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1、第一章 藥物不良反應(yīng)研究證據(jù)的循證評(píng)價(jià)（The evidence-based evaluation of Adverse Drug Reactionse vidences）,循證醫(yī)學(xué) Evidence-Based Medicine,作者單位 福建醫(yī)科大學(xué) 作者姓名 鄭 鈴,目 錄,第一節(jié) 概 述,1,第二節(jié) ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià),2,3,第三節(jié) ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià)步驟,教學(xué)要求,1. 掌握ADR的概念；ADR研究證據(jù)的科學(xué)性、重要性和適用性評(píng)價(jià)內(nèi)涵與評(píng)價(jià)指標(biāo)；藥物不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)步驟。 2. 熟悉ADR與ADE的主要區(qū)別；因果關(guān)系強(qiáng)度指標(biāo)RR/OR、RR/OR95%可信區(qū)間與ADR研究證據(jù)

2、重要性之間的關(guān)系；宏觀評(píng)價(jià)和微觀評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容與評(píng)價(jià)方法。 3. 了解藥物不良反應(yīng)的藥理作用類型與分類。,案 例,患者，男，75歲 因咳嗽咳痰反復(fù)發(fā)作20余年，加重1周以慢性支氣管炎急性發(fā)作入院；入院后給左氧氟沙星400mg/d，靜脈注滴，qd。7d后出現(xiàn)腎功能障礙的癥狀和體征；立即停用左氧氟沙星，給予對(duì)癥處理。10d后患者腎功能恢復(fù)正常。 患者除長(zhǎng)期口服復(fù)方甘草合劑外，在本次入院前未使用過其他藥物。,案 例,案例是在正常用法用量下使用左氧氟沙星（Levofloxacin）而出現(xiàn)急性腎功能障礙的典型例子。 喹諾酮類藥物是一類人工合成的含4-喹諾酮結(jié)構(gòu)的藥物，因具有抗菌譜廣和療效顯著等特點(diǎn)，廣泛

3、用于感染性疾病的治療。但是此類藥物可誘發(fā)多系統(tǒng)多臟器功能性或器質(zhì)性損害，出現(xiàn)過敏性休克、骨髓抑制與再生障礙性貧血，肝腎功能障礙以及骨關(guān)節(jié)疾病等。,凡藥物均具有兩面性，即有益作用（beneficial）和不良反應(yīng)（adverse）。有益作用是藥物使用價(jià)值的體現(xiàn)，但不良反應(yīng)也是藥品的基本屬性，是不可避免的。尋找并正確評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)研究證據(jù)已成為一個(gè)地區(qū)、一個(gè)國(guó)家文明程度和醫(yī)藥學(xué)發(fā)達(dá)程度的重要標(biāo)志之一。,第一節(jié) 概述,一、基本概念,1、藥物與藥品 藥物泛指所有具備治療功效的物質(zhì)；藥物不一定要都經(jīng)過審批，也不一定是市面有售的物質(zhì)。 藥品是指用于疾病預(yù)防、治療和診斷，有目的地調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能并規(guī)定有適

4、應(yīng)證或功能主治、用法和用量的物質(zhì)。,一、基本概念,2、藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR） 在藥品正常用法用量情況下，出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的對(duì)人體有害或意外的反應(yīng)。 必須注意，藥物濫用或誤用所引起的不良或有害反應(yīng)不列入ADR范疇。,一、基本概念,3、藥物不良事件（adverse drug events, ADE ） 在給藥患者身上所發(fā)生的任何不利醫(yī)療事件，這些事件與藥物之間可能存在因果聯(lián)系，也可能不存在因果聯(lián)系。,第一節(jié) 概述,二、ADR的藥理作用類型與分類,（一）藥理作用類型,過度作用(excessive effect) 副作用(side effect) 毒性

5、作用(toxic effect) 繼發(fā)反應(yīng)(secondary reaction) 撤藥反應(yīng)(withdrawal reaction) 后遺反應(yīng)（after effect）,藥物依賴(drug dependence) 超敏反應(yīng)(allergic reaction) 特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction) 致癌作用(carcinogenic effect) 致畸作用(teratogenic effect) 致突變作用(mutagenicity effect),（二）分類 A型藥物不良反應(yīng)（Type A adverse drug reaction） B型藥物不良反應(yīng)（Type

