ICH Q3D：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則 Guideline for Elemental Impurities 內(nèi) 容 1 背景介紹 2 適用范圍 3 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià) 4 元素分級(jí) 5 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 1. 背景介紹 1. 背景介紹 ICH指導(dǎo)委員會(huì)于 2009年 10月批準(zhǔn)了 Q3D：金屬雜質(zhì)課題。 這一新指導(dǎo)原則建議對(duì)于藥品中的金屬雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量 限制提供全球性的政策。 ICH Q3A指導(dǎo)原則將雜質(zhì)分為有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留 溶劑。 Q3A和 Q3B主要針對(duì)有機(jī)雜質(zhì) Q3C主要針對(duì)殘留溶劑。 Q3D對(duì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)中的金屬提出分類要求。 經(jīng)過(guò)專家工作組的若干次討論，將題目“ Q3D： Guideline for Metal Impurities”修訂為“ Q3D： Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指導(dǎo)原則的初稿。 截止 2013年 7月，現(xiàn)行版本為 Step 2b。 1. 背景介紹 藥品中的元素雜質(zhì)可能有多個(gè)來(lái)源：可以在合成中有意 添加，或可能作為污染物存在（例如，通過(guò)與生產(chǎn)設(shè)備的相 互作用，或通過(guò)藥品的組分存在），因此可在藥品中被檢測(cè) 到。由于元素雜質(zhì)不能給病人提供任何治療益處，所以藥品 中元素雜質(zhì)含量應(yīng)該被控制在可接受的限度。 1. 背景介紹 Q3D主要由三部分構(gòu)成： 潛在元素雜質(zhì)的毒性評(píng)估，毒性元素允許日暴露量（ PDE） 的建立，及控制藥品中元素雜質(zhì)水平手段的發(fā)展。 該指導(dǎo)原則并非通過(guò)申請(qǐng)者對(duì)藥品的處理能力使藥品中雜 質(zhì)達(dá)到或低于 PDE水平的一種限制。而是通過(guò)建立 PDE來(lái)保 障患者，包括兒童的公眾健康。 在某些情況下，較低水平雜質(zhì)的存在是必要的，尤其低于 毒性閾值時(shí)的雜質(zhì)水平會(huì)對(duì)藥物的性質(zhì)產(chǎn)生重要影響（如雜 質(zhì)的存在有可能對(duì)藥物成分產(chǎn)生催化降解作用）。 1. 背景介紹 Q3D限制元素雜質(zhì)的處理過(guò)程主要包括：鑒別、分析、評(píng) 價(jià)及控制。 Q3D給定的安全數(shù)據(jù)會(huì)適當(dāng)更新。當(dāng)新的安全數(shù)據(jù)一經(jīng)確 認(rèn)，雜質(zhì)允許日暴露量（ PDE）有可能會(huì)變化。本指導(dǎo)原 則會(huì)隨著新的安全數(shù)據(jù)的使用而更新，包括不同的元素雜 質(zhì)、或不同的給藥途徑等。 來(lái)自各方的安全數(shù)據(jù)均將考慮在內(nèi)，作為 Q3D安全性數(shù)據(jù) 的參考 2. 適用范圍 2. 適用范圍 適用 Q3D適用于 新的 成品 藥物制劑 和采用已有原料藥的 新藥制 劑 。 主要包括： 蛋白質(zhì)和多肽（從重組或非重組細(xì)胞培養(yǎng)表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生）， 及其衍生物和組分產(chǎn)品（例如，共軛物等）包含在該指導(dǎo)原 則的范圍。 此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的藥物制劑也在這 一指導(dǎo)原則的范圍內(nèi)。 2. 適用范圍 不適用 Q3D不適用于草藥產(chǎn)品、放射性藥品、疫苗、細(xì)胞代謝物、 DNA產(chǎn)品、致敏物、細(xì)胞、全血、血細(xì)胞成分、動(dòng)物或植物 來(lái)源的粗產(chǎn)品、非體循環(huán)的透析液或含有以治療為目的元素 的藥品。 此外，也不適用于臨床研究期間的藥物制劑。 3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià) 3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià) 3.1 口服、腸外及吸入性給藥途徑制劑的雜質(zhì)元素安全性 評(píng)價(jià)原則 Q3D中元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)主要通過(guò)匯總公開(kāi)的數(shù)據(jù)而 得，公開(kāi)數(shù)據(jù)主要來(lái)源包括：科學(xué)期刊、政府研究報(bào)告、 適用于藥品的國(guó)際監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則、監(jiān)管機(jī)構(gòu)的研究 評(píng)估報(bào)告等。 通過(guò)以上途徑獲得的數(shù)據(jù)來(lái)建立口服、腸外及吸入性給藥 途徑的藥物制劑日允許暴露量（ Permitted Daily Exposure， PDE）標(biāo)準(zhǔn)并給予指導(dǎo)。 元素雜質(zhì) PDE標(biāo)準(zhǔn)的建立方法見(jiàn) Appendix 1。 3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià) 元素雜質(zhì)的 PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？ 1. 氧化狀態(tài)的元素可能出現(xiàn)在藥物制劑中 2. 有參考價(jià)值的人體暴露量及其安全性數(shù)據(jù) 3. 直接相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)研究 4. 給藥途徑 5. 相關(guān)端點(diǎn)和名稱的選擇（如：國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)分類、 動(dòng)物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等） 3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià) 元素雜質(zhì)的 PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？ 6. 以長(zhǎng)期動(dòng)物研究數(shù)據(jù)為依據(jù)建立 PDE。在某種情況下， 短期動(dòng)物研究數(shù)據(jù)可用于個(gè)體元素雜質(zhì) PDE標(biāo)準(zhǔn)建立最直 接評(píng)價(jià)手段 7. 