乙肝疫苗接種,特殊人群和有職業(yè)危險(xiǎn)人群接種,北京地壇醫(yī)院 成軍,中國(guó)的乙肝流行病概況,我國(guó)是乙肝高流行區(qū) 乙肝是我國(guó)一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題 約有1.2億人長(zhǎng)期攜帶乙肝病毒 乙肝感染率為57.6，乙肝病毒攜帶者為9.8 有73慢性肝病患者、78肝硬化患者及71肝癌患者與HBV陽性有關(guān) 我國(guó)每年有28萬人死于HBV感染引起的疾病，占全世界的1/3,王曉軍, 等.疾病檢測(cè).2004;19(8):290-292 陳立章,莫顯昆. 中國(guó)醫(yī)師雜志 2003; 5(8):1141-1143,WHO建議高危人群接種乙肝疫苗,WHO推薦接種疫苗的高危人群包括： 嬰幼兒 有職業(yè)危險(xiǎn)的人群 血透患者 使用某些血制品的患者如凝血功能異常的患者 與攜帶者有家庭內(nèi)接觸或性接觸者 乙肝高發(fā)區(qū)人群 .,Hepatitis B. World Health Organization. Department of communicable diseases surveillance and response.2002;2:51-52,乙肝的防治策略,乙肝至今沒有根治的辦法 接種乙肝疫苗是預(yù)防乙肝的最有效的方法,莊輝. 國(guó)外醫(yī)學(xué)流行病學(xué)傳染病學(xué)分冊(cè).2004;31(3):133-135 Hepatitis B. World Health Organization. Department of communicable diseases surveillance and response.2002;2:47,乙肝疫苗的免疫原性的評(píng)估,抗乙肝表面抗原抗體（抗HBs）血清轉(zhuǎn)換：血清轉(zhuǎn)換或血清陽轉(zhuǎn)是指抗HBs從低于檢測(cè)水平上升至檢測(cè)水平以上；血清保護(hù)是指以放射免疫法測(cè)定； 抗體幾何均數(shù)滴度（） 血清中抗HBs抗體的濃度超過10mIU/ml，達(dá)到這一抗體濃度，可保護(hù)機(jī)體免于臨床型感染。,乙肝疫苗免疫應(yīng)答的類型,高應(yīng)答：抗HBs從達(dá)到100mIU/ml 低應(yīng)答：抗HBs 1099mIU/ML 無應(yīng)答：抗HBs<10mIU/ml,影響免疫應(yīng)答的因素,年齡是最大的影響因素：在年齡40歲的成人中獲得的保護(hù)率為84，60歲以上者中則獲得的抗體保護(hù)率僅為75； 其他影響免疫原性及抗體滴度的因素 吸煙 肥胖（體重指數(shù)） 性別（男性） 造成免疫低下的基礎(chǔ)疾病,影響免疫應(yīng)答的因素,對(duì)例接受免疫接種者的免疫原性分析,Factors Associated With Lacking Antibody to Hepatitis B Surface Antigen in Health Care Workers Following Vaccination,REF：Wood RC, MacDonald KL, White KE, et al. Risk factors for lack of detectable antibody following hepatitis B vaccination of Minnesota health care workers. JAMA. 1993 Dec 22-29;270(24):2935-9.,影響人群對(duì)乙肝疫苗免疫應(yīng)答的因素,Wood RC, et al. JAMA. 1993 Dec 22-29;270(24):2935-9,研究目的：評(píng)價(jià)接種不同劑量乙肝疫苗的療效和影響抗-HBs產(chǎn)生的因素 入選人群：595例醫(yī)療工作者 研究設(shè)計(jì)： 