6、B adverse drug reaction C型藥物不良反應(yīng)（Type C adverse drug reaction）,二、ADR的藥理作用類型與分類,第一節(jié) 概述,三、ADR研究證據(jù)循證評(píng)價(jià)的意義,1、國(guó)家法規(guī)的要求： 藥品管理法對(duì)研制新藥的相關(guān)規(guī)定； 藥品管理法還規(guī)定藥品上市后要繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)。,三、ADR研究證據(jù)循證評(píng)價(jià)的意義,2、上市前與上市后安全性研究的需要： 新藥上市前安全性研究的重要性，包括臨床前研究和臨床研究（臨床試驗(yàn)） 藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)與再評(píng)價(jià)的重要性,三、ADR研究證據(jù)循證評(píng)價(jià)的意義,3、指導(dǎo)臨床合理用藥的依據(jù) 從群體角度，了解藥品在大量人群中使用的安全性和

7、有效性，分析比較不同藥物、劑型、配伍方法和給藥途徑對(duì)療效和不良反應(yīng)的影響 從個(gè)體角度，為患者的個(gè)性化治療和合理用藥提供科學(xué)依據(jù),三、ADR研究證據(jù)循證評(píng)價(jià)的意義,4、企業(yè)發(fā)展與新藥研發(fā)的動(dòng)力 藥品安全性和有效性也是生產(chǎn)企業(yè)的主攻目標(biāo)之一。 生產(chǎn)企業(yè)只有對(duì)其所產(chǎn)生的藥品不斷追蹤和監(jiān)測(cè)，了解其在人群中的使用情況，才能開發(fā)出有價(jià)值的藥品,目 錄,第一節(jié) 概 述,1,第二節(jié) ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià),2,3,第三節(jié) ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià)步驟,第二節(jié) ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià),一、科學(xué)性評(píng)價(jià),1、研究設(shè)計(jì)方法合理性評(píng)價(jià) 論證強(qiáng)度高的研究設(shè)計(jì)產(chǎn)生的證據(jù)級(jí)別高，真實(shí)性好 證據(jù)級(jí)別高低是相對(duì)的，特定情況下的“低級(jí)別證

8、據(jù)”可能是當(dāng)前最佳證據(jù)，但隨著研究的不斷深入，當(dāng)前“最佳證據(jù)”也會(huì)不斷更新,一、科學(xué)性評(píng)價(jià),2、研究結(jié)果的真實(shí)性評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)“研究對(duì)象” 評(píng)價(jià)“隨機(jī)原則” 評(píng)價(jià)“對(duì)照原則” 評(píng)價(jià) “盲法原則” 評(píng)價(jià)“均衡原則”,評(píng)價(jià)“重復(fù)原則” 評(píng)價(jià)“觀測(cè)指標(biāo)” 評(píng)價(jià)“隨訪時(shí)間” 評(píng)價(jià)“偏倚因素” 評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的運(yùn)用,一、科學(xué)性評(píng)價(jià),3、 ADR研究證據(jù)因果推斷的合理性評(píng)價(jià) 同樣要依據(jù)病因?qū)W研究中的因果推斷標(biāo)準(zhǔn),第二節(jié) ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià),二、重要性評(píng)價(jià),1、因果關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 不同研究設(shè)計(jì)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度估計(jì)方法不同，關(guān)聯(lián)強(qiáng)度指標(biāo)也不盡相同,RCT 隊(duì)列研究,相對(duì)危險(xiǎn)度 RR,病例對(duì)照 研 究,比值比OR,二、重要

9、性評(píng)價(jià),1、因果關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的大小在一定程度上體現(xiàn)出研究證據(jù)的重要性 RR或OR1：說明由藥物誘發(fā)不良反的危險(xiǎn)性增高 RR或OR接近于或等于1：說明由藥物誘發(fā)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性不高，所提供研究證據(jù)的重要性不大,二、重要性評(píng)價(jià),1、因果關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 ADR嚴(yán)重性在一定程度上影響著關(guān)聯(lián)強(qiáng)度對(duì)證據(jù)重要性的作用 病例對(duì)照研究 隨機(jī)對(duì)照研究和隊(duì)列研究,二、重要性評(píng)價(jià),2、因果關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的精確度 可信區(qū)間 可信區(qū)間越窄，研究結(jié)果越接近真實(shí)值，其證據(jù)的重要性就越高,二、重要性評(píng)價(jià),3、多出現(xiàn)1例不良反應(yīng)需要觀察的人數(shù) “需治療人數(shù)”（number needed to treat, NNT） 即為了預(yù)防1例不良