注射或吸入性給藥數(shù)據(jù)缺失或 /和數(shù)據(jù)可用，但不足以 進(jìn)行安全評(píng)估時(shí)，則采用缺省因子以口服給藥 PDE標(biāo)準(zhǔn)為 基礎(chǔ)建立以上兩種給藥途徑的 PDE標(biāo)準(zhǔn) 8. 吸入性藥物制劑中，可溶性鹽較懸浮微粒更適合評(píng)價(jià)雜 質(zhì)元素的毒性。因此，吸入制劑采用可溶性鹽對(duì)吸入性制 劑及其衍生制劑進(jìn)行 PDE標(biāo)準(zhǔn)研究 Table A.2.1. 元素雜質(zhì) PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量） 元素 級(jí)別 口服制劑 PDE g/day 注射 劑 PDE g/day 吸入性制劑 PDE, g/day As 1 15 15 1.9 Cd 1 5.0 6.0 3.4 Hg 1 40 4.0 1.2 Pb 1 5.0 5.0 5.0 Co 2A 50 5.0 2.9 Mo 2A 180 180 7.6 Se 2A 170 85 140 V 2A 120 12 1.2 Ag 2B 170 35 6.9 Au 2B 130 130 1.3 Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 Table A.2.1.元素雜質(zhì) PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量）（續(xù)） 元素 級(jí)別 口服制劑 PDE g/day 注射 劑 PDE, g/day 吸入性制劑 PDE, g/day Pd 2B 100 10 1.0 Pt 2B 1000 10 1.4 Rh 2B 1000 10 1.4 Ru 2B 1000 10 1.4 Tl 2B 8.0 8.0 69 Ba 3 13000 1300 340 Cr 3 11000 1100 2.9 Cu 3 1300 130 13 Li 3 780 390 25 Ni 3 600 60 6.0 Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià) 說(shuō)明： 鋨（ Os）、銥（ Rh）、釕（ Ru）、銠（ Ir）等雜質(zhì)元素 ，因無(wú)充分的數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，無(wú)法建立任何一種給 藥途徑的 PDE標(biāo)準(zhǔn)。但由于其性質(zhì)與鉑（ Pt）極其相似， 遂參考鉑元素的 PDE標(biāo)準(zhǔn)。 3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià) 由于表中涉及到的元素雜質(zhì)不同程度的存在于食物、水、 空氣及職業(yè)環(huán)境中，相對(duì)比較復(fù)雜。因此，元素雜質(zhì)的 PDE標(biāo)準(zhǔn)也未必一成不變。在某些特殊情況下，需要借助 校正因子等手段建立 PDE標(biāo)準(zhǔn)。 通常情況下： 生物利用 度 校正因子 1% 0.01 50% 0.1 50%90% 0.5 90% 1.0 3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià) 3.2 其他給藥途徑 Q3D中元素雜質(zhì) PDE標(biāo)準(zhǔn)只針對(duì)口服、注射及吸入性給藥 途徑的藥物制劑。而對(duì)于除此之外的其他給藥途徑的藥物 制劑，很難獲得較為充分的研究數(shù)據(jù)來(lái)建立相應(yīng)的 PDE標(biāo) 準(zhǔn)。因此，應(yīng)恰當(dāng)理解 Q3D中的 PDE概念，以對(duì)其他給藥 途徑的藥物制劑進(jìn)行正確的評(píng)價(jià)，建立適當(dāng)?shù)?PDE標(biāo)準(zhǔn)。 3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià) 3.3 元素雜質(zhì)水平高于 PDE標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)判 在某些情況下，元素雜質(zhì)水平較 PDE標(biāo)準(zhǔn)高是可以接受的 。此種情況包括，但不限于以下幾種： 1. 低于每日劑量 2. 短期暴露（ 30天以內(nèi)） 3. 特殊適應(yīng)癥（如：威脅生命的、未滿足的醫(yī)療需求、罕 見(jiàn)疾病等） 3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià) 3.4 注射用藥品 注射用藥物的 PDE的應(yīng)用不需要考慮藥物體積。 4. 元素分級(jí) 4. 元素分級(jí) 為使在安全性評(píng)價(jià)過(guò)程中更容易做出準(zhǔn)確的判斷，將 Q3D 中涉及的元素進(jìn)行了分類。 級(jí)別 Class 1 Class 2 2A 2B Class 3 Class 4 元素分級(jí)表 4. 元素分級(jí) Class 1 依據(jù) ： 具有明顯的毒性 元素 ： As（砷）、 Cd（鎘）、 Hg（汞）、 Pb（鉛） 說(shuō)明 ：由于 具有明顯的毒性，因此，各種給藥途徑的藥物 制劑均需考察。一般情況下 在 藥物生產(chǎn)中限制 使用 或不用 ，但會(huì)以雜質(zhì)的形式出現(xiàn) 在原料中， 且不易除掉。因此在 進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)考察其 所有可能的來(lái)源 4. 元素分級(jí) Class 2 該類 雜質(zhì) 毒性的大小與藥物制劑的給藥途徑有關(guān) 。 該分類中某些元素，很少以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)在藥品輔料中， 因此，除非該類元素是藥品生產(chǎn)過(guò)程中刻意添加的，否則在 藥品中不會(huì)出現(xiàn)該類雜質(zhì)，也不會(huì)產(chǎn)生重大危險(xiǎn)。 將 該類元素進(jìn)一步 分級(jí)為 Class 2A和 Class 2B，以確定何時(shí) 有必要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn) 評(píng)價(jià) ？何時(shí)該類雜質(zhì)的作用可忽略不計(jì)？ 4. 元素分級(jí) Class 2A 依據(jù) ： 具有 較高的自然豐度 元素 ： V（釩）、 Mo（鉬）、 Se（硒）、 Co（鈷） 說(shuō)明 ：由于這些元素具有較高的自然豐度，需要對(duì)所有潛 在來(lái)源和給藥途徑進(jìn)行評(píng)價(jià) 4. 元素分級(jí) Class 2B 依據(jù) ：刻意添加 元素 ： Au（金）、 Tl（鉈）、 Pd（鈀）、 Pt（鉑）、 Ir（ 銥）、 Os（鋨）、 Rh（銠）、 Ag（銀）、 Ru（釕） 說(shuō)明 ：只有當(dāng)這些元素刻意添加到原料生產(chǎn)過(guò)程時(shí)才需要 評(píng)價(jià)其潛在來(lái)源 4. 元素分級(jí) Class 3 依據(jù) ：口服毒性低，其他給藥途徑需考察 元素 ： Sb（銻）、 Ba（鋇）、 Li（鋰）、 Cr（鉻）、 Cu （銅）、 Sn（錫）、 Ni（鎳） 說(shuō)明 ： 對(duì)于口服給藥的制劑，除非該類元素作為原料的一 部分而刻意加入，否則 無(wú)需 進(jìn)行 安全性評(píng)價(jià) 。