評(píng)價(jià)指標(biāo)：接種3劑后的6個(gè)月內(nèi)的血清學(xué)檢查,低劑量組：426例接種10g的乙肝疫苗，0、1、6月,高劑量組：169例接種20g的乙肝疫苗，0、1、6月,接種不同劑量乙肝疫苗對(duì)免疫應(yīng)答的影響,接種失敗的相對(duì)危險(xiǎn)度（）,35 45 55 65 25 30 35 40 45 吸煙 年齡（歲） 體重指數(shù)（BMI）,老年人、肥胖、吸煙等人群對(duì)疫苗的應(yīng)答減弱（P<0.05） 在這類人群中接種高劑量乙肝疫苗，免疫應(yīng)答的成功率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于低劑量疫苗（P<0.001）,Wood RC, et al. JAMA. 1993 Dec 22-29;270(24):2935-9,接種高劑量乙肝疫苗更易產(chǎn)生免疫應(yīng)答,Wood RC, et al. JAMA. 1993 Dec 22-29;270(24):2935-9,研究結(jié)論： 影響對(duì)乙肝疫苗免疫應(yīng)答的因素包括：年齡、吸煙、體重指數(shù)等 接種高劑量乙肝疫苗能提高該類人群的免疫應(yīng)答水平,特殊人群接種乙肝疫苗的要求,由于免疫系統(tǒng)受損，一些人群易感染HBV和或轉(zhuǎn)為攜帶者，如： 長(zhǎng)期受血者 血液透析者 HIV陽性者 器官移植及癌癥等使用免疫抑制劑患者 合并慢性肝病的患者 這部分特殊人群對(duì)接種的應(yīng)答率低于免疫正常者。,長(zhǎng)期受血者感染乙肝的途徑,目前通過對(duì)志愿獻(xiàn)血員進(jìn)行篩查，并在生產(chǎn)血制品時(shí)應(yīng)用病毒滅活程序后，因輸血或血制品而感染乙肝者已較罕見 由于無癥狀感染者的暫時(shí)病毒血癥或抗原水平太低以至于未能被發(fā)現(xiàn)，或由于現(xiàn)有的純化手段尚不足以清除血漿中的所有病原體。 因此，仍會(huì)導(dǎo)致受血者感染乙肝,乙肝疫苗在血友病患者中的應(yīng)用,研究目的：評(píng)價(jià)重組酵母乙肝疫苗在血友病患者中的療效 入選患者：41例血友病患者 研究設(shè)計(jì)： 所有患者接種20g重組酵母乙肝疫苗3劑（0、1、6月） 評(píng)價(jià)指標(biāo)：每劑接種后的血清轉(zhuǎn)換、GMT,Mannucci PM,et al. Am J Hematol. 1988 Dec;29(4):211-4. Assad S, et al. Vaccine.2000;18:57-67,血清轉(zhuǎn)換：抗-HBs滴度10IU/L GMT：抗-HBs幾何平均滴度,乙肝疫苗在血友病患者中的應(yīng)用,抗-HBs陽性的患者比例（）,研究結(jié)果： 接種3劑后，98的患者體內(nèi)產(chǎn)生抗-HBs滴度10IU/L，GMT為1096IU/L,Mannucci PM,et al. Am J Hematol. 1988 Dec;29(4):211-4. Assad S, et al. Vaccine.2000;18:57-67,高劑量乙肝疫苗可有效保護(hù)血友病患者,研究結(jié)論： 血友病患者接種高劑量（20g）重組酵母乙肝疫苗，可產(chǎn)生有效保護(hù) 血友病患者接種重組酵母乙肝疫苗后的血清陽轉(zhuǎn)的患者比例、抗-Hbs滴度與血源性乙肝疫苗相當(dāng),Mannucci PM,et al. Am J Hematol. 