骨科臨床 DVT預防病例討論 中國骨科大手術靜脈血栓栓 塞癥預防指南解讀 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院 劉強 前 言 深靜脈血栓 (deep vein thrombosis,DVT)現(xiàn)今依然是髖、 膝關節(jié)置換術后的主要并發(fā)癥之一 ,以致死性肺栓塞 (pulmonaryembolism,PE)為其最嚴重后果。 可喜的是 ,過去 30年來 ,臨床 DVT和致死性 PE發(fā)病率均有 明顯下降。這主要歸功于對髖、膝置換術后 DVT流行病 學、病理生理機制的深入了解 ,改進了預防策略。 通過典型病例，重點介紹骨科髖、膝置換術后 DVT的發(fā) 病率、危險因素、臨床表現(xiàn)、預防措施、影像學檢查及 治療方法。 髖、膝關節(jié)置換術后 DVT的發(fā)生率 未采取預防措施 歐美 髖、膝關節(jié)置換術后， DVT發(fā)病率約為 40%- 84% 中國 髖、膝關節(jié)置換術后， DVT發(fā)病率約為 42.6%-48.4% 深靜脈血栓形成 肺栓塞 一個需要整體理解的概念 靜脈血栓栓塞癥 （ Venous thromboembolism， VTE） 深靜脈血栓形成 （ Deep venous thrombosis， DVT） 肺血栓栓塞癥 （ Pulmonary thromboembolism， PTE） VTE = DVT + PTE DVT與 PTE 同一疾病在不同階段 不同部位的表現(xiàn) DVT的危險因素 2000年第六屆美國胸科醫(yī)師協(xié)會 (American College of Chest Physicians,ACCP)對外科手術 發(fā)生圍手術期靜脈血栓 (venous thromboembolism,VTE;DVT和 PE的統(tǒng)稱 )危險因素總 結提出了血栓風險分層概念，風險分 4級。而髖、 膝關節(jié)置換術屬第 4級風險。此外，完全性脊髓損 傷、長期臥床都有 DVT發(fā)生的危險 。 骨科大手術患者 VTE的危險分度 危險度 判斷指標 低度 危險 手術 時間 <45 40歲 無危險因素 中度 危險 手術 時間 <45 4060歲 無危險因素 手術 時間 45 40歲 無危險因素 高度 危險 手術 時間 25)、術后延時制動 與臥床、女性是 DVT的高危因素。 術中靜脈血淤滯 :髖置換術中極度的下肢旋轉即可導 致股靜脈扭結致使術中下肢靜脈血淤滯，存在血栓形 成風險；止血帶的使用；骨水泥的熱效應。 骨髓促凝激活物釋放。 （二） DVT臨床可能性評估 惡性腫瘤進展期（化療或姑息治療正進行或已停止個月） 3.0分 癱瘓、偏癱或近期下肢石膏固定 1.0分 大手術或臥床大于天或周內 1.0分 沿深靜脈徑路局部壓痛 1.0分 腓腸肌、 腘 窩、大腿腫脹 1.0分 病側小腿周徑（脛骨粗隆下 10cm)較對側增大 cm 1.0分 患側下肢凹陷性水腫 1.0分 無淺表靜脈曲張 1.0分 有與 DVT同樣可能性的其它診斷 - 2.0分 預測可能性分級： 低度可能性 2分 （三）骨科 DVT的臨床診斷 DVT的臨床特點 主要臨床癥狀為下肢腫脹疼痛，疼痛可以很 劇烈，但早期也可并無疼痛癥狀。有時早期 無明顯臨床癥狀，易被忽視。 多發(fā)生在老年人長期臥床或應激狀態(tài)，從而 導致機體處于高凝狀態(tài)。 DVT的影像學檢查 靜脈造影：診斷 DVT的金標準。但是有創(chuàng)檢查， 檢查本身即可導致 DVT的發(fā)生。 多普勒超聲：無創(chuàng)簡便經濟，準確性較高。 核素掃描。 （四） DVT的預防性治療措施 髖膝置換后 30% 41.4%靜脈造影證實 DVT患者并無臨床 癥狀與體征。易被臨床工作者忽略。 采用預防性治療措施可以極大的降低 DVT的發(fā)病率。同 時可以顯著降低 PTE的發(fā)生。 針對有發(fā)生 DVT風險者應采取預防性治療措施。 （五） DVT演化與預后 P E， DVT最為嚴重的危害是血栓的破碎、脫落引起急性 P E, 近端 DVT可能是引發(fā)急性 P E的更危險因素。 遲發(fā)性靜脈炎綜合征 (postphlebiticsyndrome,PPS)或遲 發(fā)性血栓綜合征 (postthromboticsyndrome,PTS),致使下 肢腫脹、跛行、疼痛、潰瘍、下肢靜脈瓣膜功能不全等。 