對(duì)于吸入 性 制劑和 注射劑等 ， 任何可引入 該類元素的可能性 均 需進(jìn)行 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 4. 元素分級(jí) Class 4 依據(jù) ：已評(píng)價(jià)，但由于低毒性或者區(qū)域性法規(guī)尚未建立 PDE標(biāo)準(zhǔn) 元素 ： Al（鋁）、 B（硼）、 Fe（鐵）、 Zn（鋅）、 K （鉀）、 Ca（鈣）、 Na（鈉）、 Mn（錳）、 Mg（鎂） 、 W（鎢） 說(shuō)明 ： 如藥物產(chǎn)品中含有該類元素雜質(zhì)，則需要按著其 他指導(dǎo)原則和地方性法規(guī)進(jìn)行處理 4. 元素分級(jí) 分級(jí) 元素雜質(zhì) 是否進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) Class 1 As、 Pb、 Cd、 Hg 是 Class 2A V、 Mo、 Se、 Co 是 Class 2B Ag、 Au、 Tl、 Pd、 Pt、 Ir、Os、 Rh、 Ru 僅刻意添加時(shí) Class 3 Sb、 Ba、 Li、 Cr、 Cu、Sn、 Ni 視 給 藥途徑 而定 Class 4 B、 Fe、 Zn、 K、 Ca、 Na、 Mn、 Mg、 W、 Al 否 Table 4.1 元素分級(jí)匯總 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 5.1 總則 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)過(guò)程可分為四步：鑒別、分析、評(píng)價(jià)及控 制。 在很多情況下以上四步是同時(shí)進(jìn)行的。如分析和評(píng)價(jià)步驟 可能是迭代步驟，初步調(diào)整并控制元素。評(píng)價(jià)的結(jié)果可能 發(fā)展成為最終的方法以保證潛在元素雜質(zhì)在 PDE標(biāo)準(zhǔn)范圍 以內(nèi)。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 鑒別（ Identify ） ： 鑒別已知的元素雜質(zhì)，并找出其引入藥品的潛在源頭。 分析（ Analyze ） ： 確定特定元素雜質(zhì)存在藥物中的可能性。 評(píng)價(jià)（ Evaluate ） ： 以 PDE標(biāo)準(zhǔn)比較實(shí)際測(cè)得值與預(yù)測(cè)值差距。 控制（ Control ） ： 建立并實(shí)施控制手段限定藥品中的元素雜質(zhì)。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 5.2 元素雜質(zhì)的潛在來(lái)源 考慮藥物的生產(chǎn)過(guò)程，元素雜質(zhì)的主要來(lái)源可分為以下幾 大類： 殘余元素雜質(zhì)。主要來(lái)源于刻意加入?yún)⑴c生產(chǎn)反應(yīng)或在 原料藥、試劑、起始原料或輔料生產(chǎn)處理過(guò)程中引入的元 素殘留（如：金屬催化劑）。 原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知的或可能存在的 元素雜質(zhì)。 通過(guò)生產(chǎn)設(shè)備引入的已知的或可能存在的元素雜質(zhì) 通過(guò)藥物容器密封系統(tǒng)引入的元素雜質(zhì) 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 藥品中元素 雜質(zhì) 生產(chǎn)設(shè)備 原料藥 制藥用水 容器密閉 系統(tǒng) 輔料 生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，可通過(guò)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的正確理解、 對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的適當(dāng)選擇、儀器設(shè)備的有效驗(yàn)證及 GMP的良好執(zhí)行來(lái) 降低； 制藥用水引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，可通過(guò)嚴(yán)格遵守藥典（如： EP、 JP及 USP）對(duì)制藥用水的質(zhì)量要求來(lái)降低。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 5.3 潛在元素雜質(zhì)的鑒別 5.3.1 Class 1元素雜質(zhì) 基于元素的內(nèi)在毒性，進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)包含 Class 1中 所有元素雜質(zhì)。對(duì)該類雜質(zhì)元素的任何可能的潛在來(lái)源應(yīng) 進(jìn)行評(píng)價(jià)，以明確其轉(zhuǎn)移引入藥品的可能性。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 5.3.2 參與反應(yīng)的催化劑或試劑引入的元素雜質(zhì) 該類元素雜質(zhì)的鑒別方法是已知的，控制技術(shù)容易掌握和 實(shí)施。該部分元素雜質(zhì)主要包括 Class 2和 Class 3兩類元 素。 在進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)，任何添加的元素（包括 Class 1、 Class 2、 Class 3）均需要考慮在內(nèi)。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 5.3.3 自然豐度較高的元素雜質(zhì)和 /或輔料或試劑中存在的雜 質(zhì) 用于制備藥物制劑的原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知 的或可能存在的元素雜質(zhì)，在進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)需要考慮。 這些元素雜質(zhì)主要與礦物原料和輔料有關(guān)，且存在是可變的 ，尤其礦物輔料中元素雜質(zhì)的變化，會(huì)使安全性評(píng)價(jià)變得復(fù) 雜。當(dāng)對(duì)藥品進(jìn)行元素雜質(zhì)存在可能性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)考慮其存 在的可變性。其中最顯著是 Class 1和 Class 2A的元素雜質(zhì) 。 注射給藥和吸入給藥的制劑，主要對(duì) Class 1全部和 Class 3 中大部分元素進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 5.3.4 生產(chǎn)設(shè)備引入的元素雜質(zhì) 該部分雜質(zhì)產(chǎn)生的作用是有限的，且在安全性評(píng)價(jià)中應(yīng)考 慮的元素雜質(zhì)的數(shù)目相對(duì)較小，并且與所使用的設(shè)備關(guān)系 密切。