1988 Dec;29(4):211-4. Assad S, et al. Vaccine.2000;18:57-67,乙肝疫苗在地中海貧血患者中的應(yīng)用,研究目的：評(píng)價(jià)重組酵母乙肝疫苗在地中海貧血患者患者中的療效 入選患者：41例依靠輸血治療的地中海貧血患者2例球形紅細(xì)胞增多癥患者 研究設(shè)計(jì)： 所有患者接種20g酵母重組乙肝疫苗3劑（0、1、2月或0、1、6月） 評(píng)價(jià)指標(biāo)：每劑接種后1個(gè)月的血清轉(zhuǎn)換、抗-HBs滴度,Giammanco G, et al. Postgrad Med J. 1987;63 Suppl 2:151-4. Assad S, et al. Vaccine.2000;18:57-67,乙肝疫苗在地中海貧血患者中的應(yīng)用,研究結(jié)果：接種3劑后血清轉(zhuǎn)換達(dá)86，平均抗-HBs滴度為1800IU/L,每劑接種后1個(gè)月,血清轉(zhuǎn)換（）,血清轉(zhuǎn)換：抗-HBs滴度10IU/L,Giammanco G, et al. Postgrad Med J. 1987;63 Suppl 2:151-4. Assad S, et al. Vaccine.2000;18:57-67,地中?；颊呓臃N高劑量乙肝疫苗可產(chǎn)生有效保護(hù),研究結(jié)論： 地中?；颊呓臃N高劑量（20g）重組酵母乙肝疫苗，可產(chǎn)生有效保護(hù) 地中?；颊呓臃N重組酵母乙肝疫苗后的血清陽轉(zhuǎn)的患者比例、抗-Hbs滴度至少與血源性乙肝疫苗相似,Giammanco G, et al. Postgrad Med J. 1987;63 Suppl 2:151-4. Assad S, et al. Vaccine.2000;18:57-67,血透患者乙肝感染概況,在中國(guó)，血透患者的乙肝感染率高達(dá)3090 血透患者感染乙肝的渠道多 長(zhǎng)期血管通路增加暴露時(shí)間 血透患者共用的血透機(jī)及相關(guān)設(shè)備未進(jìn)行消毒 已經(jīng)感染乙肝的醫(yī)護(hù)人員 受污染的醫(yī)用器械及輔助用品（如紗布等）,曹勵(lì)歐.等.診斷學(xué)理論與實(shí)踐. 2004; 3(5): 369 -370 MMWR Recomm Rep. 2001 Apr 27;50(RR-5):1-43.,血透患者按常規(guī)接種，保護(hù)率低下,血透患者的免疫能力低下，按常規(guī)程序接種疫苗后, 僅50- 60的患者產(chǎn)生保護(hù)性抗體,曹勵(lì)歐.等.診斷學(xué)理論與實(shí)踐. 2004; 3(5): 369 -370 王靜艷. 腎移植雜志.1998;7(2):179-181,血清保護(hù)率（）,兩組均接受10ug乙肝疫苗，接種時(shí)間為0、1、6月,比較透析患者接種不同劑量和次數(shù)的乙肝疫苗,el-Reshaid K, et al. Vaccine. 1994;12(3):223-34,研究目的：比較不同接種程序?qū)ν肝龌颊叩挠绊懠伴L(zhǎng)期療效 入選患者：48例透析患者 研究設(shè)計(jì)： 評(píng)價(jià)指標(biāo)：每劑接種后1個(gè)月和2年后的血清轉(zhuǎn)換,R：隨機(jī)分組,比較血透患者接種不同劑量和次數(shù)的乙肝疫苗,高劑量疫苗，效果更好，保護(hù)時(shí)間更長(zhǎng) 接種4劑獲得的保護(hù)優(yōu)于3劑,el-Reshaid K, et al. Vaccine. 1994;12(3):223-34,*:P<0.05,血析患者對(duì)40ug乙肝疫苗不同接種程序所產(chǎn)生的血清陽轉(zhuǎn)率的比較,血清轉(zhuǎn)換（）,*,研究結(jié)論： 透析患者接種40 g乙肝疫苗，可產(chǎn)生有效保護(hù) 2年后，有75接種4劑的透析患者仍保持有效的抗-HBs滴度,推薦血透患者接種加倍劑量乙肝疫苗（40 g）,el-Reshaid K, et al. Vaccine. 1994;12(3):223-34,比較不同程度腎衰患者接種兩種乙肝疫苗程序的效果,Agarwal SK, et al. J Assoc Physicians India. 