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1、中國黑色素瘤診斷不治療 郭盛虎 河北省腫瘤醫(yī)院 主要內(nèi)容 黑色素瘤疾病概況 黑色素瘤治療概況 黑色素瘤輔助治療 靶向治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展 免疫治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展 2020/11/13 黑色素瘤概況 黑色素瘤 Melanoma 大部分由皮膚的痣發(fā)展 而來 本質(zhì)是黑色素細(xì)胞惡變 有轉(zhuǎn)移傾向，俗稱癌中 之王 概念 怎樣判斷黑色素瘤 ABCDE法 A：（ asymmetry） 非對(duì)稱； 一條直線不能分成對(duì)稱 的兩部分 B：（ border irregularit

2、y） 邊緣不規(guī)則 C：（ color variation） 顏色改變； D： (diameter) 直徑 5mm 短期內(nèi)明顯增大； E： (elevation) 局部隆起 發(fā)病率 白種 人 黃種 人 位置 白種 人 黃種 人 <5% Acral+muco sal 70% Acral+muco sal 黑色素瘤分型 CTLA-4單抗（ Ipilimumab）臨床研究已于 2015.12開始 III期隨機(jī)、開放、對(duì)照研究（ VS DTIC） 180例患者

3、 PD-1單抗臨床研究 Pembo明年年底開始 國產(chǎn)的如江蘇恒瑞、神州百濟(jì)的 PD-1單抗明年上半年有望批準(zhǔn) CTLA-4和 PD-1單抗效果如何？ 目前無報(bào)道，由于患者使用較晚，總體療效不佳 五年生存率 1 2 3 4 90 % 60 % 30 % <3 % 疾病 分期 黑色素瘤治療 皮膚黑色素瘤 總體治療原則 I-II期 III期 IV期 擴(kuò)大切 除 SLNB？ 擴(kuò)大切 除 淋巴結(jié)清 掃 孤立轉(zhuǎn)移 灶 手術(shù) 輔助治 療 靶向治 療 +/- 基因檢測 免疫治 療 化療 放療 綜合治 療 皮膚黑色素瘤手術(shù)第一步：活檢 可疑黑色素 瘤

4、 活檢切緣 2-3mm 窄緣深切 報(bào)告內(nèi)容三必須： 深度 潰瘍情況 切緣 分期檢查 首選 PET-CT 皮膚黑色素瘤手術(shù)第二步：擴(kuò)大切除 深度 擴(kuò)大切除范圍 原位癌 1cm 4mm 2cm 切忌： 一丌準(zhǔn)：范圍過大（截肢） 二丌準(zhǔn)：范圍過?。ㄘU(kuò)切） Adapted from 2015 NCCN melanoma Guidelines 特殊部位（如臉、耳）等位置盡量保證切緣陰性即可，兼頊美容和功能要求； 切緣按照外科醫(yī)師在術(shù)中測量為準(zhǔn)； 第三步：判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不否 3種 方法 前哨淋巴結(jié)活檢（ SLNB）（清潤深度 1mm，且存在潰瘍） 準(zhǔn)確分

5、期 減少盲目的預(yù)防性淋巴結(jié)清掃手術(shù)（ SLN-患者丌需行淋巴結(jié)清掃） 及早治療（如 SLN+，則應(yīng)盡快行淋巴結(jié)清掃） 淋巴結(jié)超聲診斷（經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生） 超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢（國際上的熱點(diǎn)？） 經(jīng)驗(yàn)豐富的操作者的敏感性可達(dá) 97.9-98.2%，特異性達(dá) 96.1%-100 黑色素瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移易合并壞死，導(dǎo)致穿刺失敗 皮膚黑色素瘤 前哨淋巴結(jié)活檢 適應(yīng)證 核醫(yī)學(xué) 手術(shù) SLN診斷 （ +） 清掃 1mm 潰 瘍 核素注射 體外掃描 藍(lán)染料注射 活檢 術(shù)中 /術(shù)后 前哨淋巴結(jié)（ Sentinel Lymph nodes） 原發(fā)腫瘤發(fā)生 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所必經(jīng)的

6、第一批淋巴結(jié) 阻止腫瘤細(xì)胞從淋巴道擴(kuò)散的第一道屏障 輔助治療 黑色素瘤輔助治療（皮膚或肢端） IA期 : 觀察隨訪 IB-IIA期 : 白種人經(jīng)驗(yàn) : High-dose Interferon a-2b*1 year (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) 中國經(jīng)驗(yàn) : High-dose Interferon a-2b*1 year or 1 month (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w) IIB-IIIC期 : 白種人經(jīng)驗(yàn) : High-dose Interferon a-2

7、b*1 year (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) 中國經(jīng)驗(yàn) : High-dose Interferon a-2b*1 year (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w) Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines Mao L, et al. Eur J Cancer. 2011(47):1498-1503. 干擾素治療的問題 骨髓抑制 肝功能損傷 全身癥狀：發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛 神經(jīng)精神改變：抑郁或亢奮 化療（粘膜黑色素瘤 ） :

8、 Temozolomide+ci splatin 4-6cycles 黑色素瘤輔助治療（粘膜） Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines Bin L, et al. Clin Can Res. 2013,19(16):4488-4498. 結(jié)論：替莫唑胺 + 順鉑的化療優(yōu)于大 劑量干擾素（ RFS： 20.8Vs9.4， OS： 49.6Vs41.1） 中國晚期黑色素瘤治療策略 突變 BRAFi+MEKi or BRAFi or CKITi Anti-PD-1 Anti-PD1+anti-CTLA4 Chemo+anti-Angio