生產(chǎn)工藝知識(shí)的充分應(yīng)用、生產(chǎn)設(shè)備的適當(dāng)選擇、 設(shè)備的有效驗(yàn)證及 GMP標(biāo)準(zhǔn)良好的執(zhí)行，可極大降低生產(chǎn) 設(shè)備引入元素雜質(zhì)的影響。 對(duì)于特定的元素雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)所使用的生產(chǎn)設(shè)備及其組件的 性質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。 該種來(lái)源的元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)適用于多種以相似生產(chǎn)流程制 備的藥品。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 5.3.5 容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì) 容器密閉系統(tǒng)引入雜質(zhì)的鑒別，應(yīng)基于對(duì)特定藥品與其包 裝相互作用的科學(xué)理解。生產(chǎn)原料評(píng)價(jià)表明其容器密閉系 統(tǒng)不含有元素雜質(zhì)時(shí)，則不需要進(jìn)行額外的安全性評(píng)價(jià)。 通常認(rèn)為，元素雜質(zhì)從其容器密閉系統(tǒng)中浸出并被引入固 體制劑的可能性極低，因此對(duì)固體制劑而言，也不要求進(jìn) 行進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。 對(duì)于液體制劑和半固體制劑，通過(guò)該種方式引入元素雜質(zhì) 的可能性較高，尤其在藥品的貯藏過(guò)程中。因此，應(yīng)對(duì)藥 品的實(shí)際包裝或最終包裝進(jìn)行有效驗(yàn)證以最大限度降低雜 質(zhì)引入的幾率。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 5.3.5 容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì) 液體、半固體制劑 需要考慮的因素，包括，但不限于以下 幾種： 1. 親水性 /疏水性 7. 終端滅菌 2. 離子含量 8. 包裝過(guò)程 3. pH 9. 部件消毒 4. 溫度（冷鏈與常溫處理?xiàng)l件） 10. 移動(dòng)電位 5. 接觸面積 11. 儲(chǔ)存期限 6. 容器 /部件的組成 12. 處方中的金屬螯合試劑（如EDTA） 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Table 5.1 不同給藥途徑安全性評(píng)價(jià)建議考慮的元素雜質(zhì) 元素 分級(jí) 刻意添加 （所有給藥途徑） 非刻意添加 口服給藥 注射給藥 吸入性給藥 As 1 yes yes yes yes Cd 1 yes yes yes yes Hg 1 yes yes yes yes Pb 1 yes yes yes yes Co 2A yes yes yes yes Mo 2A yes yes yes yes Se 2A yes yes yes yes V 2A yes yes yes yes Ag 2B yes no no no Au 2B yes no no no Ir 2B yes no no no Os 2B yes no no no 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Table 5.1 不同給藥途徑安全性評(píng)價(jià)建議考慮的元素雜質(zhì)（續(xù)） 元素 分級(jí) 刻意添加 （所有給藥途徑） 非刻意添加 口服給藥 注射給藥 吸入性給藥 Pd 2B yes no no no Pt 2B yes no no no Rh 2B yes no no no Ru 2B yes no no no Tl 2B yes no no no Ba 3 yes no no yes Cr 3 yes no no yes Cu 3 yes no yes yes Li 3 yes no yes yes Ni 3 yes no yes yes Sb 3 yes no yes yes Sn 3 yes no yes yes 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 5.4 元素雜質(zhì)的分析與評(píng)價(jià) 元素雜質(zhì)的鑒別存在以下幾種可能結(jié)果：對(duì)生產(chǎn)過(guò)程和藥 品的評(píng)價(jià)未發(fā)現(xiàn)任何潛在元素雜質(zhì)；或該過(guò)程可識(shí)別列表 中的一種或多種潛在元素雜質(zhì)。 元素雜質(zhì)的出現(xiàn)可能有一個(gè)或多個(gè)來(lái)源。 此外，基于一些元素極低的發(fā)生率和超過(guò) PDE標(biāo)準(zhǔn)較低的 可能性而排除對(duì)其進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的考慮。此外，還需要 相關(guān)元素雜質(zhì)的含量數(shù)據(jù)以保證準(zhǔn)確的完成評(píng)價(jià)。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 相關(guān)元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)來(lái)源，包括，但不限于以下幾種： 已有數(shù)據(jù) 期刊文獻(xiàn) 相似生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)生的數(shù)據(jù) 供應(yīng)商信息或數(shù)據(jù) 藥品成分分析 藥品分析 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 供應(yīng)商提供的原料藥、輔料、起始原料、試劑、容器密閉 系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備等信息為潛在元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)提供 了便利。 由于藥品 PDE標(biāo)準(zhǔn)的建立，有必要將元素雜質(zhì)的預(yù)測(cè)值或 其已知水平與所建立的 PDE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，以確定適當(dāng)?shù)?方法控制藥品中的元素雜質(zhì)。該種比較可通過(guò)幾種不同的 方式進(jìn)行，應(yīng)結(jié)合自身情況來(lái)選擇更適合的方式。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 5.5 PDE與濃度限度的轉(zhuǎn)換 PDE以 (g/day)單位計(jì)算，每種元素的每日最大允許暴露量 包含在藥品每日最大攝入量中。由于 PDE僅反映總的暴露 量，因此，將 PDE轉(zhuǎn)換成具體濃度對(duì)評(píng)價(jià)藥品中元素雜質(zhì) 非常有益。 