執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育120_執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育入口中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展概述LP屠鵬飛 （北京大學(xué)藥學(xué)院，北京100083）A目錄前言 一、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展歷程 的指導(dǎo)思想LP四、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究進展二、中國藥典中藥部分（一部）編制 三、中藥質(zhì)量檢驗方法研究進展 五、中藥有效質(zhì)量評價體系的建立與完善A前 言隨著人類健康譜和疾病譜的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)療模式也 由單純的疾病治療模式向預(yù)防治療康復(fù)相結(jié)合的模 式轉(zhuǎn)變，具有完整的理論體系和數(shù)千年臨床應(yīng)用歷史的 中醫(yī)藥在現(xiàn)代疾病治療和保健中起著越來越重要的作 用。但長期以來中藥質(zhì)量不穩(wěn)定始終是影響中藥的臨床 應(yīng)用和我國中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要因素。如何建立有效的 中藥質(zhì)量控制方法和評價體系，實現(xiàn)中藥標(biāo)準(zhǔn)化，是中 藥現(xiàn)代化的重要組成部分。近年來，隨著中藥化學(xué)成分 或有效成分的不斷闡明以及分析手段的不斷發(fā)展，中藥 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制方法的研究取得突破性的進展，有效地 促進了中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，大大推進了中藥標(biāo)準(zhǔn)化的 進程。LPALP一、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展歷程A(一) 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容1、中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容名稱 來源 性狀 鑒別 檢查 浸出物 含量測定 炮制 性味與歸經(jīng) 功能與主治 用法與用量 注意 貯藏LPA2、中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容名稱 處方 制法 性狀 鑒別 檢查 浸出物 含量測定 功能與主治 用法與用量 規(guī)格 注意 貯藏LPA(二) 藥典標(biāo)準(zhǔn)中國藥典是國家為保證藥品質(zhì)量所制訂的 法典，是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗和監(jiān)督 管理部門共同遵循的法定依據(jù)，也是我國醫(yī)藥 行業(yè)對外貿(mào)易和技術(shù)交流不可缺少的準(zhǔn)繩。 中華藥典 （1930年）：收載生藥六、七十 種 中國藥典：1953年2000年共7版LP中國藥典英文版：1985年2000年共4版A歷版藥典收載品種情況含量測定方法ATLC 2 19 57 HPLC 5 11 110 外觀鑒別 外觀鑒別外觀、化學(xué)及顯微鑒 別 外觀、化學(xué)、顯微、 薄層及光譜鑒別 外觀、化學(xué)、顯微、 薄層及光譜鑒別 外觀、化學(xué)、顯微、 薄層及光譜鑒別 外觀、化學(xué)、顯微、 薄層及光譜鑒別版次中藥材中成藥鑒別方法GC 2 3 111953 1963 1977 1985 1990 199565 446 882 506 509 522 53446197 270 207 275 398 458LP2000(三)部頒標(biāo)準(zhǔn)1、中成藥部頒標(biāo)準(zhǔn) 1986年由衛(wèi)生部對全國各省市自治區(qū)中藥成方 制劑進行全面調(diào)查，初步統(tǒng)計約8000種，其中 近2000種為同名異方或同方異名。 中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)（中藥成方制劑）：20冊，收載品種4052種 國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編（地標(biāo)升國家標(biāo)準(zhǔn)部 分）：13冊，收載品種1518種 保健品整頓：2433種，批準(zhǔn)1064種，撤銷1017 種LPA部頒品種量化指標(biāo)方法分析含測 揮發(fā) 經(jīng)典 方法 油測 法(容 定法 量 法、 重量 法) 19 110 項目 分光 光度 法 液相 色譜 法 氣相 色譜 法 薄層 色譜 法LP154 52 25 40A其他 浸出 物 32 64合計4962、中藥材部頒標(biāo)準(zhǔn)LP3、進口藥材部頒標(biāo)準(zhǔn) 進口藥材暫行標(biāo)準(zhǔn)(1975年)：44種 中華人民共和國衛(wèi)生部進口藥材標(biāo) 準(zhǔn)(1986年)：32種A中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中 藥材(第一冊)(1991年)：收載101種(三) 新藥標(biāo)準(zhǔn)1992年：新藥審批辦法附件七：質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求 