CDE SFDA,注射劑的無菌保證與工藝研究,國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 黃曉龍2008.10,CDE SFDA,藥品管理法與藥品生產(chǎn),2001年2月28日修訂的藥品管理法第十條，經(jīng)修訂后明確要求： “藥品必須按照（原法規(guī)：工藝規(guī)程）國家藥品標準和國務院藥品監(jiān)督管理部門批準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，。改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，必須報原批準部門審核批準?！?生產(chǎn)工藝的源頭：藥品研發(fā)中經(jīng)工藝研究與驗證獲得的申報工藝,CDE SFDA,目 錄,一、注射劑的特點 二、注射劑的無菌 三、相關知識簡介 四、注射劑的無菌保證工藝研究 五、總結(jié),CDE SFDA,一、注射劑的特點,不通過人體固有的保護屏障，直接進入血液 起效快、安全性要求高。 無菌 嚴格控制熱原及雜質(zhì),CDE SFDA,二、注射劑的無菌,歷史的教訓： 1970-1975年，美國因輸液污染導致敗血癥400多起，但問題產(chǎn)品全部通過了無菌檢查。 2006年，安徽華源的“欣氟”事件：滅菌工藝與無菌檢查,CDE SFDA,通過無菌檢查的概率P=(1-q)n 式中：q為批產(chǎn)品污染率 n為樣本數(shù),無菌檢查的局限性,CDE SFDA,計 算 實 例,假設當某批藥品的實際染菌率為5%時，如果根據(jù)通常取樣的數(shù)量為20支，則該批藥品通過無菌檢查的概率 P=(1-q)n=（1-0.05）20 =0.359 即有35.9%的可能性，該批藥品將會被判定為無菌。,CDE SFDA,無菌檢查特性數(shù)據(jù)表,中國藥典現(xiàn)取樣數(shù)為：20，如污染率為5%，從曲線得，檢出概率為64%。,CDE SFDA,如何保證注射劑 無菌合格呢？,CDE SFDA,質(zhì)量控制的三種模式,檢驗控制質(zhì)量（Quality by Test） 不夠全面 生產(chǎn)控制質(zhì)量（Quality by Manufacture） 將質(zhì)控延伸到生產(chǎn)環(huán)節(jié) 設計控制質(zhì)量（Quality by Design，QbD） 全方位的控制、發(fā)展的方向 三者互為補充，后者包括前者,CDE SFDA,保證注射劑無菌的措施,研究階段 研究設計出符合無菌要求的產(chǎn)品（包括合適的劑型、滅菌工藝、包裝材料）前提與源頭 生產(chǎn)階段 批產(chǎn)后應嚴格按照研究驗證后的工藝進行生產(chǎn),CDE SFDA,三、相關知識簡介,D值（微生物的耐熱參數(shù)）：在一定溫度下，將微生物殺滅90%所需的時間，以分鐘為單位。一般小于1分鐘。 F0值：產(chǎn)品在121下的標準滅菌時間。 滅菌率L：某溫度下滅菌1分鐘所對應的F0值。,CDE SFDA,Z=10時，不同溫度下的滅菌率和所相當?shù)臏缇鷷r間,CDE SFDA,濕熱滅菌法：將物品置于滅菌柜內(nèi)利用高壓飽和蒸汽、過熱水噴淋等手段使微生物菌體中的蛋白質(zhì)、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法。 濕熱滅菌法通常分為過度殺滅法和殘存概率法兩種。,CDE SFDA,過度殺滅法,F0不低于12 適用于熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品 以徹底殺滅任何污染的微生物為實現(xiàn)無菌的手段 無菌保證值不小于6,CDE SFDA,殘存概率法,滅菌過程8 F0<12分鐘 適用于熱穩(wěn)定性不很好的產(chǎn)品 通過控制工藝過程的微生物污染和滅菌工藝參數(shù)使產(chǎn)品無菌 無菌保證值不小于6,CDE SFDA,其它濕熱滅菌工藝,F0值低于8的滅菌工藝 熱穩(wěn)定性很差的產(chǎn)品 以無菌生產(chǎn)工藝為基礎，滅菌是提高無菌保證水平的輔助手段 不計算F0值，污染概率不大于0.1% 除血液制品外，發(fā)達國家的大容量注射劑很少采用此類工藝 小容量注射劑也較少采用,CDE SFDA,SAL （無菌保證水平） ：產(chǎn)品經(jīng)滅菌后微生物殘存概率的負對數(shù)。 國際上規(guī)定，濕熱滅菌法的SAL不得低于6。 SAL F0/D121lgN0 N0：滅菌前的染菌量 SAL除了和F0 有關，還與染菌量（N0）及所染菌的耐熱參數(shù)（D121）有關。,CDE SFDA,F0和SAL的關系： F0=8 N0=100 SAL 8/1lg100 =6 D121=1時 注意：污染菌在不同的產(chǎn)品中的耐熱性可能不同，故驗證時應采用實際的藥液。 eg: 嗜熱脂肪芽孢桿菌（常規(guī)D值在1.5-3.0分鐘）在復方氨基酸注射液中的D值為0.8分鐘左右，在30的葡萄糖溶液中的D值為2.2分鐘。,CDE SFDA,無菌保證水平應用實例1,假定N0為100cfu/瓶，D值為1分鐘，要達到SAL不小于6，滅菌F0值應達到多少？相當于115 下滅菌多少分鐘？ F0=（SALlgN0）D =（6+ lg100）1= 8分鐘。 換算成115 下的F0 /L115=8/0.25=32分鐘。 