建立元素雜質(zhì)濃度的方法 的選擇 ，以保證藥品符合 PDE標(biāo) 準(zhǔn)。 只要保證 藥品中元素雜質(zhì)的濃度結(jié)果符合 PDE標(biāo)準(zhǔn)， 則可選擇其中任何一種方法實(shí)現(xiàn)濃度轉(zhuǎn)換。 在 具體方法的 選擇上，必須基于對(duì)藥品日攝入量的充分認(rèn)識(shí)和理解。 原 則上 ，必須符合 PDE標(biāo)準(zhǔn)。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 轉(zhuǎn)換后的允許濃度限度值可用于： 作為安全性評(píng)價(jià)的工具，用于實(shí)測(cè)值或預(yù)測(cè)值與 PDE標(biāo) 準(zhǔn)比較； 與供應(yīng)商協(xié)商，建立原輔料上游控制以保證生產(chǎn)的藥品 符合 PDE標(biāo)準(zhǔn)； 進(jìn)行元素雜質(zhì)過(guò)程控制時(shí)建立濃度標(biāo)準(zhǔn)； 在監(jiān)管意見(jiàn)書(shū)中傳達(dá)元素雜質(zhì)控制的信息。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 元素雜質(zhì)的來(lái)源有多種。在計(jì)算單一元素雜質(zhì)允許最大濃度 ，應(yīng)用下述任何一種選項(xiàng)時(shí)，均應(yīng)注意：容器密閉系統(tǒng)及生 產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的可能性應(yīng)優(yōu)先考慮，以此計(jì)算元素雜 質(zhì)殘留在藥品中的最大允許濃度。 如在安全性評(píng)價(jià)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備對(duì)元素 雜質(zhì)的引入無(wú)影響，則無(wú)需考慮。 若容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備存在引入元素雜質(zhì)的可能性，則 應(yīng)首先從相應(yīng)的 PDE標(biāo)準(zhǔn)中扣除容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備引 入元素雜質(zhì)的每日攝入量的估算值，再計(jì)算輔料和原料藥中 的允許濃度。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 濃度轉(zhuǎn)換方式，包括： Option 1： 每日攝入量 10g以內(nèi)，元素雜質(zhì)具有共同的允許濃度限 度 Option 2a： 規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品組分的藥 品 Option 2b： 規(guī)定每日攝入量，具有非共同允許濃度限量藥品組分的 藥品 Option 3：成品分析 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Option 1：每日攝入量 10g以內(nèi)，元素雜質(zhì)具有共同的允許 濃度限度 Option 1并非暗示所有元素均以相同的濃度存在于藥品中 ，而是提供一種簡(jiǎn)單的計(jì)算方法。 Option 1假設(shè)該種藥品的日攝入量為 10g，且目標(biāo)元素雜質(zhì) 存在于藥品的各組分中。使用 Equation (1)計(jì)算每日攝入量 為 10g的藥品中目標(biāo)元素雜質(zhì)的濃度，該計(jì)算結(jié)果表示藥品 每種組份中所含的目標(biāo)元素雜質(zhì)的共同允許濃度。對(duì)于每 一種目標(biāo)元素，該方法允許確定一個(gè)固定的共同的最大濃 度，以（ g/g）計(jì)算。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Equation (1) )/( )/()/( d a yg d a ygP D Egg 藥品每日攝入量目標(biāo)元素濃度 若藥品各組分中所有目標(biāo)元素的濃度均符合 Option 1，那么 該藥品中的各組分可以任意比例使用。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Example for Option 1： 固體口服制劑，每日最大攝入量 2.5g，包含 9種組分（ 1種 原料藥， 8種輔料）。 制劑組分 每日攝入量（ g） 原料藥 0.200 微晶纖維素 1.100 乳糖 0.450 磷酸鈣 0.350 交聯(lián)聚維酮 0.265 硬脂酸鎂 0.035 羥丙甲纖維素 0.060 二氧化鈦 0.025 氧化鐵 0.015 成品 2.500 Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 制劑最大日攝入量未超過(guò) 10g，可參考 Table A.2.2中相應(yīng) 元素的濃度參考 標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)行計(jì)算（ 假設(shè) ：各組分相同元素雜 質(zhì)允許濃度一致，且每日攝入量為 10g）。 涉及元素雜質(zhì)：原料藥合成過(guò)程中使用催化劑 Pd和 Ni必須 考察，此外，基于安全性評(píng)價(jià)考慮，還有 Pb、 As、 Cd、 Hg、 V。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Table A.2.2 Option 1元素雜質(zhì)允許濃度參考值 元素 級(jí)別 口服制劑 g/g 注射制劑 g/g 吸入性制劑 g/g As 1 1.5 1.5 0.29 Cd 1 0.50 0.60 0.34 Hg 1 4.0 0.40 0.12 Pb 1 0.50 0.50 0.50 Co 2A 5.0 0.50 0.29 Mo 2A 18 18 0.76 Se 2A 17 8.5 14 V 2A 12 1.2 0.12 Ag 2B 17 3.5 0.69 Au 2B 13 13 0.13 Ir 2B 100 1.0 0.14 Os 2B 100 1.0 0.14 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Table A.2.2 Option 1元素雜質(zhì)允許濃度參考值（續(xù)） 元素 級(jí)別 口服制劑 g/g 注射制劑 g/g 吸入性制劑 g/g Pd 2B 10 1.0 0.10 Pt 2B 100 1.0 0.14 Rh 2B 100 1.0 0.14 Ru 2B 100 1.0 0.14 Tl 2B 0.80 0.80 6.9 Ba 3 1300 130 34 Cr 3 1100 110 0.29 Cu 3 130 13 1.3 Li 3 78 39 2.5 Ni 3 60 6.0 0.60 Sb 3 120 60 2.2 Sn 3 640 64 6.4 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 因?yàn)橹苿┳畲笕諗z入量未超過(guò) 10g，可參考 Table A.4.2中的濃度標(biāo)準(zhǔn)（假設(shè)： 各組分相同元素允許濃度一致，且每日攝入量為 10g）。 每種元素雜質(zhì)的每日最大攝入量并非單個(gè)列的總和。 