1999;47(2):183-5,輕度：血肌酐平均值為1.5mg-3.0mg% 中度：血肌酐平均值為3.0mg-6.0mg% 重度：血肌酐平均值為6.0mg%,研究目的：比較兩種接種程序?qū)p、中、重度腎衰患者的療效 入選患者：117例輕、中、重腎衰患者 研究設(shè)計(jì)： 評(píng)價(jià)指標(biāo)：最后一劑接種后1個(gè)月的抗-HBs滴度，血清轉(zhuǎn)換,R,75例腎衰患者接種40g乙肝疫苗，0、1、6月,42例腎衰患者接種40g乙肝疫苗，0、1、2、6月,首劑接種后7個(gè)月,比較不同程度腎衰患者接種兩種乙肝疫苗程序的效果,不同程度的腎病患者接種3劑和4劑乙肝疫苗的療效比較,血清陽轉(zhuǎn)（）,Agarwal SK, et al. J Assoc Physicians India. 1999;47(2):183-5,腎病患者接種乙肝疫苗越早，則獲得保護(hù)更好 接種4劑的療效優(yōu)于3劑,接種越早，對(duì)腎衰患者保護(hù)越好,Agarwal SK, et al. J Assoc Physicians India. 1999;47(2):183-5,研究結(jié)論： 腎衰患者越早接種乙肝疫苗，療效越好 腎衰接種40 g乙肝疫苗的療效優(yōu)于3劑,HIV陽性患者感染乙肝的機(jī)會(huì)增加,HBV的傳染性比HIV強(qiáng)100倍 HBV與HIV具有相似的傳播方式，因此兩者常發(fā)生聯(lián)合感染 HBV與HIV聯(lián)合感染者更易發(fā)展為乙肝慢性攜帶狀態(tài)和出現(xiàn)病毒的高復(fù)制，從而增加了疾病傳播的可能 感染HBV的HIV患者預(yù)后較差，他們的存活率降低50,影響HIV陽性患者對(duì)乙肝疫苗應(yīng)答的因素,對(duì)乙肝疫苗的應(yīng)答率受HIV患者體內(nèi)CD4細(xì)胞的數(shù)量和病毒載量影響，因此，接受抗病毒治療的HIV患者接種乙肝疫苗可提高免疫應(yīng)答率 由于HIV陽性受試者的免疫應(yīng)答比健康受試者差，因此為獲得和維持保護(hù)性抗體水平增加接種劑量或次數(shù)是安全的,Fonseca MO, et al.Vaccine.2005;23(22):2902-8.,比較標(biāo)準(zhǔn)劑量和加倍劑量的乙肝疫苗在HIV陽性患者中的療效,研究目的：評(píng)價(jià)HIV陽性患者接種加倍劑量乙肝疫苗的療效 入選患者：220例HIV陽性患者 研究設(shè)計(jì)： 結(jié)果評(píng)價(jià)：血清轉(zhuǎn)換,Fonseca MO, et al.Vaccine.2005;23(22):2902-8.,220例HIV患者,110例HIV患者接20g乙肝疫苗，0、1、6月,110例HIV患者接40g乙肝疫苗，0、1、6月,比較標(biāo)準(zhǔn)劑量和加倍劑量的乙肝疫苗在HIV陽性患者中的療效,標(biāo)準(zhǔn)劑量和加倍劑量組患者的血清轉(zhuǎn)換分別為 34% 和47（P=0.07） CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)350個(gè)細(xì)胞/mm3和病毒載量<10,000拷貝/l的患者接種加倍劑量的乙肝疫苗的血清學(xué)應(yīng)答率高于接種標(biāo)準(zhǔn)劑量患者 CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)低、病毒載量多的患者對(duì)不同劑量乙肝疫苗的應(yīng)答率沒有明顯差異,病毒載量<10,000拷貝/ml,CD4細(xì)胞計(jì)數(shù) 350個(gè)細(xì)胞/mm3,*,Fonseca MO, et al.Vaccine.2005;23(22):2902-8.,接受抗病毒治療后的HIV患者接種不同劑量乙肝疫苗的比較,血清轉(zhuǎn)換（）,*,接種時(shí)間為0、1、6月 *:p=0.01 *:p=0.008,經(jīng)過抗病毒治療的HIV陽性患者接種乙肝疫苗更有效,研究結(jié)論： CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)350個(gè)細(xì)胞/mm3和病毒載量<10,000拷貝/l的HIV陽性患者接種加倍劑量的乙肝疫苗的血清學(xué)應(yīng)答率高于標(biāo)準(zhǔn)劑量,Fonseca MO, et al.Vaccine.2005;23(22):2902-8.,器官移植及癌癥等應(yīng)用免疫抑制劑患者免疫應(yīng)答低下,器官移植和癌癥患者 通常情況會(huì)存在免疫抑制 對(duì)疫苗的免疫反應(yīng)較弱 由于應(yīng)用免疫抑制劑，該類患者接種乙肝疫苗后應(yīng)答率很低，如肝移植患者，在肝移植前抗-HBs應(yīng)答率為16%；移植后為6.7%,Chalasani N, et al; Liver transplant and surgery 1998;4(2): 128-132,高劑量乙肝疫苗，提高免疫應(yīng)答率,在接受骨髓移植的地中海貧血患者按0、1和6個(gè)月程序接種20g乙肝疫苗后，獲得的血清保護(hù)率達(dá)到100% 接受肝移植后的患者于0、1和6個(gè)月接種40g乙肝疫苗后，82%患者產(chǎn)生了保護(hù)性抗體，可以保證HBV相關(guān)疾病肝移植后停用HBV免疫球蛋白（HBIG）進(jìn)行預(yù)防達(dá)18個(gè)月。在這些患者中，疫苗接種可以避免終生注射HBIG,Li Volti S, et al; Bone marrow transplantation 1997; 19:157-160 Sanchez-Fueyo A, et al; Hepatology 2000; 31(2):496-501,合并慢性肝病的患者感染乙肝的危害,患其它肝病，如酒性肝病、脂肪肝、乙肝外的其他肝炎病毒感染者等感染乙肝的危險(xiǎn)性較高，這些患者如重疊感染HBV,可加重肝臟損害，甚至出現(xiàn)病情惡化。因此，有其他肝病的患者應(yīng)接種乙肝疫苗,丙肝患者感染乙肝的危害,據(jù)報(bào)告HBV/HCV同時(shí)感染增加暴發(fā)性肝衰竭的危險(xiǎn)性 據(jù)估計(jì)慢性乙肝患者中10-15%有HCV感染。這些患者中HCV是肝臟病變的主要原因，但肝臟病變通常比單獨(dú)HBV感染時(shí)重 HBV和HCV雙重感染的患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的比例高于單純感染任何一種病毒的患者,Koziol DE, Henderson DK, Curr Opin infect Dis; 1993;6,506,乙肝疫苗在慢性丙肝患者的使用,研究目的：評(píng)價(jià)乙肝疫苗在慢性丙肝患者中的安全性、免疫原性及治療效果 入選患者：56例慢性丙肝患者，35例健康人 研究設(shè)計(jì)： 結(jié)果評(píng)價(jià)：試驗(yàn)前和每劑接種后1個(gè)月的血清學(xué)指標(biāo),Lee SD, et al. J Med Virol. 1999;59(4):463-8.,I組：26例慢性丙肝患者,II組：35例健康人,III組：30例慢性丙肝患者,接種20g乙肝疫苗，0、1、6月,隨機(jī)分組,乙肝疫苗在慢性丙肝患者中的應(yīng)用,首劑接種4個(gè)月后I組患者的血清保護(hù)率與健康人相似 接種3劑后I組患者的ALT 水平明顯降低,Lee SD, et al. J Med Virol. 