預防骨科大手術 DVT形成的措施 基本 預防 物理 預防 藥物 預防 基 本 預 防 措 施 手術操作 輕巧 避免靜脈內膜損傷 規(guī)范下肢 止血帶 的應用 術后 抬高 患肢 鼓勵患者 主動活動 盡早下床 術中和術后補液 多飲水 避免脫水 改善 生活方式 戒煙戒酒 控制血糖血 脂 物理預防方法 梯度壓力彈力襪 （ GCS） 間歇充氣加壓裝置 （ IPC） 足底靜脈泵 （ VFP） 物理預防方法 充血性心衰 肺水腫 下肢嚴重水腫 下肢深靜脈血栓癥 血栓性靜脈炎或肺栓塞 下肢局部情況異常 血管病變 下肢嚴重畸形 禁 忌 證 物理預防方法 與藥物預防 聯(lián)合 應用 應用前宜 篩查禁忌 單獨預防僅適用于高危出血風險患者 風險下降后建議與藥物聯(lián)用 注 意 事 項 藥物預防方法 普通肝素 低分子肝素（ LMWH） 維生素 K 拮抗劑 華法林 Xa因子抑制劑 間接 磺達 肝癸鈉 直接 利伐沙班 傳統(tǒng)的抗凝藥物 并非 最佳選擇肝素類的局限性 肝素 (注射給藥 ) 注射給藥使得長期應用和 /或 家庭應用變得不現(xiàn)實 有發(fā)生肝素誘導的血小板減少 癥（ HIT）的風險 需要監(jiān)測血小板計數(shù) 長期應用有導致骨質疏松的風 險 低分子肝素 (注射給藥 ) 皮下注射給藥 有 發(fā)生肝素誘導的血小板減少癥 （ HIT）的風險 長期應用有導致骨質疏松的風險 Hirsh et al. Chest 2004 臨床急需新型的、可預知療效的口服抗凝藥物 理想抗凝藥物的特點 口服 療效可預測 治療窗寬 固定劑量 無需監(jiān)測 與食物、藥物相互作用小 新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足 傳統(tǒng)抗凝藥物作用于凝血過程中的多個靶點 肝素 低分子肝素 磺達肝癸鈉 : 華法林 : 新型抗凝藥物 （單靶點） IX X II VII TF/VIIa IXa VIIIa XIa IIa XIIa Xa 作用于凝血瀑布中單一關鍵點可能會產生一致的結果（安全、有效） 抗凝血酶 III + Xa 抗凝血酶 III + Xa 間接影響 Proteins C and S + 28 IIa + 新型抗凝藥物的作用靶點 TFPI (tifacogin) 磺達肝癸鈉 (fondaparinux) (間接 Xa因子抑制劑） 利伐沙班 （ rivaroxaban) 達比加群 (dabigatran ) 口服 注射 Xa IIa （凝血酶） TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II(凝血酶原） 纖 維蛋白 纖維蛋白原 AT III APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) Adapted from Weitz 36:104257 Esmon, ISTH 2005 Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612 利伐沙班（ Rivaroxaban) 通用名：利伐沙班 中文商品名：拜瑞妥 英文商品名： Xarelto 分子式 ： C19H18ClN3O5S 分子量 ： 435.89 利伐沙班全球第一個口服直接 Xa因子抑制劑 磺達肝癸鈉 （ 間接 Xa因子抑制劑） 利伐沙班 口服 注射 Xa IIa （凝血酶） TF/VIIa X IX IXa VIIIa II（凝血酶原） 纖維蛋白 纖維蛋白原 ATIII Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005 通過直接抑制 Xa因子，抑制 凝血酶的產生和血栓形成 口服，一天一次 無需監(jiān)測 固定劑量 N N O N H O S Cl O O O Riv a rox a b a n 血栓形成 利伐沙班 RECORD III期系列臨床研究 全髖關節(jié)置換和全膝關節(jié)置換術后 VTE預防 全世界 12,734名患者，每日一次利伐沙班 10 mg與依諾肝素進行了比較 雙盲雙模擬，平行對照設計 全髖關節(jié)置換 利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs 依諾肝素 40 mg 每日一次 5 周 全髖關節(jié)置換 