目 錄 第一章 總 述11.1設計題目11.1.1 原料藥多功能車間11.2設計依據(jù)11.3產(chǎn)品介紹21.3.1硫辛酸21.3.2依非韋倫21.3.3纈沙坦2 1.4產(chǎn)品的組合方案3第二章 工藝說明3.1生產(chǎn)方法32.1.1工藝路線32.1.2 工藝方框流程圖4第三章 主要工藝設備選擇83.1概述83.2設備選擇8第四章 車間布置14 4.1車間布置144.1.1車間布置原則144.1.2車間布置說明15第五章 GMP專篇165.1潔凈區(qū)劃分和空氣結(jié)晶等級說明165.1.1規(guī)定165.1.2車間潔凈分區(qū)圖165.1.3 空氣潔凈等級17第一章 總 述1.1設計題目 化學原料藥多功能車間設計1.1.1 原料藥多功能車間 該原料藥多功能車間不同于傳統(tǒng)的原料藥車間，它可以同時或分期生產(chǎn)三種原料藥。此三種原料藥的工藝流程所用的設備多數(shù)可以通用。1.2設計依據(jù)（1）中國2010版藥品生產(chǎn)管理規(guī)范GMP相關規(guī)定；（2）潔凈廠房設計規(guī)范及醫(yī)用工程設計深度規(guī)定；（3）根據(jù)國家相關環(huán)境保護、勞動保護等法規(guī)；（4）化工建設項目可行性研究報告內(nèi)容和深度的規(guī)定。1.3產(chǎn)品介紹1.3.1硫辛酸1.3.1.1產(chǎn)品名稱及生產(chǎn)規(guī)模 產(chǎn)品名稱：硫辛酸 英文名稱：Thioctic Acid 生產(chǎn)規(guī)模：25t/a1.3.1.2產(chǎn)品規(guī)格淡黃色針狀結(jié)晶體，含量99.5%?；瘜W結(jié)構式： 分子式：C8H13O2S2分子量：206.31821.3.2依非韋倫1.3.2.1產(chǎn)品名稱及生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品名稱：依非韋倫英文名稱：Efavirenz生產(chǎn)規(guī)模：25t/a1.3.2.2產(chǎn)品規(guī)格白色晶體，含量99.5%?；瘜W結(jié)構式： 分子式：C14H9ClF3NO2分子量：315.681.3.3纈沙坦1.3.3.1產(chǎn)品名稱及生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品名稱：纈沙坦英文名稱：Valsartan生產(chǎn)規(guī)模：25t/a1.3.3.2產(chǎn)品規(guī)格白色結(jié)晶體，含量99.5%。 化學結(jié)構式： 分子式：C24H29N5O3分子量：435.521.4.4產(chǎn)品的組合方案 多功能車間先生產(chǎn)硫辛酸，投一批硫辛酸原輔料，固定時間27.25小時，可調(diào)整時間14.440小時，共需41.690小時，圓整到45小時生產(chǎn)出精品，一共投料55次，共需2475小時，折合成104天。其次，生產(chǎn)依非韋倫，投一批依非韋倫原輔料，固定時間35.43小時，可調(diào)整時間11.020小時，共需46.450小時，圓整到50小時生產(chǎn)出精品，一共投料55次，共需2750小時，折合成115天。最后生產(chǎn)纈沙坦，投一批纈沙坦原輔料，固定時間23.44小時，可調(diào)整時間8.254小時，共需31.694小時，圓整到35小時生產(chǎn)出精品，一共投料55次，共需1925小時，折合成81天。 年工作日是300天，實際時間和理論時間的圓整差值時間即為設備清洗和維護以及處理意外狀況的時間。第二章 工藝說明.1生產(chǎn)方法2.1.1工藝路線硫辛酸：本產(chǎn)品是以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料，生產(chǎn)過程包括環(huán)合工序、水解工序、精制工序、環(huán)合反應、水解酸化反應。環(huán)合工序和水解工序是原料、輔料和溶劑在反應罐內(nèi)經(jīng)一定反應條件后結(jié)晶、離心、干燥得到粗品。