1993年：中藥注射劑研制指導(dǎo)原則 1994年：中藥新藥研究指南(藥學(xué)、藥 理學(xué)、毒理學(xué)) 1999年：中藥新藥研究的技術(shù)要求 2000年：中藥注射劑指紋圖譜研究的 技術(shù)要求(試行)LPA新藥轉(zhuǎn)正品種量化指標(biāo)方法分析含測 揮發(fā) 經(jīng)典 方法 油測 法(容 定法 量 法、 重量 法) 2 46 項目 分光 光度 法 液相 色譜 法 氣相 色譜 法 薄層 色譜 法LP119 192 20 136A其他 浸出 物 31 16新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第134冊：589種合計562二、中國藥典中藥部分(一部) 編制的指導(dǎo)思想LP突出特色，立足提高A(一)突出特色是指制定中藥標(biāo)準(zhǔn)中突出中醫(yī)理論的指導(dǎo)作 用，反映中醫(yī)用藥與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)在關(guān)系，并 增收在治療上有特色的品種。LP3、總成分與浸出物測定 4、多指標(biāo)測定 5、炮制品單列1、檢測藥味上體現(xiàn)君、臣、佐、使的原則 2、檢測成分上體現(xiàn)中醫(yī)臨床功能主治的原則A(二) 立足提高是指將制定中藥標(biāo)準(zhǔn)的重點放在提高水平上，以中醫(yī) 藥理論為指導(dǎo)，繼續(xù)發(fā)展和擴大現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的應(yīng) 用，將中醫(yī)藥傳統(tǒng)經(jīng)驗與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)密切結(jié)合，在 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中指標(biāo)控制、含量限度與療效的關(guān)系方 面有所創(chuàng)新和突破，使中藥標(biāo)準(zhǔn)做到可控、可行、可 靠。 1、真?zhèn)舞b別： 2、藥品的純度： 3、質(zhì)量優(yōu)劣： 4、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)建立：1985年版：60種化學(xué)對照品16種對 照藥材；1990年版：10039；1995年版：14394； 2000年版：203152 5、其他：農(nóng)殘檢查LPALP三、中藥質(zhì)量檢驗方法研究進展A1、中藥鑒別方法研究進展顯微鑒別：光學(xué)顯微鏡、電子顯微鏡 一般理化鑒別：化學(xué)反應(yīng) 光譜鑒別：紫外光譜(UV)、紅外光譜(IR)、核 磁共振(NMR)LPDNA分子遺傳標(biāo)記技術(shù)：色譜鑒別：薄層色譜(TLC)、高效液相色譜 (HPLC)、氣相色譜(GC)、高效毛細管電泳 (HPCE)、超臨界色譜(SFC) 色譜波譜聯(lián)用：氣質(zhì)聯(lián)用法(GC-MS)、液 質(zhì)聯(lián)用法(LC-MS)、液核聯(lián)用法(LCNMR)、超臨界色譜質(zhì)譜聯(lián)用法(SFC-MS)A2、中藥定量分析方法研究進展容量法：LP光譜、波譜法：紫外光譜可見分光光度法、紅 外光譜法、核磁共振法 色譜法：薄層掃描法(TLCS)、高效液相色譜法 (HPLC)、氣相色譜(GC)、毛細管電泳色譜法 (HPCE)、超臨界色譜法(SFC) 色譜波譜聯(lián)用法：氣質(zhì)聯(lián)用法(GC-MS)、 液質(zhì)聯(lián)用法(LC-MS)、液核聯(lián)用法(LCNMR)、超臨界色譜質(zhì)譜聯(lián)用法(SFC-MS)A重量法：四、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究進展LPA(一)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究現(xiàn)狀“ 七五”、“ 八五”攻關(guān)項目“ 常用中藥材品種研 究與質(zhì)量評價”：219個品種LP“ 九五”攻關(guān)項目：78個品種“ 中藥標(biāo)準(zhǔn)品研究”項目：75個品種目前申報新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求：1個以上的含 量測定，1/3以上的鑒別A(二) 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究發(fā)展趨勢與活性研究相結(jié)合，明確有效部位和有效成分LP當(dāng)歸：活血化瘀：藁本內(nèi)酯丹參：抗菌、消炎：菲醌類成分；活血化瘀： 酚酸類成分 黃芪：活血化瘀、抗炎：皂苷類、黃酮類；提 高免疫功能：多糖類 肉蓯蓉：補腎壯陽：苯乙醇苷類；潤腸通便： 多元醇、寡糖A1、加強中藥有效成分的研究，為合理有效控制 中藥質(zhì)量奠定基礎(chǔ)準(zhǔn)的建立奠定物質(zhì)基礎(chǔ)中國藥典收載的化學(xué)對照品：210種LP中國藥典收載的對照藥材：152種 化學(xué)對照品的嚴(yán)重缺乏，影響中藥質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)的建立A2、加強中藥化學(xué)對照品的研究，為質(zhì)量標(biāo)LP菲醌類高含量品種 丹參 酚酸類高含量品種3、建立中藥材多組分的質(zhì)量控制和評價方法， 確保中藥原料的質(zhì)量穩(wěn)定、可控 化學(xué)成分研究的深入，有效成分的不斷闡明 