10、事件發(fā)生，需要治療多少例患者可信區(qū)間越窄，研究結(jié)果越接近真實(shí)值，其證據(jù)的重要性就越高,二、重要性評(píng)價(jià),3、多出現(xiàn)1例不良反應(yīng)需要觀察的人數(shù) “誘發(fā)危害所需人數(shù)”（number needed to harm，NNH） 與對(duì)照相比，用某方法治療多少例后可能多產(chǎn)生1例ADR患者。 可以表示治療導(dǎo)致不良反應(yīng)的大小，NNH值越小，說明治療的毒副作用起大,NNH的計(jì)算：,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或隊(duì)列研究：暴露組與非暴露組不良反應(yīng)發(fā)生率之差的倒數(shù)。 例子：在1000例接受治療的病人中有45例發(fā)生了ADR，ADR發(fā)生率為4.5%；而在另1000例未接受治療的病人中只有3人出現(xiàn)了相同或類似癥狀，其ADR發(fā)生率為0.3

11、%，則： 即只要多治療24人，就會(huì)出現(xiàn)1例ADR。,NNH的計(jì)算：,病例對(duì)照研究： 這里，PEER是指患者預(yù)期事件發(fā)生率（patient expected event rate, PEER），即未暴露于危險(xiǎn)因素（如藥物）時(shí)研究對(duì)象的不良反應(yīng)發(fā)生率。,第二節(jié) ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià),三、適用性評(píng)價(jià),1、目標(biāo)患者與文獻(xiàn)中的研究對(duì)象是否具有同質(zhì)性 2、目標(biāo)患者可能的暴露因素是否與文獻(xiàn)中的相同 3、預(yù)期不良反應(yīng)對(duì)目標(biāo)患者的影響 4、目標(biāo)患者的需求,目 錄,第一節(jié) 概 述,1,第二節(jié) ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià),2,3,第三節(jié) ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià)步驟,第三節(jié) ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià)步驟,一、問題的提出,1

12、、提出問題的方式 2、提出問題的依據(jù) 病例報(bào)告（case report） ADR監(jiān)測(cè)： 自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)，醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)，處方事件監(jiān)測(cè)，大型數(shù)據(jù)庫和記錄聯(lián)接系統(tǒng),第三節(jié) ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià)步驟,二、證據(jù)的檢索,二次文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫是ADR或相關(guān)不良事件研究的最佳證據(jù)來源，但是獲取量有限；因此，為了獲得更多的ADR證據(jù)，也可以檢索原始文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。 檢索時(shí)，需要從PICO四個(gè)元素中提煉出檢索詞并進(jìn)行檢索詞的組合以形成檢索策略。,第三節(jié) ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià)步驟,三、證據(jù)的評(píng)價(jià),上市前評(píng)價(jià)包括臨床前研究和臨床研究（臨床試驗(yàn)）兩部分 上市后ADR證據(jù)的評(píng)價(jià)分為宏觀評(píng)價(jià)和微觀評(píng)價(jià)兩部分,上市前藥物臨床試驗(yàn),I期臨

13、床試驗(yàn)： 為開放式的、基線對(duì)照試驗(yàn)，為期試驗(yàn)提供依據(jù)； 期臨床試驗(yàn)： 以隨機(jī)對(duì)照盲法試驗(yàn)設(shè)計(jì)，初步評(píng)價(jià)藥物的安全性、有效性和適應(yīng)證； 期臨床試驗(yàn)： 為多中心（要求3個(gè)以上）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證藥物的安全性和有效性，為申請(qǐng)藥物注冊(cè)審批提供依據(jù)。 期臨床試驗(yàn)： 是新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用性研究,上市后ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià),微觀評(píng)價(jià) 又稱為個(gè)例因果關(guān)系評(píng)價(jià)，是針對(duì)具體某一ADE與藥物之間因果聯(lián)系的判斷,微觀評(píng)價(jià)內(nèi)容,目的相關(guān)性 報(bào)告質(zhì)量 可疑藥品信息 關(guān)聯(lián)性分析的嚴(yán)謹(jǐn)性,微觀評(píng)價(jià)方法,總體判斷 （global introspection） 標(biāo)準(zhǔn)化判斷 （standardized ass