最大允許濃度 (g/g) 組分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原料藥 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 微晶纖維素 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 乳糖 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 磷酸鈣 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 交聯(lián)聚維酮 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 硬脂酸鎂 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 羥丙甲纖維素 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 二氧化鈦 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 氧化鐵 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 最大日攝入量 g 1.25 3.75 1.25 10 25 30 150 PDE, g/day 5.0 15 5.0 40 100 120 600 最大日攝入量 =目標(biāo)元素雜質(zhì)允許 濃度 藥品實(shí)際最大每日攝入量 最大日攝入量 =目標(biāo)元素雜質(zhì)允許 濃度 10g Table A.4.2 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Option 2a：規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品 組分的藥品 Option 2a與 Option 1相似 。不同： 藥品每日攝入量不為 10g。 使用 Equation (1) 和實(shí)際藥品的每日攝入量 計(jì)算藥品中目 標(biāo)元素雜質(zhì)的濃度，該計(jì)算結(jié)果表示藥品每種組份中所含 的目標(biāo)元素雜質(zhì)的共同允許濃度。 可根據(jù)藥物制劑實(shí)際每 日攝入量來(lái)為各組分 相同的目標(biāo)元素 確定一個(gè)固定的相同 的最大濃度。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Equation (1) )/( )/()/( d a yg d a ygP D Egg 藥品每日攝入量目標(biāo)元素濃度 若藥品各組分中所有目標(biāo)元素的濃度均符合 Option 2a，那 么該藥品中的各組分可以任意比例使用。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Example for Option 2a： 固體口服制劑，每日最大攝入量 2.5g，包含 9種組分（ 1種 原料藥， 8種輔料）。 制劑組分 每日攝入量（ g） 原料藥 0.200 微晶纖維素 1.100 乳糖 0.450 磷酸鈣 0.350 交聯(lián)聚維酮 0.265 硬脂酸鎂 0.035 羥丙甲纖維素 0.060 二氧化鈦 0.025 氧化鐵 0.015 成品 2.500 Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Table A.2.1 Option 2a元素雜質(zhì)允許每日暴露量（ PDE）參考 值 元素 級(jí)別 口服制劑 g/day 注射制劑 g/day 吸入性制劑 g/day As 1 15 15 1.9 Cd 1 5.0 6.0 3.4 Hg 1 40 4.0 1.2 Pb 1 5.0 5.0 5.0 Co 2A 50 5.0 2.9 Mo 2A 180 180 7.6 Se 2A 170 85 140 V 2A 120 12 1.2 Ag 2B 170 35 6.9 Au 2B 130 130 1.3 Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Table A.2.1 Option 2a元素雜質(zhì)允許每日暴露量（ PDE）參考值（續(xù)） 元素 級(jí)別 口服制劑 g/g 注射制劑 g/g 吸入性制劑 g/g Pd 2B 100 10 1.0 Pt 2B 1000 10 1.4 Rh 2B 1000 10 1.4 Ru 2B 1000 10 1.4 Tl 2B 8.0 8.0 69 Ba 3 13000 1300 340 Cr 3 11000 1100 2.9 Cu 3 1300 130 13 Li 3 780 390 25 Ni 3 600 60 6.0 Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 制劑實(shí)際最大日攝入量 2.5g（各組分相同元素最大允許濃度限度一致）。 最大允許濃度 (g/g) 組分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原料藥 2 6 2 16 40 48 240 微晶纖維素 2 6 2 16 40 48 240 乳糖 2 6 2 16 40 48 240 磷酸鈣 2 6 2 16 40 48 240 交聯(lián)聚維酮 2 6 2 16 40 48 240 硬脂酸鎂 2 6 2 16 40 48 240 羥丙甲纖維素 2 6 2 16 40 48 240 二氧化鈦 2 6 2 16 40 48 240 氧化鐵 2 6 2 16 40 48 240 最大日攝入量 g 5.0 15 5.0 40 100 120 600 PDE, g/day 5.0 15 5.0 40 100 120 600 目標(biāo)元素雜質(zhì)最大允許濃度 藥品 實(shí)際最大每日攝入量（ 2.5g） Table A.4.3 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Option 2b： 規(guī)定每日攝入量，藥品組分中元素雜質(zhì)具有不 同的允許濃度限量的藥品 Option 2b需要 額外信息輔助以確定具體 元素雜質(zhì)出現(xiàn)在藥 物組分中的可能性。應(yīng)根據(jù)藥物組分中元素雜質(zhì)的分布規(guī) 律建立允許濃度限度。對(duì)于已知的可能出現(xiàn)在藥物組分中 的每種元素雜質(zhì)在成品中的總量，可通過(guò)以最大允許濃度 的藥品組分 用量 之和進(jìn)行計(jì)算。藥品中元素雜質(zhì)總量，以 Equation (2)計(jì)算，結(jié)果不應(yīng)超過(guò) Table A.2.1.中 PDE標(biāo)準(zhǔn) 參考 值 。 若安全性評(píng)價(jià)已確定某一具體元素非潛在元素雜質(zhì)，則相 關(guān)藥品組分無(wú)需建立定量結(jié)果。