郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥,1,【概述】,兒童時(shí)期組織細(xì)胞增生（chilchoodhistiocytosis）是一組以單核-巨噬細(xì)胞增生為共同特點(diǎn)的疾病。由于此類疾病的病因與發(fā)病機(jī)理尚不十分清楚，因而分類比較困難。,2,近年來(lái)國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)（HistiocyteSociety）解決了分類和診斷問(wèn)題，將此類疾病分為三大類，即類郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥；類家族性嗜血性淋巴組織細(xì)胞增生癥和感染合并嗜血細(xì)胞綜合征；類惡性組織細(xì)胞病和急性單核細(xì)胞白血病。對(duì)此類疾病不能僅靠臨床癥狀和一般實(shí)驗(yàn)室檢查，必須作病灶部位的活組織檢查方可作出確切的診斷。,3,郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(LCH),郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生（Langerhanscell histiocytosis，LCH）以前曾命名為組織細(xì)胞增生癥x（Histiocytosisx，Hx）多認(rèn)為是一組反應(yīng)性增殖性疾病。近年來(lái)由于分子生物學(xué)、免疫組織化學(xué)以及超微結(jié)構(gòu)技術(shù)的進(jìn)展，已將本癥的研究工作引向深入，逐漸在分型、診斷、治療和對(duì)預(yù)后的評(píng)估等方面取得了新的進(jìn)展。,4,本癥是以Langerhans細(xì)胞（LC）異常增生為特點(diǎn)。既往根據(jù)臨床癥狀將本癥分為三種類型，即骨嗜酸肉芽腫，韓薛柯氏綜合征和勒雪綜合征。骨嗜酸肉芽腫在成人發(fā)病多侵犯長(zhǎng)骨，而在兒童則多見(jiàn)于顱骨、脊柱、肋骨和骨盆骨，病灶可為單一性或多發(fā)性。韓薛柯綜合征多見(jiàn)于幼兒和學(xué)齡前兒童，以膜性骨的溶骨性改變、突眼和尿崩為常見(jiàn)癥狀，一般無(wú)生命危險(xiǎn)，但多呈慢性或病灶進(jìn)展；勒雪氏病多發(fā)生在嬰幼兒時(shí)期，病情重，以內(nèi)臟和皮膚、肺和骨骼等多臟器浸潤(rùn)為主，病情進(jìn)展，病死率較高。,5,由于本癥的臨床形式表現(xiàn)復(fù)雜，預(yù)后差別很大，一些病理學(xué)家提出是否有一種以上的LCH存在和是否局限形式為“良性“而彌漫性形式為“惡性“等新的研究課題。,6,【病因及發(fā)病機(jī)制】,病因尚不明確，近年來(lái)多認(rèn)為本癥是一種免疫性疾病。自從Basset等首次在本癥患者的病變組織中發(fā)現(xiàn)Birbeck顆粒，并經(jīng)多種免疫組織化學(xué)方法檢查，進(jìn)一步證實(shí)了此種細(xì)胞的特異性非常接近正常的LC，由此確立了本癥是由于LC異常增生的結(jié)果。LC是單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中的表皮樹(shù)狀突細(xì)胞，雖然它的吞噬功能較弱，但在免疫傳入系統(tǒng)中起重要作用。它具有T細(xì)胞抗原表達(dá)和誘發(fā)延遲性超敏反應(yīng)的作用，可分泌具有生物活性的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素I（IL-1）和PGE2等，促使破骨細(xì)胞功能亢進(jìn)而發(fā)生溶骨現(xiàn)象，造成典型的骨損害癥狀。