利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs 依諾肝素 40 mg每日一次 10 14 days，隨后給予安 慰劑 全膝關節(jié)置換 利伐沙班 10 mg 每日一次 10 14 天 vs 依諾肝素 40 mg每日一次 10 14 天 全膝關節(jié)置換 利伐沙班 10 mg 每日一次 10 14 天 vs 依諾肝素 30 mg 每日兩次 10 14 天 4 2008年 6月 2008年 6月 結果發(fā)表于 2008歐洲骨科 年會 n = 4541 n = 2509 n = 2531 n = 3149 延長療程方案 北美方案 主要療效終點 復合 任何 DVT (近端和 /或遠端） 非致死性 PE 全因死亡 安全性終點 : 大出血 臨床相關的非大出血 2008年 6月 歐洲方案 延長療程方案 vs短期療程 試驗 適應癥 試驗設計 給藥方案 Phase III 骨科大手術后 VTE預防 12,500患者 全髖或全膝置換 Vs 標準治療 (依諾肝素 ) 10 mg od , 5 周 (全 髖置換 ) or 1014 天 (全膝置 換 ) Phase III 內科急癥住院患者 VTE 預防 Vs 標準治療 (依諾肝素 ) 10mg od,35天 Phase III 房顫患者腦卒中預防 （預計 2010年出結果） 14,000 患者 非劣效性研究 vs 標準治療 (華法林 ) 20 mg od , 1224 月 Phase III 急性 VTE治療及二級預 防 7,500 患者 Vs 標準治療 20 mg od (維持劑 量 ), 12個月或更長 時間 Phase III 急性冠脈綜合征 (ACS) 二級預防 16,000 患者 在標準治療的基礎上加 用 2.5 & 5 mg, bid 利伐沙班廣泛的臨床研發(fā)計劃 （全球將有超過 6萬例患者參與） 總 結 利伐沙班是全球第一個口服直接 Xa因子抑制劑，具備理 想抗凝藥物的特點： 口服，一天一次 起效快速（給藥后 2 4小時達到血藥濃度峰值） 固定劑量 生物利用度高（ 10mg，生物利用度接近 100） 治療窗寬 無需監(jiān)測 與食物、藥物相互作用小 預防全髖或全膝關節(jié)置換術后 VTE的療效顯著優(yōu)于依 諾肝素，而安全性與依諾肝素相當 藥物預防禁忌證 近期活動性出血及凝血障礙 骨筋膜室綜合征 嚴重頭顱外傷或急性脊髓損傷 血小板低于 20 109/L 肝素誘發(fā)血小板減少癥（ HIT） - 禁用肝素和 LMWH 孕婦禁用華法林 絕 對 禁 忌 證 藥物預防禁忌證 既往顱內出血 既往胃腸道出血 急性顱內損害 /腫物 血小板低于 100 109/L 類風濕視網(wǎng)膜病患者抗凝可能眼內出血 相 對 禁 忌 證 THR及 TKR后的藥物預防 LMWH 術前 12hr內不再使用 術后 1224hr（硬膜外管拔除后 24hr）常規(guī)劑量 或術后 46hr給予常規(guī)劑量一半 次日恢復常規(guī)劑量 華法林 術前或術后當晚開始應用 監(jiān)測 INR(2.02.5) <3.0 髖部周圍骨折術后的藥物預防 傷后 12小時內手術者 術后 1224hr（硬膜外腔導管拔除后 24hr）皮下 常規(guī)劑量 LMWH 或術后 46hr給予常規(guī)劑量一半 次日常規(guī)劑量 磺達肝癸鈉 2.5mg 術后 624hr 皮下注射 術前或術后當晚用 華法林 者 需監(jiān)測 INR(2.02.5) 調整藥物劑量 髖部周圍骨折術后的藥物預防 延遲手術者 入院即開始 綜合 預防 術前 12小時停用 LMWH 術前 不建議 用 磺達肝癸鈉 （半衰期長） 若術前已用藥物抗凝 盡量避免硬膜外麻醉 術后用法同 12小時內手術者 利伐沙班暫無適應證 預防 VTE的開始時間和時限 骨科大手術圍手術期 VTE 高發(fā)期 術后 24hr內 可持續(xù) 3個月 權衡預防和出血的利弊決定開始用藥時間 THR比 TKR所需的抗凝時限更長 推薦藥物預防最少 10天 可延長至 1135天 關于指南的幾點說明 各種 預防前 參閱藥物及醫(yī)療器械生產商提供的 產品說明書 VTE高危 患者 綜合 預防 高出血風險者 慎用 藥物預防 關于指南的幾點說明 不建議 單獨采用阿司匹林預防 VTE 嚴密觀察藥物副作用， 如出現(xiàn)嚴重出血傾 向及時檢查、會診及處理 藥物聯(lián)用會增加出血的可能性 故 不推薦 聯(lián) 合用藥