青霉素類藥物,目錄,1,作用機(jī)制及耐藥機(jī)制,2,3,4,臨床應(yīng)用,研發(fā)歷史,分類,研發(fā)歷史,英國病理學(xué)家霍華德弗洛里與生物化學(xué)家錢恩實(shí)現(xiàn)對青霉素的分離與純化,美國制藥企業(yè)開始對青霉素進(jìn)行大批量生產(chǎn),1928,1938,1941,1942,英國細(xì)菌學(xué)家亞歷山大弗萊明發(fā)現(xiàn)并命名“青霉素”,德國化學(xué)家恩斯特錢恩，開始做提純實(shí)驗(yàn),1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因“發(fā)現(xiàn)青霉素及其臨床效用”而共同榮獲了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。,作用機(jī)制,1,抑制轉(zhuǎn)肽酶活性,-內(nèi)酰胺類抗生素是通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成而顯示殺菌作用。 細(xì)胞壁由復(fù)雜的多聚物肽聚糖構(gòu)成，肽聚糖由多糖和多肽組成。5個(gè)甘氨酸基的多肽和氮乙酰胞壁酸葡萄糖胺連接，肽鏈的末端是D-丙氨酰-D-丙氨酸。青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）具有轉(zhuǎn)肽酶功能，催化轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，使末端D-丙氨酸脫落并與臨近多肽形成交叉網(wǎng)狀聯(lián)結(jié)，從而使細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)堅(jiān)韌。-內(nèi)酰胺類抗生素與天然D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)構(gòu)類似，他們可以和PBPs活性位點(diǎn)通過共價(jià)鍵結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，從而阻止了肽聚糖的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損，引起細(xì)菌細(xì)胞死亡,作用機(jī)制,2,增加細(xì)菌細(xì)胞壁自溶酶活性,-內(nèi)酰胺類抗生素使細(xì)菌裂解死亡最終是由于細(xì)胞壁自溶酶的活性增加，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)水解。自溶酶的活性可能與維持細(xì)菌細(xì)胞的正常功能與分裂有關(guān)。另外有證據(jù)表明-內(nèi)酰胺類抗生素可阻滯自溶酶抑制物的作用。,耐藥機(jī)制,1,2,生成-內(nèi)酰胺酶（最常見）,藥物對PBPs的親和力降低,藥物在作用部位不能達(dá)到有效濃度,3,（1）孔道蛋白數(shù)量和質(zhì)量的改變 （2）主動外排系統(tǒng)加強(qiáng),青霉素類,1,2,天然青霉素（青霉素G）,部分合成青霉素,5,4,3,2,1,口服耐酸青霉素,耐酶青霉素,廣譜青霉素,抗銅綠假單胞菌青霉素,抗革蘭陰性桿菌青霉素,分類,青霉素G,目前仍為治療敏感菌的首選藥物，常肌內(nèi)注射其鈉鹽,1,口服耐酸青霉素,2,耐酶青霉素,3,廣譜青霉素,抗銅綠假單胞菌青霉素,4,5,抗革蘭陰性桿菌青霉素,美西林、替莫西林,適應(yīng)癥,其中青霉素為以下感染的首選藥物： 1溶血性鏈球菌感染，如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、丹毒、蜂窩織炎和產(chǎn)褥熱等。 2肺炎鏈球菌感染如肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血癥等。 3不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌感染。 4炭疽。 5破傷風(fēng)、氣性壞疽等梭狀芽孢桿菌感染。 6梅毒（包括先天性梅毒）。 7鉤端螺旋體病。 8回歸熱。 9白喉。 10青霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合用于治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎。,青霉素適用于敏感細(xì)菌所致各種感染，如膿腫、菌血癥、肺炎和心內(nèi)膜炎等。