,7,于病變的早期即呈增生性肉芽腫樣病變，可見(jiàn)胞漿呈均勻粉色，核彎曲如咖啡豆樣，核仁明顯的LC，細(xì)胞直徑約13。電鏡下在胞漿內(nèi)可見(jiàn)如網(wǎng)球拍狀或棒狀的Birbeck顆粒。組織化學(xué)染色S-100蛋白呈陽(yáng)性，并與花生凝集素和OKT6（CD1a）單克降抗體發(fā)生反應(yīng)。曾推論Birbeck顆?？赡苁且环N病毒顆粒，但尚未被證實(shí)?？傊?，目前皆認(rèn)為本癥是一種非腫瘤性的LC細(xì)胞增生，此種增生可能由于內(nèi)源或外源性刺激導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)功能紊亂。,8,9,10,11,Osband等發(fā)現(xiàn)病人有T淋巴細(xì)胞組織胺H2受體缺乏，此后又有報(bào)道T抑制細(xì)胞減低。診斷時(shí)T輔助與T抑制細(xì)胞的比例（CD4/CD8）升高；但亦有報(bào)道CD4降低，CD4/CD8在診斷時(shí)降低，隨著病情好轉(zhuǎn)而升高。提示本癥的免疫學(xué)紊亂復(fù)雜，有待進(jìn)一步深入研究。,12,病理所見(jiàn)除病灶部位可見(jiàn)LC外，尚有嗜酸細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等不同程度的增生。病程進(jìn)展后，可呈黃色瘤樣或纖維化，并可見(jiàn)局灶性壞死、出血，并可見(jiàn)含有含鐵血黃素顆粒的巨噬細(xì)胞。在同一器官中同時(shí)出現(xiàn)增生、纖維化或壞死等不同階段的病灶。全身各器官皆可受累，但以肺、肝、脾、淋巴結(jié)、骨骼、皮膚、胸腺、小腸、垂體、腦膜等富有組織細(xì)胞的器官最易受累。病變可以只限于單個(gè)器官，也可侵犯多處器官。可呈孤立的病灶或彌漫增生。,13,【臨床表現(xiàn)】,發(fā)病年齡以嬰幼兒時(shí)期為多見(jiàn)。男性發(fā)病明顯多于女性。男女之比約為1.521。臨床癥狀由受累器官多少和部位的不同差異很大。目前，除腎臟、膀胱、腎上腺和性腺尚無(wú)受累的報(bào)道，其他器官皆可受累。發(fā)病年齡越小，受累器官較多而病情越重，隨年齡增長(zhǎng)而病變?cè)骄窒?，癥狀也越輕。起病可急驟亦可緩慢。,14,骨骼是最常見(jiàn)的侵犯部位，可出現(xiàn)在病程開(kāi)始或在病程進(jìn)展中。任何骨骼皆可受累，但以扁平骨受累較多見(jiàn)，主要為顱骨破壞，其他如頜骨、乳突、長(zhǎng)骨近端、肋骨和脊椎等?？蔀閱我换蚨喟l(fā)性骨損害，顱骨病變開(kāi)始為頭皮表面隆起，硬而有輕度壓痛，當(dāng)病變蝕穿顱骨外板后、腫物變軟，觸之有波動(dòng)感，多可觸到顱骨邊緣。,15,16,眶骨破壞多為單側(cè)，可致眼球突出或眼瞼下垂。下頜骨破壞導(dǎo)致齒槽腫脹，牙齒脫落。發(fā)生在6個(gè)月以內(nèi)的嬰兒可有早出牙早落牙現(xiàn)象。嚴(yán)重的骨損害發(fā)生在脊柱可導(dǎo)致壓縮性骨折。,17,皮疹亦為常見(jiàn)癥狀，約50的病人于起病早期出現(xiàn)。主要分布于軀干、頭皮和耳后，也可見(jiàn)于會(huì)陰部。起病時(shí)為淡紅色斑丘疹、直徑23mm，繼而呈出血性，或濕疹樣、皮脂溢出樣等；以后皮疹表面結(jié)痂、脫屑，觸摸時(shí)有刺樣感覺(jué)，脫痂后留有色素脫失的白斑或色素沉著。各期皮疹可同時(shí)存在，常成批出現(xiàn)，一批消退，一批又起。,18,19,20,21,22,外耳道溢膿多呈慢性反復(fù)發(fā)作，對(duì)抗生素不敏感，可能由于外耳道組織細(xì)胞皮膚浸潤(rùn)所致。 臟器浸潤(rùn)（肺、肝、脾等）合并有功能衰竭的約占20左右。組織細(xì)胞在肝和脾竇浸潤(rùn)可致肝脾明顯腫大、肝功異常和黃疸。由于膽汁淤積和肝細(xì)胞損傷，偶出現(xiàn)門脈高壓。