1999;59(4):463-8.,慢性丙肝患者接種乙肝疫苗安全、有效,Rosman AS, et al. Am J Med. 1997;103(3):217-22,研究結(jié)論： 慢性丙肝患者接種乙肝疫苗是安全的 慢性丙肝患者接種乙肝疫苗產(chǎn)生的保護(hù)與健康人相似 接種后，慢性丙肝患者體內(nèi)ALT水平顯著降低,酗酒患者接種加倍劑量與次數(shù)乙肝疫苗的療效,研究目的：比較高劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量的乙肝疫苗對(duì)酗酒患者的療效 入選患者：110例酗酒患者 研究設(shè)計(jì)： 評(píng)價(jià)指標(biāo)：首劑接種后12個(gè)月的抗-HBs滴度,Rosman AS, et al. Am J Med. 1997;103(3):217-22,標(biāo)準(zhǔn)劑量組：接種重組酵母乙肝疫苗20g，0、1、6月,高劑量組：接種重組酵母乙肝疫苗40g，0、1、2、6月,隨機(jī)分組,酗酒患者接種加倍劑量與次數(shù)乙肝疫苗的療效,血清轉(zhuǎn)換（）,*:p<0.005,*,Rosman AS, et al. Am J Med. 1997;103(3):217-22,評(píng)價(jià)100例酗酒者接種不同劑量的乙肝疫苗的效果比較,高劑量組患者的血清轉(zhuǎn)換高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組（P < 0.005） 標(biāo)準(zhǔn)劑量組和高劑量組患者的抗-HBs滴度分別為39.4 lU/L 和76.4 IU/L（P < 0.01）,推薦酗酒患者接種加倍劑量與次數(shù)的乙肝疫苗,研究結(jié)論： 多劑（4劑）接種高劑量（40g）重組酵母乙肝疫苗能提高酗酒或有酗酒史患者的血清學(xué)應(yīng)答 該劑量同時(shí)推薦用于血透患者,Rosman AS, et al. Am J Med. 1997;103(3):217-22,醫(yī)務(wù)人員和其它有職業(yè)危險(xiǎn)性的人群接種乙肝疫苗的必要性,據(jù)估計(jì)顯示，疫苗接種僅覆蓋了全球范圍20-60%的醫(yī)務(wù)工作者。僅在歐洲，這一人群中每年有： 16,500人感染乙型肝炎 990人成為慢性攜帶者 250人患急性肝炎，其中95%將死于肝硬化或肝癌,Van Damme P, Viral hepatitis and liver disease; 1997;710-712,實(shí)驗(yàn)室和外科醫(yī)務(wù)人員感染乙肝的機(jī)會(huì)最多,醫(yī)務(wù)工作者中血清標(biāo)志物陽性率有很大的不同，其中實(shí)驗(yàn)室工作者和外科醫(yī)生特別容易感染乙肝,葡萄牙醫(yī)院各科室工作人員HBV標(biāo)志物陽性率,HBV標(biāo)志物陽性率（%）,Marinho RT, et al; Journal of clinical gastroenterology 1999;18(4):317-322,醫(yī)務(wù)人員接種疫苗可有效預(yù)防乙肝,目前的疫苗接種率每年可以預(yù)防7500人感染乙肝，但如果所有一線和相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者中95%行疫苗接種，則這一數(shù)字將增至20,500人 在美國(guó)1985-1995年間，疫苗接種可以有效地使這一人群乙肝相對(duì)危險(xiǎn)性由9%降至0.8%,Van Damme P, Viral hepatitis and liver disease; 1997;710-712 CDD Surveillance Report，2000）,總結(jié),乙肝疫苗仍是新生兒以外人群預(yù)防乙肝的最佳方法 有職業(yè)危險(xiǎn)的人群與血透、輸血依賴者等高危人群應(yīng)該注射乙肝疫苗 研究顯示對(duì)于存在影響乙肝疫苗應(yīng)答率危險(xiǎn)因素的人群應(yīng)加大疫苗接種劑量或者采取加強(qiáng)免疫的策略 今后還需加強(qiáng)對(duì)于中國(guó)特殊人群接種乙肝疫苗的研究,謝謝,