng)水煎法提取濃縮物（Substrate-A）。 確立濃縮物質的物理及化學指標、組成、特征及與原方之重量比。,,小規(guī)模臨床驗證。將效果與EI-1比較。 推算可達EI-1所應用的劑量。 測試與確定基本毒性不大于原方。,,參考已有的知識，假設2-3個研究方案，每方案的目標為經進一步提取，分離出約等于Sub

8、strate-A 30-50%重量的無效物質。保留預計為有效的部分（Substrate-B1,B2,B3,），確立濃縮物（預計有效及無效部分）的物理及化學性質、組成、特征及與原方的重量比。,,根據小規(guī)模臨床驗證的結果和數據，參照EI-1 確定哪一個Substrate效能最佳，與原方EI-1最接近。 如沒有一種Substrate的EI與EI-1相似或相近。審閱及估計何種物質不應去掉。設計1-3個新的分離方案去除無效成分。用小規(guī)模臨床驗證濃縮物（Substrate-C1,C2,C3）重復此步驟至能找出適當有效之濃縮物為止。,,,重復上述步驟，追求更高的濃縮度,,,,Substrate-B1,Sub

9、strate-B2,Substrate-B3,,,,,,,,,,推算可達EI-1所應用的劑量，測試并確立基本毒性不大于原方，確定臨床應用劑量,建立完整的提取工藝，建立產品檢驗方法及質量標準。,A-2,A-1,A-3,A-4,C-1,C-2,B,E,F,,中藥復方De-bulking研究思路 ：,EI建立,中藥EI的建立是中藥De-bulking理論得以順利實施的保證。 問題： (1) 中藥藥效的評價，主要還是依靠整體實驗而缺乏局部和微區(qū)的評價手段，評價指標隨意性大，缺乏定量和客觀標準數據，方法也不夠規(guī)范，阻礙了中藥現代化研究的進程。 (2) 中藥治病以“癥”為對象，但目前對“癥”的把握僅僅

10、是中醫(yī)醫(yī)生根據自己的經驗，而不同的病人“癥”的輕重也會有差異，如何建立統(tǒng)一的EI指標尚存在很大困難。,EI建立,香港理工大學將中西醫(yī)的EI結合起來對中藥的藥效進行研究,取得了很好的效果。 處方 丹 參 5000g 西洋參 1000g 麥 冬 2000g 甘 草 1000g 五味子 1000g 牛 膝 5000g,例子：,治療冠心病的有效復方 西醫(yī)的EI已很好的建立起來，如可通過心肌營養(yǎng)血流量、急性心肌缺血、耐缺氧能力、血脂以及免疫功能變化等指標評價其藥效； 中醫(yī)EI的研究正在進行之中，重點考察該方對胸痛胸悶、心悸氣短、神倦乏力、易出汗、面色紫暗、舌淡紫或舌紅少苔、脈弱而澀等癥

11、狀的改善能力，從而建立該方的EI指標。,中藥質量標準,在De-bulking過程中，為保證中藥的有效性、可靠性和穩(wěn)定性，對復方水提物采用HPLC或CE進行分離、分析，得到水提物化學成分的色譜圖（指紋圖譜）。 用HPLC/MS進行各成份鑒定后，指紋圖譜可作定性鑒別用，同時選擇四、五種特征成份峰作為定量指標。以終產品中這些特征成分的含量作為控制質量的指標。,De-bulking研究方法的優(yōu)點,（1） 由于無效物質的消除，使有效物質高度富集，臨床用藥量大幅度降低。因此，能提高中藥復方的臨床療效和用藥安全性。 （2） 由于無效物質的消除是以中藥復方整體為出發(fā)點，因此，濃縮物充分代表和反映了中醫(yī)辨證論治

12、和整體觀的用藥理論和原則。 （3） 無效物質的消除以其無藥效為指標，最大限度地富集保留了藥效物質，因此，充分體現了中藥復方多組分協同作用的本質。,De-bulking技術在中藥復方研究中的應用實例,在過去約3年時間里，香港理工大學與北京化工大學共同申請香港創(chuàng)新工業(yè)署基金1300萬港元（化工大學負責300萬港元），以De-bulking理論為指導，結合新興的分離技術，對4個傳統(tǒng)驗方進行二次開發(fā)，得到的濃縮粉僅為原方生藥量的13%，目前正進行4個驗方EI的建立，并與水提濃縮物的EI進行比較，以進一步優(yōu)化工藝。,總 結,復方是中藥的精華，在現有條件下，僅從中藥的物質基礎研究中藥的藥效并進行中藥現代化的研究仍存在很大困難，傳統(tǒng)的提取分離以得到有效成分的研究方法未必是中藥現代化的最合適途徑。,總 結,中藥De-bulking理論從復方整體進行考慮，提出脫除無效物質的概念，以中藥臨床EI為依據進行中藥的提取與純化，并以多個有效成分作為中藥的質量指標，為中藥研究提供了新的思路。該法是在傳統(tǒng)中醫(yī)理論指導下的中藥研究，是對中國中醫(yī)中藥文化的繼承和發(fā)揚。盡管這方面的研究剛剛起步，研究結果已展現了較好的前景。,