中藥的多適應(yīng)癥，與其對應(yīng)的多成分、多靶點 的作用 中藥栽培技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)代生物技術(shù)的應(yīng)用：A肉蓯蓉補腎壯陽LP苯乙醇苷類 松果菊苷 類葉升麻苷 管花肉蓯蓉A潤腸通便 半乳糖醇 荒漠肉蓯蓉LP每味藥的定性鑒別 每味藥有效成分的含量測定 企業(yè)內(nèi)標(biāo)：指紋圖譜A4、加強復(fù)方中成藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研 究，建立有效的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)LP5、推廣中藥指紋圖譜的質(zhì)量控制方 法，確保中藥的生物等效性A(1) 建立中藥指紋圖譜質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的必要性質(zhì)量穩(wěn)定的原料是生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品的先決條件。 中藥材絕大部分來源于生物，其活性成分大部分為生 物體內(nèi)次生代謝產(chǎn)物，少數(shù)為初生代謝產(chǎn)物。LP確保中藥的生物等效性。產(chǎn)地、氣候、生態(tài)環(huán)境、栽培或養(yǎng)殖技術(shù)、產(chǎn)地加 工、炮制方法等對中藥材的化學(xué)成分影響很大。 大部分中藥的有效成分未被闡明或僅部分闡明。 單一指標(biāo)的定性、定量分析，不能有效地控制中藥材 或中成藥的質(zhì)量。ALP定義：中藥化學(xué)指紋圖譜系指中藥材或中成藥 經(jīng)適當(dāng)處理后，采用一定的分析手段，得到的 能夠標(biāo)示該中藥材或中成藥的主要化學(xué)成分特 性的色譜或光譜的圖譜。 特點： （1）通過指紋圖譜的特征性，能有效鑒別樣 品的真?zhèn)位虍a(chǎn)地； （2）通過指紋圖譜主要特征峰的面積或比例 的制定，能有效控制樣品的質(zhì)量，確保樣品質(zhì) 量的相對一致。A（2） 中藥化學(xué)指紋圖譜的定義、特點與 作用LP作為藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組成部分 企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 企業(yè)藥品生產(chǎn)的過程控制 企業(yè)產(chǎn)品創(chuàng)優(yōu)或打假A中藥指紋圖譜的作用：(3) 中藥材指紋圖譜的建立品種 藥用部位 產(chǎn)地 栽培技術(shù) 產(chǎn)地加工方法 炮制 供試品的制備方法： 測定方法、條件的考察： 方法學(xué)考察：穩(wěn)定性、精密度、重現(xiàn)性 對照指紋圖譜的建立LPALP供試品的制備方法 測定方法、條件的考察 中藥材、中間體、成品的相關(guān)性考察 方法學(xué)考察：穩(wěn)定性、精密度、重現(xiàn)性 試驗 對照指紋圖譜的建立 成品的穩(wěn)定性試驗A(4) 中成藥指紋圖譜的建立LP人為評價： 色譜：峰數(shù)（保留時間）、主要峰的面 積 光譜：吸收峰（波長或波速）、強度 計算機相似度評價軟件：相似度A(5) 指紋圖譜的評價白鮮皮藥材的指紋圖譜研究LPALP中藥白鮮皮的指紋圖譜茵芋堿A梣 酮白 鮮 堿黃 柏 酮LPA：吉林仁和 E：長沙B：黑龍江牡丹江（采） C：黑龍江 D：哈爾濱 F：承德圍場 G：承德圍場（采） H：承德A種 內(nèi) 指 紋 區(qū)特 征 區(qū)LPI： 西 安 M：陜西鳳縣 J： 烏 魯 木 齊 N：上海 K： O：康縣AL： 深 圳種 內(nèi) 指 紋 區(qū)特 征 區(qū)A LP根 皮木 心白鮮皮根皮與木心部分指紋圖譜比較紅花藥材的指紋圖譜研究LPALP紅花商品藥材指紋12A3 4 5 6LP紅花商品藥材指紋ALP紅花商品藥材指紋圖譜ALPxx產(chǎn)紅花指紋圖譜ALP參芪扶正注射液的指紋 圖譜研究A300030002000A0 10 20 30 40 50 60Minutes2000mAULP1000 010000黃芪藥材指紋圖譜mAULP十批黃芪指紋圖譜相似度結(jié)果A10001000800A0 10 20 30 40 50 60M te inu s800600600LP400 200 04002000黨參藥材指紋圖譜mAUmAULP十批黨參指紋圖譜相似度結(jié)果A300030002000A0 10 20 30 40 50 60 70Minutes2000mAULP1000 010000參芪扶正注射液中間體指紋圖譜mAULP10批參芪扶正注射液中間體指紋圖譜相似度結(jié)果A800800600A0 10 20 30 40 50 60Minutes600mAU400400LP200 02000十批參芪扶正注射液指紋圖譜mAULP參芪扶正注射液指紋圖譜相似度結(jié)果ALP五、中藥有效質(zhì)量評價體系的 建立與完善ALP產(chǎn)地質(zhì)量控制 中藥材批準(zhǔn)文號制度 中藥飲片批準(zhǔn)文號制度 中藥提取物批準(zhǔn)文號制度 企業(yè)內(nèi)控 藥品檢驗單位檢驗 社會評價機構(gòu)評價A1、建立有效的中藥質(zhì)量評價體系，全面提 高中藥材、中成藥的質(zhì)量 GAPGMP GSPLPA2、建立國際中藥檢測中心，促進中藥國際 市場的開拓LP屠鵬飛 100083，北京市學(xué)院路38號 北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物學(xué)系 電話(傳真)：01082802750 email: pengfeitubjmu.edu.cnA謝 謝！