粗品進入精制工序經(jīng)脫色、結(jié)晶、干燥得到精品。之后按要求粉碎，檢查合格后，進行內(nèi)包、外包、入庫。依非韋倫：本產(chǎn)品是以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺為原料，生產(chǎn)過程包括加成工序、環(huán)合工序、精制工序、加成反應、環(huán)合反應。加成工序是原料、輔料和溶劑在反應罐內(nèi)經(jīng)一定反應條件后結(jié)晶、離心、干燥得到加成品。加成品進入環(huán)合工序經(jīng)溶解、環(huán)合、結(jié)晶、離心、干燥得到粗品。粗品進入精制工序經(jīng)脫色、結(jié)晶、干燥得到精品。之后按要求粉碎，檢查合格后，進行內(nèi)包、外包、入庫。纈沙坦：本產(chǎn)品是以N-正戊?；i氨酸甲酯為起始原料，生產(chǎn)過程包括加氫還原工序、精制工序、氫化還原反應。氫化還原工序是原料、輔料和溶劑在反應罐內(nèi)經(jīng)一定反應條件后結(jié)晶、離心、過濾、干燥得到粗品。粗品進入精制工序經(jīng)脫色、結(jié)晶、干燥得到精品。之后按要求粉碎，檢查合格后，進行內(nèi)包、外包、入庫。2.1.2 工藝方框流程圖2.1.2.1硫辛酸工藝方框流程圖 硫辛酸工藝流程如圖2-1所示。硫磺粉 水合硫化鈉6,8-二氯辛酸乙酯乙醇、四丁基溴化銨環(huán)合反應氫氧化鈉減壓濃縮除去乙醇水解反應鹽酸酸化萃取干燥水相預處理過濾有機相減壓濃縮結(jié)晶離心淋洗干燥回收乙酸乙酯套用粗品乙酸乙酯脫色活性炭脫碳過濾結(jié)晶干燥回收乙酸乙酯套用精品包裝成品圖2-1 硫辛酸工藝方框圖2.1.2.2 依非韋倫工藝方框流程圖 依非韋倫工藝流程如圖2-2所示。醇類物質(zhì)生物堿丙酮丙酮溶液環(huán)丙基乙炔鋰溶液I丙酮加成反應丙酮乙基鋅減壓濃縮溶液4-氯-2-（三氟乙?；┍桨芬宜嵋阴ゴ銣绶磻囝A處理有機相過濾減壓濃縮結(jié)晶離心淋洗干燥碳酸鈉氯甲酸甲酯乙酸乙酯環(huán)合反應純化水萃取有機相干燥過濾濾液減壓濃縮結(jié)晶離心淋洗干燥乙酸乙酯脫色活性炭結(jié)晶脫碳過濾干燥回收乙酸乙酯套用精品包裝成品圖2-2 依非韋倫工藝方框圖2.1.2.3纈沙坦工藝方框流程圖 纈沙坦工藝流程如圖2-3所示。鈀-碳N-正戊酰基纈氨酸甲酯醋酸異丁酯氫化反應壓濾回收鈀-碳減壓濃縮回收醋酸異丁酯水相三次提取，合并有機相水相預處理有機相減壓濃縮結(jié)晶離心干燥丙酮脫色活性炭脫碳過濾結(jié)晶干燥回收丙酮套用精品包裝成品圖2-3 纈沙坦工藝方框圖第3章 主要工藝設備選擇3.1概述GMP 第七十四條：生產(chǎn)設備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設備表面應平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。設備的選型應根據(jù)工藝要求，從設備的技術先進性、生產(chǎn)適用性、經(jīng)濟合理性方面進行論證，并對設備的可行性、節(jié)能性、配套性、環(huán)保性、維修性、操作性及壽命同期進行綜合分析和比較，確保選型正確，設備滿足GMP要求。本次設計中，設備選型主要根據(jù)物料衡算所得結(jié)果和設備的生產(chǎn)能力的對比而選定的。一般情況下，所選設備的生產(chǎn)能力應大于生產(chǎn)任務，但是不要相差過大，以免造成不必要的浪費。根據(jù)此原則，對比物料衡算結(jié)果，對設備做出以下選型。3.2設備選擇3.2.1離心泵對于本項目，基本上采用離心泵，如圖所示，顯示了帶有備用泵離心泵基本單元模式，圖中表示了泵進出管上異徑管、切斷閥、排氣閥、排凈閥、管道過濾器和壓力表的相對位置以及出口側(cè)流量調(diào)節(jié)控制方案。離心泵的基本單元控制如圖2-4所示。圖2-4離心泵3.2.2換熱器的控制方案在物料的進口位置設置流量自動調(diào)節(jié)，確保物料的供應。出口物料的溫度自動調(diào)節(jié)信息來控制加熱介質(zhì)的流量，通過改變加熱物質(zhì)的流量來到達對物料加熱的目的。