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Equation (2) N：藥品中含有的組分?jǐn)?shù)量 k：藥品中第 k種組分 Ck：第 k種藥品組分中元素雜質(zhì)的濃度（ g/g） Mk：藥品最大日攝入量時(shí)第 k種藥品組分質(zhì)量（ g） N k kk MCd a ygPD E 1 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Table A.2.1 元素雜質(zhì)允許每日暴露量（ PDE）參考值 元素 級(jí)別 口服制劑 g/day 注射制劑 g/day 吸入性制劑 g/day As 1 15 15 1.9 Cd 1 5.0 6.0 3.4 Hg 1 40 4.0 1.2 Pb 1 5.0 5.0 5.0 Co 2A 50 5.0 2.9 Mo 2A 180 180 7.6 Se 2A 170 85 140 V 2A 120 12 1.2 Ag 2B 170 35 6.9 Au 2B 130 130 1.3 Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Table A.2.1 元素雜質(zhì)允許每日暴露量（ PDE）參考值（續(xù)） 元素 級(jí)別 口服制劑 g/g 注射制劑 g/g 吸入性制劑 g/g Pd 2B 100 10 1.0 Pt 2B 1000 10 1.4 Rh 2B 1000 10 1.4 Ru 2B 1000 10 1.4 Tl 2B 8.0 8.0 69 Ba 3 13000 1300 340 Cr 3 11000 1100 2.9 Cu 3 1300 130 13 Li 3 780 390 25 Ni 3 600 60 6.0 Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Example for Option 2b： 固體口服制劑，每日最大攝入量 2.5g，包含 9種組分（ 1種 原料藥， 8種輔料）。 制劑組分 每日攝入量（ g） 原料藥 0.200 微晶纖維素 1.100 乳糖 0.450 磷酸鈣 0.350 交聯(lián)聚維酮 0.265 硬脂酸鎂 0.035 羥丙甲纖維素 0.060 二氧化鈦 0.025 氧化鐵 0.015 成品 2.500 Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 選擇 Option 2b，則需要綜合考慮藥品成分及其他信息考察藥品組分中每種元素 雜質(zhì)的含量。因此， 通過(guò)評(píng)價(jià)驗(yàn)證 得到以下數(shù)據(jù)： 實(shí)測(cè)濃 度 (g/g) 組分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原料藥 ND 0.5 ND ND 20 ND 50 微晶纖維素 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND 乳糖 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND 磷酸鈣 1 1 1 1 * 10 5 交聯(lián)聚維酮 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND 硬脂酸鎂 0.5 0.5 0.5 0.5 * ND 0.5 羥丙甲纖維素 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND 二氧化鈦 20 1 1 1 * 1 ND 氧化鐵 10 10 10 10 * 2000 50 Table A.4.4 藥品組分中元素雜質(zhì)的實(shí)測(cè)濃度 ND：檢測(cè)限以下 *：安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示元素 Pd為非潛在元素雜質(zhì)，無(wú)定量結(jié)果 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 根據(jù)每種元素雜質(zhì)的最大允許濃度和相應(yīng)的藥品組分實(shí)際用量，即可求算出藥品中每種元 素雜質(zhì)的最大日攝入量。 最大允許濃度 (g/g) 組分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原料藥 ND 5 ND ND 500 ND 2000 微晶纖維素 0.5 5 1 10 * ND ND 乳糖 0.5 5 1 10 * ND ND 磷酸鈣 5 5 5 40 * 125 475 交聯(lián)聚維酮 0.5 5 1 10 * ND ND 硬脂酸鎂 5 10 5 100 * ND 50 羥丙甲纖維素 2.5 5 1 10 * ND ND 二氧化鈦 40 20 10 25 * 50 ND 氧化鐵 20 100 50 200 * 5000 2000 最大日攝入量 g 4.3 14.5 4.8 39.9 100 120 598 PDE, g/day 5.0 15 5.0 40 100 120 600 Table A.4.5 藥品組分中元素雜質(zhì)的最大允許濃度 最大日攝入量（ g） =目標(biāo)元素雜質(zhì)最大允許 濃度（ g/g） 藥品組分實(shí)際最大每日攝入量 （ g）結(jié)果之和 PDE 最大日攝入量 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Option 3：成品分析 藥物成品中元素雜質(zhì)的濃度需要進(jìn)行測(cè)定。 最大允許濃度計(jì)算方法： Equation (1) 藥品最大每日劑量 )/( )/()/( d a yg d a ygP D Egg 藥品每日攝入量目標(biāo)元素濃度 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Example for Option 3： 固體口服制劑，每日最大攝入量 2.5g，包含 9種組分（ 1種 原料藥， 8種輔料）。 制劑組分 每日攝入量（ g） 原料藥 0.200 微晶纖維素 1.100 乳糖 0.450 磷酸鈣 0.350 交聯(lián)聚維酮 0.265 硬脂酸鎂 0.035 羥丙甲纖維素 0.060 二氧化鈦 0.025 氧化鐵 0.015 成品 2.500 Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Table A.2.1 元素雜質(zhì)允許每日暴露量（ PDE）參考值 元素 級(jí)別 口服制劑 g/day 注射制劑 g/day 吸入性制劑 g/day As 1 15 15 1.9 Cd 1 5.0 6.0 3.4 Hg 1 40 4.0 1.2 Pb 1 5.0 5.0 5.0 Co 2A 50 5.0 2.9 Mo 2A 180 180 7.6 Se 2A 170 85 140 V 2A 120 12 1.2 Ag 2B 170 35 6.9 Au 2B 130 130 1.3 Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 Table A.2.1 元素雜質(zhì)允許每日暴露量（ PDE）參考值（續(xù)） 元素 級(jí)別 口服制劑 g/g 注射制劑 g/g 吸入性制劑 g/g Pd 2B 100 10 1.0 Pt 2B 1000 10 1.4 Rh 2B 1000 10 1.4 Ru 2B 1000 10 1.4 Tl 2B 8.0 8.0 69 Ba 3 13000 1300 340 Cr 3 11000 1100 2.9 Cu 3 1300 130 13 Li 3 780 390 25 Ni 3 600 60 6.0 Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 固體口服制劑成品每日最大攝入量 2.5g，則 Equation (1)為： Table A.4.6 藥物成品元素雜質(zhì)濃度的計(jì)算 )/(5.2 )/()/( dayg daygP D Eggio nC o n c e n t r a t 最大允許濃度 (g/g) 每日攝入量 (g) Pb As Cd Hg Pd V Ni 藥 物成品 2.5 2 6 2 16 40 40 800 元素雜質(zhì)最大日攝入量 (g) 5 15 5 40 100 120 600 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 5.6 評(píng)價(jià)總結(jié) 前述過(guò)程的目的： 關(guān)注那些需要額外控制的元素，確認(rèn)具 體藥物中特殊元素雜質(zhì)。 