14、essment）,微觀評(píng)價(jià),微觀評(píng)價(jià)方法,總體判斷（global introspection） 也稱為經(jīng)驗(yàn)性判斷 全盤考慮可能誘發(fā)ADR的因素，將所有可疑因素排列組合，然后根據(jù)重要性大小進(jìn)行權(quán)重分析，最終得出因果聯(lián)系可能性大小的結(jié)論。,微觀評(píng)價(jià)方法,標(biāo)準(zhǔn)化判斷（standardized assessment） 利用藥物與ADR之間的影響因素設(shè)置相應(yīng)問題，根據(jù)對(duì)問題的不同回答計(jì)以不同分值，再根據(jù)所得總分向概率范疇的定量估計(jì)轉(zhuǎn)換，評(píng)價(jià)出不良事件與藥物的相關(guān)程度,微觀評(píng)價(jià)方法,1、Naranjo于1981年提出的APS評(píng)分法 （adverse drug probability scaling, AP

15、S） 2、我國(guó)原衛(wèi)生部ADR中心推薦的評(píng)分法,我國(guó)原衛(wèi)生部ADR中心推薦的評(píng)分法,對(duì)以下5個(gè)問題的回答分為6個(gè)級(jí)別填入表12-4 開始用藥的時(shí)間與無良事件出現(xiàn)的時(shí)間有無合理的時(shí)間關(guān)系； 所懷疑的不良事件是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型； 停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕； 再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的不良反應(yīng)（癥狀/體征或?qū)嶒?yàn)室化驗(yàn)結(jié)果）。 所懷疑的不良事件是否可以并用藥物的作用、患者的疾病狀態(tài)或其他治療措施的影響來解釋,上市后ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià),宏觀評(píng)價(jià) 運(yùn)用流行病學(xué)研究方法對(duì)系列不良反應(yīng)事件進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)并驗(yàn)證與藥物之間的因果聯(lián)系。,,聯(lián)系的強(qiáng)度 數(shù)據(jù)的一致性 不良反應(yīng)

16、與暴露的相關(guān)性 生物學(xué)合理性,實(shí)驗(yàn)結(jié)果 類似事件的比較 數(shù)據(jù)的特征和質(zhì)量,上市后ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià),宏觀評(píng)價(jià)內(nèi)容,,生態(tài)學(xué)研究 現(xiàn)況研究 隊(duì)列研究 病例對(duì)照研究及新方法 實(shí)驗(yàn)性研究 系統(tǒng)綜述與Meta分,病例對(duì)照研究衍生的新方法： 巢式病例對(duì)照研究 病例-交叉研究 病例-時(shí)間-對(duì)照設(shè)計(jì) 病例-隊(duì)列研究,上市后ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià),宏觀評(píng)價(jià)方法,,第三節(jié) ADR研究證據(jù)的評(píng)價(jià)步驟,四、證據(jù)的應(yīng)用,1、證據(jù)認(rèn)為暴露與ADR之間存在因果聯(lián)系時(shí)：,因果關(guān)系的論證強(qiáng)度 如果繼續(xù)用藥，患者的不良反應(yīng)危險(xiǎn)性有多大； 如果停止用藥，患者原患病的不良后果有多大。,四、證據(jù)的應(yīng)用,2、以下情況下，臨床決策相對(duì)容易： 當(dāng)證據(jù)的論證強(qiáng)度高，發(fā)生ADR的可能性大、危險(xiǎn)性強(qiáng)時(shí)； 當(dāng)證據(jù)的論證強(qiáng)度相對(duì)較弱，又有備選治療方案時(shí)。,四、證據(jù)的應(yīng)用,ADR研究證據(jù)的循證評(píng)價(jià)要求醫(yī)師在提出并實(shí)施治療措施之前必須明確： 由治療可能引起的不良反應(yīng)所造成的傷害是否小于治療帶來的益處，或這些傷害是否在病人可以接受的程度內(nèi)。,思考題,藥物不良反應(yīng)（ADR）藥物不良事件（ADE）之間的主要區(qū)別。 ADR證據(jù)的科學(xué)性評(píng)價(jià)要考慮哪幾個(gè)方面，這些方面的評(píng)價(jià)要點(diǎn)有哪些？ ADR證據(jù)的重要性評(píng)價(jià)指標(biāo)有哪些，這些指標(biāo)有什么意義？ ADR微觀評(píng)價(jià)的意義，微觀評(píng)價(jià)與宏觀評(píng)價(jià)的關(guān)系。,謝 謝 ！,