9、genesis (Clinical trials) 快速進(jìn)展 慢速進(jìn)展 Anti-PD-1 Anti-CTLA4 BRAFi+MEKi or BRAFi or CKITi Chemo+anti-Angiogenesis HD-IL2 (Clinical trials) 野生 Chemo+anti-Angiogenesis Anti-PD1+anti-CTLA4 Anti-PD-1 (Clinical trials) 快速進(jìn)展 慢速進(jìn)展 Anti-PD-1 Anti-CTLA4 Anti-PD1+anti-CTLA4 Chemo+anti-Angiogen

10、esis HD-IL2 (Clinical trials) 基因檢測 Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines 個(gè)體化靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展 晚期黑色素瘤的個(gè)體化靶向治療現(xiàn)狀 個(gè)體化靶向治療和免疫治療使 1年生存率由化療時(shí)代的 30%提高到了 7375%！ 在免疫治療時(shí)代，黑色素瘤是第一個(gè)拿出出色的二年和三年生存數(shù)據(jù)的 腫瘤 BRAF基因 IF=5.53 中國人 BRAF基因突變率： 25% 白種人 BRAF基因突變率： 4060% Dong J, et al. Cance

11、r Res. 2003;63:3883-3885. 丌同 BRAF抑制劑療效比較 BRAF抑制劑單藥療效相仿：有效率 50%， PFS時(shí)間 56m 有效率較 DTIC提高了將近 9倍， PFS時(shí)間延長了近 4倍 CKIT基因 IF=7.74 C-KIT基因總體變異率為 17%； 肢端和粘膜黑色素瘤亞型變異率分別高達(dá) 34%和 32% CKITi治療晚期 CKIT突變黑色素瘤的療效 一項(xiàng)國內(nèi)多中心 II期臨床研究 國際首宗大規(guī)模研究 11和 13號(hào)外顯子突變的患者更為獲益，有效率 35%， PFS6m 增量丌增效，主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng) Guo J, et a

12、l. J Clin Oncol.2011, 29 (21):2904-9 小結(jié) 對(duì)于 BRAF-V600突變的患者， BRAFi+MEKi優(yōu)于 BRAFi 單藥 對(duì)于 CKIT突變的患者，伊馬替尼仍然是金標(biāo)準(zhǔn)，但療效 丌如 BRAFi 免疫靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展 Dendritic cell T cell MHC TCR CD28 B7 CTLA4 Melanoma Cell Activation (cytokines, lysis, proliferation, migration) 抗腫瘤免疫過程 Dendritic B7 CTLA4 T cell Melanoma cell

13、T cell MHC TCR PD-L1 (B7-H1) PD-1 Melanoma cell 32 2013年科學(xué)突破 瘤種 客觀應(yīng)答率 CR+PR 黑色素瘤 32% (n=120) 非小細(xì)胞 肺癌 20% (n=217) 腎細(xì)胞腎 癌 22% (n=168) 胃癌 31% (n=39) 膀胱癌 24% (n=33) 三陰乳腺 癌 18% (n=32) 霍奇金淋 巴瘤 87% (n=23) 頭頸癌 20% (n=104) 其他早期臨床 : NHL, AML, CML, Prostate, Liver, Ovarian, Pancreatic, Colorectal, Multipl

14、e Myeloma, Sarcoma and Glioblastoma 黑色素瘤中療效最佳，最早 獲得批準(zhǔn) 相繼獲批的有肺癌、腎癌 可能還有乳腺癌，膀胱癌 黑色素瘤 ---吹響 PD-1抑制劑應(yīng)用的號(hào) 角 療效及維持時(shí)間（ Pemb， 2016ASCO update） 3-y的 OS率 40%（初治 45%）， 3年觀察期間： 66%所有患者， 69%的初治 患者療效持續(xù) 97%的 CR患者停藥后仍然維持療效丌進(jìn)展 療效維持時(shí)間（ Nivo） 中位療效維持時(shí)間 22.9m 停用藥物的患者仍能維持療效 6-12月 2016年 ASCO---免疫聯(lián)合治療 update

15、 Nivo+Ipi VS Nivo VS Ipi （ PFS： 11.5m vs 6.9m vs 2.9m） 聯(lián)合組的 G3/4免疫相關(guān)副反應(yīng)高達(dá) 56.5% 因副反應(yīng)導(dǎo)致停藥達(dá) 38.7% 更安全的聯(lián)合： Keynote029研究 ： Pembro 2mg/Kg Q3w+Ipi 1mg/Kg Q3w 所有 G3/4免疫相關(guān)副反應(yīng)為 25% aRegardless of attribution by the investigator. bAfter completion or discontinuation of ipilimumab. cIncludes 1 patien

16、t who discontinued ipilimumab for colitis and later discontinued pembrolizumab for increased lipase. Data cutoff date: Mar 17, 2016. 總體來說免疫靶向治療的聯(lián)合的療效優(yōu)于單藥組 總體療效約 56-57% 有效患者都能長期維持療效 與 PD-L1的表達(dá)與否仍有爭議，高表達(dá)時(shí)聯(lián)合組的優(yōu)勢(shì)減 少 G3/4免疫相關(guān)副反應(yīng) 2556%， Pembro+Ipi安全性更高 思考：免疫靶向治療的聯(lián)合治療是未來趨勢(shì)，但是否有 更佳組合？ 小結(jié) 但是， 粘膜黑色素瘤的 有效率 減半！??！ 中國免疫靶向治療策略 中國類型特殊， PD-1i丌是神藥！ 對(duì)于腫瘤負(fù)荷重或進(jìn)展快的患者，需先迅速減瘤再 考慮 PD-1i 對(duì)于腫瘤負(fù)荷小或進(jìn)展慢的患者，可以先考慮 PD- 1i Thanks！