需要關(guān)注的因素： 進(jìn)一步處理過(guò)程中元素雜質(zhì)的去除效率 元素的自然豐度（對(duì)于非刻意加入的元素種類尤其重 要） 對(duì)特殊污染源引入的元素雜質(zhì)濃度的已有知識(shí) 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 藥品組分的百分比： 輔料或原料中刻意添加的或已知的潛在元素，在分析過(guò) 程中應(yīng)考慮藥品組分使用的百分比，以評(píng)價(jià)元素雜質(zhì)濃度 水平。 使用工具和生產(chǎn)設(shè)備 ： 一般情況下，生產(chǎn)設(shè)備引入的元素雜質(zhì)的影響可通過(guò)實(shí) 施適當(dāng)?shù)?GMP解決。但已確認(rèn)的元素雜質(zhì)影響作用明顯， 則應(yīng)作為安全性評(píng)價(jià)的一部分進(jìn)行處理。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 元素雜質(zhì)的控制閾值 ： 規(guī)定元素雜質(zhì)水平為相應(yīng)藥品 PDE標(biāo)準(zhǔn)的 30%時(shí)，即控 制閾值（ Control threshold ）。 控制閾值主要用于確認(rèn)元素雜質(zhì)水平評(píng)價(jià)過(guò)程中是否需 要采用附加控制手段。 當(dāng)藥品中各種來(lái)源的元素雜質(zhì)總水平一致，均小于控制 閾值，則在適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)評(píng)價(jià)下，無(wú)需進(jìn)行附加控制。 若所有數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)不能說(shuō)明元素雜質(zhì)水平低于控制閾值， 則需要考慮： 分析方法的可變性 特殊污染源元素雜質(zhì)水平的可變性 藥品中元素雜質(zhì)水平的可變性 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 5.7 元素雜質(zhì)的控制 目的： 元素雜質(zhì)的控制，旨在減少元素雜質(zhì)在藥品中的存在或 在可接受的濃度范圍，以方便評(píng)價(jià)。 當(dāng)評(píng)價(jià)結(jié)果確認(rèn)元素雜質(zhì)水平低于控制閾值，則無(wú)需進(jìn) 行附加控制。但需要進(jìn)行周期檢定試驗(yàn)，以保證元素雜質(zhì) 水平的可接受性。 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 當(dāng)元素雜質(zhì)水平超過(guò)控制閾值： 則需要采用適當(dāng)?shù)母郊涌刂剖侄危员ＷC元素雜質(zhì)水平 在 PDE標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。主要包括： 生產(chǎn)過(guò)程中，通過(guò)特異性或非特異性純化步驟使元素 雜質(zhì)減少 物料上游控制的實(shí)施，旨在限制藥品中元素雜質(zhì)的濃 度 物料（如：合成中間體和原料）或輔料規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的建 立，以限制其中元素雜質(zhì)引入帶來(lái)的影響 原料藥規(guī)格限度的建立 藥品規(guī)格限度的建立 藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用的物料符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的程度 適當(dāng)?shù)娜萜髅芊庀到y(tǒng)的選擇 5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制 5.8 周期檢定測(cè)試 在需要進(jìn)行測(cè)試的情況下，建議將其納入規(guī)范以提供合 適的元素雜質(zhì)控制方法。每批產(chǎn)品放行前的常規(guī)檢測(cè)在一 定情況下可申請(qǐng)周期檢定測(cè)試代替。 周期檢定測(cè)試有助于提供定期確認(rèn)，證明在整個(gè)藥品有 效期內(nèi)元素雜質(zhì)的控制是一致的。 周期檢定測(cè)試的應(yīng)用應(yīng)適用于處理過(guò)程或控制狀態(tài)下的 物料，如：符合相應(yīng)的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，符合已確認(rèn)的生產(chǎn)設(shè)備 、生產(chǎn)工藝、操作控制方案等。 若經(jīng)測(cè)試，元素雜質(zhì)水平超過(guò) PDE標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)調(diào)查產(chǎn)生 的原因，重新評(píng)估控制方法，以確定是否需要實(shí)施附加控 制。在周期檢定測(cè)試期間出現(xiàn)的問(wèn)題應(yīng)遵循流程向相應(yīng)的 監(jiān)管部門(mén)報(bào)告。 Question & Answer Question & Answer Question 1： Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則適用范圍？ Q3D適用于 新的成品藥物制劑 和采用已有原料藥的 新 藥制劑 。 主要包括： 蛋白質(zhì)和多肽及其衍生物和組分產(chǎn)品。此外，合成多 肽、多核苷酸、低聚糖的藥物制劑 Question & Answer Question 2： Q3D元素分為幾級(jí)？主要依據(jù)？ 分級(jí) 元素雜質(zhì) 依據(jù) Class 1 As、 Pb、 Cd、 Hg 明顯的毒性 Class 2A V、 Mo、 Se、 Co 毒性與給藥途徑有關(guān) Class 2B Ag、 Au、 Tl、 Pd、 Pt、 Ir、 Os、 Rh、 Ru Class 3 Sb、 Ba、 Li、 Cr、 Cu、 Sn、Ni 口服毒性低，其他給 藥途徑需考察 Class 4 B、 Fe、 Zn、 K、 Ca、 Na、 Mn、 Mg、 W、 Al 低毒性 Question & Answer Question 3： Q3D元素雜質(zhì)評(píng)價(jià)分哪幾個(gè)過(guò)程？ 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)過(guò)程可分為： 鑒別、分析、評(píng)價(jià)及控制。