殘存概率法有效的基礎： N0100， D 1。,CDE SFDA,某輸液采用110，30分鐘的滅菌程序，起始污染微生物仍為100cfu/瓶，D值為0.5分鐘，經(jīng)計算此時的無菌保證值和殘存微生物污染的概率為： SAL= F0/D - lgN0 = L110t /D - lg100 = 0.0830/0.5-2 = 2.8 殘存微生物的概率為10-2.80.158 通過無菌檢查的概率為(1-0.158)20=96.9%。 無菌檢查的結(jié)果不能保證產(chǎn)品的SAL符合要求（ 6）。,無菌保證水平應用實例2,CDE SFDA,四、注射劑的無菌保證工藝研究,滅菌和化學指標的平衡點？,CDE SFDA,工藝選擇的考慮要點,無菌產(chǎn)品必須達到規(guī)定的無菌保證水平。不得以理化性質(zhì)等硬指標來壓無菌的軟指標。 可最終滅菌產(chǎn)品一定要首選最終滅菌方式，以保證產(chǎn)品的無菌特性。 無菌制造工藝的基本特征是：低安全+高成本。應盡可能避免采用。 當滅菌可能會造成副產(chǎn)物等問題時，盡可能從工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可行。,CDE SFDA,國食藥監(jiān)注20087號通知,08年1月10日國家局發(fā)布了化學藥品注射劑基本技術要求。 國家局已受理但尚未批準注冊的化學藥品注射劑應參照技術要求進行研究。 已經(jīng)批準注冊的化學藥品注射劑也應參照技術要求進行相關研究（完善滅菌工藝等），并在申報再注冊時提供相關研究資料。,CDE SFDA,劑型選擇的合理性,要權衡考慮各劑型的無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性、臨床使用的方便等。 首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應能采用終端滅菌工藝，并保證SAL不小于6。 對于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。,CDE SFDA,輸液產(chǎn)品滅菌工藝的選擇原則,應采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F012）。例如：氯化鈉大輸液。如產(chǎn)品不能耐受，可采用殘存概率法(8F0<12)，但均應保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不小于6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可。 如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實無法耐受，則應考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。,CDE SFDA,工藝驗證要求,主要包括以下試驗： 滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性； 熱穿透試驗； 微生物挑戰(zhàn)試驗：生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應對滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)。過度殺滅法（F012）不要求此項驗證,CDE SFDA,粉針劑的工藝與驗證,粉針劑的無菌保證水平應能保證SAL不大于10-3。 常規(guī)的工藝驗證試驗包括： 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗：至少在線灌裝三批，每批的批量詳見附表，每瓶產(chǎn)品均應進行無菌檢查。 除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證：包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試，必要時尚需進行濾膜的微生物截留量測試。,CDE SFDA,附表：培養(yǎng)基灌裝試驗的批量與判斷合格的標準,CDE SFDA,小容量注射劑的工藝與驗證,應首選終端滅菌工藝，相關技術要求同大容量注射劑。 如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關技術要求同凍干粉針劑。,CDE SFDA,歐盟1999年8月正式開始執(zhí)行滅菌方法選擇的決策樹 決策樹的作用是在考慮各種復雜因素的情況下，輔助選擇最佳的滅菌方法,歐盟滅菌方法選擇的決策樹,CDE SFDA,CDE SFDA,決策樹越往下，風險越大 需要提供的研究與驗證的證據(jù)也越多,CDE SFDA,工藝選擇的基本原則: 無菌產(chǎn)品應在灌裝到最終容器后進行最終滅菌（首選） 如因產(chǎn)品對熱不穩(wěn)定不能進行最終滅菌時，可采用最終滅菌方法的替代方法-過濾除菌和/或無菌生產(chǎn)工藝（退而求其次）,CDE SFDA,四、研究中的常見問題,劑型選擇不合理 無菌保證工藝選擇不合理 無菌保證工藝研究不夠全面與細致 驗證不充分或未經(jīng)驗證,CDE SFDA,五、總結(jié),無菌檢查是有局限性的。 質(zhì)量源于設計、過程控制質(zhì)量對于保證注射劑的無菌至關重要。,CDE SFDA,謝 謝,不當之處 歡迎批評指正！,