,適應(yīng)癥,青霉素亦可用于治療： 1流行性腦脊髓膜炎。 2放線菌病。 3淋病。 4奮森咽峽炎。 5萊姆病。 6多殺巴斯德菌感染。 7鼠咬熱。 8李斯特菌感染。 9除脆弱擬桿菌以外的許多厭氧菌感染。 風(fēng)濕性心臟病或先天性心臟病患者進(jìn)行口腔、牙科、胃腸道或泌尿生殖道手術(shù)和操作前，可用青霉素預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生。,用法用量,青霉素由肌內(nèi)注射或靜脈滴注給藥。 1成人：肌內(nèi)注射，一日80萬200萬單位，分34次給藥；靜脈滴注：一日200萬2000萬單位，分24次給藥。 2小兒：肌內(nèi)注射，按體重2.5萬單位/kg，每12小時(shí)給藥1次；靜脈滴注：每日按體重5萬20萬/kg，分24次給藥。 3新生兒（足月產(chǎn)）：每次按體重5萬單位/kg，肌內(nèi)注射或靜脈滴注給藥；出生第一周每12小時(shí)1次，一周以上者每8小時(shí)1次，嚴(yán)重感染每6小時(shí)1次。 4早產(chǎn)兒：每次按體重3萬單位/kg，出生第一周每12小時(shí)1次，24周者每8小時(shí)1次；以后每6小時(shí)1次。 5腎功能減退者：輕、中度腎功能損害者使用常規(guī)劑量不需減量，嚴(yán)重腎功能損害者應(yīng)延長給藥間隔或調(diào)整劑量。當(dāng)內(nèi)生肌酐清除率為1050ml/分時(shí)，給藥間期自8小時(shí)延長至812小時(shí)或給藥間期不變、劑量減少25%；內(nèi)生肌酐清除率小于10ml/分時(shí)，給藥間期延長至1218小時(shí)或每次劑量減至正常劑量的25%50%而給藥間期不變。 6肌內(nèi)注射時(shí)，每50萬單位青霉素鈉溶解于1ml滅菌注射用水，超過50萬單位則需加滅菌注射用水2ml，不應(yīng)以氯化鈉注射液為溶劑；靜脈滴注時(shí)給藥速度不能超過每分鐘50萬單位，以免發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。,不良反應(yīng),1過敏反應(yīng)：青霉素過敏反應(yīng)較常見，包括蕁麻疹等各類皮疹、白細(xì)胞減少、間質(zhì)性腎炎、哮喘發(fā)作等和血清病型反應(yīng)；過敏性休克偶見，一旦發(fā)生，必須就地?fù)尵?，予以保持氣道暢通、吸氧及使用腎上腺素、糖皮質(zhì)激素等治療措施。 2毒性反應(yīng)：少見，但靜脈滴注大劑量本品或鞘內(nèi)給藥時(shí)，可因腦脊液藥物濃度過高導(dǎo)致抽搐、肌肉陣攣、昏迷及嚴(yán)重精神癥狀等（青霉素腦病）。此種反應(yīng)多見于嬰兒、老年人和腎功能不全患者。 3赫氏反應(yīng)和治療矛盾：用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體病等疾病時(shí)可由于病原體死亡致癥狀加劇，稱為赫氏反應(yīng)；治療矛盾也見于梅毒患者，系治療后梅毒病灶消失過快，而組織修補(bǔ)相對較慢或病灶部位纖維組織收縮，妨礙器官功能所致。 4二重感染：可出現(xiàn)耐青霉素金葡菌、革蘭陰性桿菌或念珠菌等二重感染。 5應(yīng)用大劑量青霉素鈉可因攝入大量鈉鹽而導(dǎo)致心力衰竭。,禁忌癥,有青霉素類藥物過敏史或青霉素皮膚試驗(yàn)陽性患者禁用。,注意事項(xiàng),1應(yīng)用本品前需詳細(xì)詢問藥物過敏史并進(jìn)行青霉素皮膚試驗(yàn)，皮試液為每1ml含500單位青霉素，皮內(nèi)注射0.050.1ml，經(jīng)20分鐘后，觀察皮試結(jié)果，呈陽性反應(yīng)者禁用。必須使用者脫敏后應(yīng)用，應(yīng)隨時(shí)作好過敏反應(yīng)的急救準(zhǔn)備。 2對一種青霉素過敏者可能對其他青霉素類藥物、青霉胺過敏，有哮喘、濕疹、枯草熱、蕁麻疹等過敏性疾病患者應(yīng)慎用本品。 3青霉素水溶液在室溫不穩(wěn)定，20單位/ml青霉素溶液30放置24小時(shí)效價(jià)下降56%，青霉烯酸含量增加200倍，因此應(yīng)用本品須新鮮配制。 4大劑量使用本品時(shí)應(yīng)定期檢測電解質(zhì)； 5對診斷的干擾： (1)應(yīng)用青霉素期間，以硫酸銅法測定尿糖時(shí)可能出現(xiàn)假陽性，而用葡萄糖酶法則不受影響。 (2)靜脈滴注本品可出現(xiàn)血鈉測定值增高。 (3)本品可使血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。,謝謝,