肺部浸潤(rùn)多見(jiàn)于嬰兒，患兒常伴咳嗽，每于合并呼吸道感染時(shí)，癥狀急劇加重，可發(fā)生肺氣腫，甚至出現(xiàn)氣胸或皮下氣腫，導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。腸粘膜受侵常出現(xiàn)腹瀉和吸收障礙。,23,腦下垂體受侵犯約占15左右，可出現(xiàn)尿崩，生長(zhǎng)障礙，但不一定有蝶鞍破壞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤(rùn)雖較少見(jiàn)，但也可見(jiàn)腦積水、顱神經(jīng)麻痹、僵直、痙攣、智力障礙等。椎弓破壞者常伴有肢體麻木、疼痛、無(wú)力、癱瘓，甚至大小便失禁。,24,總之，本癥的臨床表現(xiàn)是多方面、錯(cuò)綜復(fù)雜的，雖多與發(fā)病年齡有關(guān)，但亦有例外，故以受損害器官多少，有無(wú)臟器功能異常等進(jìn)行臨床分級(jí)，對(duì)預(yù)后及治療皆有指導(dǎo)意義。需要對(duì)每個(gè)患兒都進(jìn)行全面檢查，包括多部位的X線檢查，盡可能作病理學(xué)活檢，以便正確判斷受侵部位的多少，作出較確切的臨床分級(jí) 。,25,【實(shí)驗(yàn)室檢查】,血象變化極不一致。凡有多臟器浸潤(rùn)和骨髓受累的多有異常。若不合并營(yíng)養(yǎng)缺乏，多呈正細(xì)胞正色素性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞正常或輕度升高。血小板正?；驕p低。白細(xì)胞數(shù)不定，但可有單核細(xì)胞增高。脾臟明顯增大者多有全血減低。骨髓檢查多無(wú)特殊改變或有組織細(xì)胞增多，可見(jiàn)LC細(xì)胞，但罕見(jiàn)嗜血現(xiàn)象。有骨髓受累的病人常伴有貧血、白細(xì)胞減少、以及發(fā)熱、皮疹等表現(xiàn)，但骨髓中組織細(xì)胞的數(shù)量與骨髓功能異常并無(wú)正比關(guān)系。重癥病人多有血沉增高。血漿免疫球蛋白除IgM常增高外，大都正常。CD3多減低，CD4/CD8降低或升高，T淋巴細(xì)胞組織胺H2受體缺乏。,26,肝功能多正常，但肝臟浸潤(rùn)嚴(yán)重者可有轉(zhuǎn)氨酶升高，低蛋白和高膽紅素血癥。合并尿崩癥的病人尿比重低并有血清電解質(zhì)不正常。有呼吸癥狀和肺部浸潤(rùn)嚴(yán)重的可出現(xiàn)呼吸功能不正常，如CO2潴留，氧分壓降低等。,27,組織病理學(xué)檢查是診斷本癥的重要依據(jù)，可作皮疹、淋巴結(jié)、齒齦、腫物的活組織檢查或病灶局部穿刺物或刮出物的病理檢查。其中皮膚組織學(xué)改變最具有診斷價(jià)值。主要在真皮乳頭層出現(xiàn)大量帶狀浸潤(rùn)的組織樣細(xì)胞，細(xì)胞大而圓，胞漿豐富，弱嗜酸性，胞核偏于一側(cè)，邊緣鋸齒狀或呈腎形，這些細(xì)胞常侵入并破壞表皮，部分在表皮內(nèi)聚集類似于蕈樣肉芽腫中的pautrier微膿腫。,28,29,30,31,32,電鏡檢查發(fā)現(xiàn)增生的組織細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)Birbeck顆粒，與表皮中朗格漢斯細(xì)胞中的Birbeck顆粒在形態(tài)上完全一致，在核結(jié)構(gòu)以及對(duì)酶的反應(yīng)上也相同，二者均有C3表面受體，在細(xì)胞培養(yǎng)中均能吞噬紅細(xì)胞，免疫組化顯示，二者均對(duì)CD1a、S100及花生凝集素等呈陽(yáng)性反應(yīng)，這些標(biāo)記物可根據(jù)細(xì)胞活化和（或）分化狀態(tài)不同而有很大差異，但與疾病的病程及 預(yù)后無(wú)關(guān)。