在冷卻介質(zhì)的出口設置溫度的傳遞和顯示信息來了解冷卻介質(zhì)的溫度，以防冷卻介質(zhì)溫度過高損害冷卻機組。 換熱器的控制方案如圖2-5所示。 圖2-5 換熱器3.2.3氫化加成釜在液體加料口前設置流量自動調(diào)節(jié)，來控制進入反應釜的液料量。在氣體進料口位置設置壓力自動調(diào)節(jié)，確保在釜體內(nèi)壓力達到一定值時來調(diào)節(jié)壓力。在釜體內(nèi)物料口設置溫度自動調(diào)節(jié)信息來控制夾套內(nèi)介質(zhì)的流量，通過改變冷卻物質(zhì)的流量來達到對物質(zhì)冷卻的目的。在冷卻介質(zhì)的出口設置溫度的傳遞和顯示信息來了解冷卻介質(zhì)的溫度，以防冷卻介質(zhì)溫度過高損害冷卻機組。在釜底下面設置溫度信息傳遞來了解上下的溫度差，同時萬一上面的溫度計壞掉時備用。 氫化加成釜的控制按如圖2-6所示。圖2-6氫化加成釜3.2.4離心萃取機在離心萃取機的液體進料口設置流量自動調(diào)節(jié)，來控制計量進入離心萃取機的液料量。在離心萃取機上設置液位的自動調(diào)節(jié)信息來調(diào)節(jié)進入離心萃取機的液體進量，通過調(diào)節(jié)液體的進量來控制萃取機的液位。離心萃取機的控制方案如圖2-7所示。圖2-7離心萃取機3.2.5減壓濃縮釜在減壓濃縮釜的液體進料口設置流量自動調(diào)節(jié)，來控制計量進入減壓濃縮釜的液料量。在釜體內(nèi)物料口設置溫度自動調(diào)節(jié)信息來控制夾套內(nèi)介質(zhì)的流量，通過改變冷卻物質(zhì)的流量來達到對物質(zhì)冷卻的目的。在減壓濃縮釜上設置液位的自動調(diào)節(jié)信息來調(diào)節(jié)進入減壓濃縮釜的液體進料量，通過調(diào)節(jié)液體的進料量來控制減壓濃縮釜內(nèi)的液位。在減壓濃縮釜上設置壓力自動調(diào)節(jié)信息來調(diào)節(jié)鼓風機的吸出量，通過調(diào)節(jié)鼓風機吸出氣體的量來調(diào)節(jié)釜內(nèi)的真空度。 減壓濃縮釜的控制方案如圖2-8所示。圖2-8 減壓濃縮釜3.2.6脫色釜的控制方案在脫色釜的釜體內(nèi)設置溫度的自動調(diào)節(jié)信息來調(diào)節(jié)進入脫色釜夾套的介質(zhì)的流量，通過控制進入脫色釜夾套的介質(zhì)的流量來調(diào)節(jié)脫色釜內(nèi)的物料溫度。釜上安裝視鏡以便觀察釜內(nèi)液面高度。 脫色釜的控制方案如圖2-9所示。圖2-9 脫色釜3.2.7結(jié)晶釜的控制方案在結(jié)晶釜的釜體內(nèi)設置溫度的自動調(diào)節(jié)信息來調(diào)節(jié)進入結(jié)晶釜夾套的介質(zhì)的流量，通過控制進入結(jié)晶釜夾套的介質(zhì)的流量來調(diào)節(jié)結(jié)晶釜內(nèi)的物料溫度。釜上安裝視鏡以便觀察釜內(nèi)液面高度。 結(jié)晶釜的控制方案如圖2-10所示。圖2-10 結(jié)晶釜3.2.8環(huán)合水解釜控制方案在環(huán)合水解釜的液體進料口設置流量自動調(diào)節(jié)，來控制計量進入環(huán)合水解釜的液料量。通過控制進入環(huán)合水解釜夾套的介質(zhì)的流量來調(diào)節(jié)環(huán)合水解釜內(nèi)的物料溫度。釜上安裝視鏡以便觀察釜內(nèi)液面高度。在釜內(nèi)安裝在線PH計，便于工人掌控釜內(nèi)液體的PH信息來調(diào)節(jié)進入釜內(nèi)液體的流量，達到控制釜內(nèi)PH的目的。環(huán)合水解釜的控制方案如圖2-11所示。 圖2-11 環(huán)合水解釜3.2.9配料罐的控制方案通過在固體儲罐下面配備的稱重傳感器傳遞來的信息來自動調(diào)節(jié)固體的流出量，通過稱重傳感器傳遞的信息來計量進入配料罐的固料量。在配料罐的液體進料口設置流量自動調(diào)節(jié)，來控制計量進入配料罐的液料量。