除組織細(xì)胞外，切片中還可見(jiàn)淋巴細(xì)胞及數(shù)量不等的嗜酸粒細(xì)胞，局部還可有紅細(xì)胞外溢。,33,34,35,36,【影像學(xué)表現(xiàn)】,X線骨骼攝片：長(zhǎng)骨和扁骨都可發(fā)生破壞，病變特點(diǎn)為溶骨性骨質(zhì)破壞，扁平骨的病灶由蟲(chóng)蝕樣至巨大缺損，形狀多不規(guī)則，邊緣可成鋸齒狀，顱骨巨大缺損可呈地圖樣，多見(jiàn)于頂、顳、額、枕及眼眶骨。,37,16歲男性體檢發(fā)現(xiàn),38,39,40,41,2歲男性,42,43,脊椎多為椎體破壞，受壓變窄可呈扁平椎，但一般椎間隙不狹窄，發(fā)生椎弓破壞者較少，此時(shí)易見(jiàn)椎旁膿腫。,44,8歲女性，背痛一個(gè)月,45,46,47,48,49,50,上下頜骨破壞可致牙齒脫落。,51,52,53,54,55,56,長(zhǎng)骨病變多位于骨干，為囊狀缺損，單發(fā)或互相融合成分房狀，內(nèi)無(wú)死骨形成，也少硬化現(xiàn)象，病變處骨皮質(zhì)變薄，破壞明顯處可有層狀骨膜增生。病變修復(fù)過(guò)程中，可見(jiàn)周圍骨質(zhì)硬化，缺損逐漸變小，骨質(zhì)密度疏密不均，骨紋理粗亂等現(xiàn)象。待完全修復(fù)時(shí)可恢復(fù)原有情況，不留任何痕跡，扁平椎亦可恢復(fù)正常。,57,58,59,60,61,62,X線檢查對(duì)本癥很有幫助。須常規(guī)作胸部攝片。約半數(shù)病人雖無(wú)呼吸道癥狀和肺部體征，但肺部X線攝片已顯示異常。典型的X線改變是彌散的網(wǎng)狀或網(wǎng)點(diǎn)狀陰影，有的有肺野透明度減低，呈毛玻璃狀，或在網(wǎng)點(diǎn)狀基礎(chǔ)上有局限或彌散的顆粒狀影，需與粟粒結(jié)核鑒別。在顆粒影之間?？梢?jiàn)小的氣囊腫。嬰幼兒常見(jiàn)胸腔腫大，需與縱隔腫大的淋巴結(jié)鑒別。,63,肺部臨床特點(diǎn),病人的超過(guò)90%是吸煙者 60%咳嗽 40% 呼吸困難 10-25% 無(wú)征狀的 20%胸痛-最常由于氣胸,64,病例一,14歲男性有厭食，咳嗽，并且重量減輕,斷斷續(xù)續(xù)的發(fā)燒持續(xù)了3-4月時(shí)間。物理的檢查除了瘦弱沒(méi)有顯蓍異常。,65,66,67,68,病例二,42歲的男性有嚴(yán)重的咳嗽，呼吸困難，疲勞2年歷史。 最近18個(gè)月有間斷發(fā)燒 他有了吸煙的40包*年歷史。 測(cè)試的肺功能有肺功能限制。,69,70,71,72,73,74,病例三,18歲男性因短暫胸痛和呼吸困難入院。,75,76,77,78,病例四,35歲男性干咳6星期，體重減輕。 過(guò)去15年每天抽20支煙,79,80,81,【鑒別診斷】,1.骨骼疾病上述骨骼的不規(guī)則破壞、軟組織腫脹、硬化和骨膜反應(yīng)同樣常見(jiàn)于骨髓炎，牝羊肉瘤、成骨肉瘤、神母細(xì)胞瘤骨轉(zhuǎn)移、顱骨的表皮樣瘤以及纖維性發(fā)育不良等。顱骨的溶骨性損害、突眼以及上眼瞼瘀斑往往是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的早期表現(xiàn)。,82,2.淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)肝脾和淋巴結(jié)腫大，特別是頸淋巴結(jié)腫大提示彌漫性肉芽腫病，如結(jié)核、組織胞漿菌病等。 3.皮膚本癥的皮膚改變應(yīng)與脂溢性皮炎、特應(yīng)性濕疹、膿皮病、血小板減少性紫癜或血管炎等鑒別。皮膚念珠菌感染可能與本病的鱗屑樣皮損相混淆，但本癥皮損愈合后形成小的瘢痕和色素脫失為其特點(diǎn)，皮疹壓片可見(jiàn)成熟的組織細(xì)胞。,83,謝謝！,84,