通過控制進入配料罐的夾套的介質(zhì)的流量來調(diào)節(jié)配料罐內(nèi)的所配溶液的溫度。 配料罐的控制方案如圖2-12所示。 圖2-12 配料罐第4章 車間布置4.1車間布置4.1.1車間布置原則 原料藥多功能車間內(nèi)的設備布置與普通原料藥車間的設備布置有許多相同之處，如：設備布置要滿足水平和垂直方向的連續(xù)性；要充分利用位差使物料自動流送，避免物料過多的往返于樓層之間；設備排列盡量整齊，要留有足夠的操作及檢修空間；需要滿足GMP要求等。車間布置如表4-1所示。表4-1 車間布置功能危險性潔凈度生產(chǎn)流程一層廢液預處理行政區(qū)凈化區(qū)公用工程空調(diào)機組泵房反應區(qū)倉庫區(qū)原料區(qū)防爆區(qū)氣體污染區(qū)常規(guī)區(qū)噪音區(qū)高溫區(qū)配電區(qū)C級D級常規(guī)區(qū)配料檢驗內(nèi)包外包入庫環(huán)合氫化水解減壓濃縮萃取干燥結(jié)晶離心二層行政區(qū)輔助區(qū)反應區(qū)緩沖區(qū)存儲區(qū)4.1.2車間布置說明本車間為原料藥車間，占地面積為1512m2，建筑長為42m，寬為36m。車間由反應區(qū)、潔凈區(qū)、檢驗區(qū)、包裝區(qū)、原料區(qū)、配料區(qū)、公用工程區(qū)、行政區(qū)、倉儲區(qū)、輔助區(qū)和緩沖區(qū)等11個區(qū)域組成。車間分為兩層，一層高度為7m，二層高度為7m，總高為14m，其中氫化反應釜上方屋頂應有一定斜度。二層主要為反應區(qū)，按生產(chǎn)流程布置反應設備如圖4-2所示。氫化環(huán)合減壓濃縮萃取結(jié)晶三合一離心脫碳過濾脫色圖（4-2）第五章 GMP專篇5.1潔凈區(qū)劃分和空氣結(jié)晶等級說明5.1.1規(guī)定根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一中規(guī)定：潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括得到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。對非無菌藥品的環(huán)境監(jiān)控來說，無官方正式規(guī)定。只需對生產(chǎn)區(qū)的環(huán)境做到某種程度的監(jiān)控即可。本廠區(qū)做了C級和D級的規(guī)范。 制造工藝與設備環(huán)境的潔凈分區(qū)如表5-1所示。表5-1 制造工藝與設備環(huán)境的潔凈分區(qū)潔凈等級制造工藝與設備環(huán)境C藥品中期生產(chǎn)工段：減壓濃縮、結(jié)晶、離心、萃取、洗滌、過濾等D藥品的初始及后續(xù)工段產(chǎn)品的檢查、包裝、臨時保管、倉儲、人員的凈化及車間輔助等 *本車間分兩層建設，一層潔凈等級分為D級區(qū)，二層在D級區(qū)中嵌入C級區(qū)。C、D級潔凈區(qū)具體劃分如圖5-1所示。D級環(huán)合氫化脫色脫碳檢驗包裝凈化輔助C級三合一走廊結(jié)晶緩沖間減壓濃縮圖5-1 C、D級潔凈區(qū)具體劃分5.1.2車間潔凈分區(qū)圖5.1.3 空氣潔凈等級5.1.3.1廠房空氣的潔凈度由于生產(chǎn)工藝等原因，需要采用空氣凈化系統(tǒng)以控制室內(nèi)空氣的含量或含菌濃度的廠房，稱為潔凈廠房。GMP將潔凈廠房內(nèi)的空氣劃分為4個潔凈等級如表5-2所示。表5-2 GMP潔凈廠房空氣潔凈等級潔凈等級/級0.5m塵埃數(shù)/5m塵埃數(shù)/活微生物個數(shù)/10035000510003500002000100100003500000200005001000001050000060000/原料藥的精制、烘干及分裝一般選擇100000級潔凈廠房，100000級潔凈廠房如圖5-3所示。十萬級區(qū)圖5-3 十萬級潔凈廠房課程：制藥工廠設計 題目：原料藥多功能車間學院：化學工程學院 班級：120607班 姓名：朱靈偉 學號：120607 教師：宋曉峰