索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益 抗腫瘤藥物要達(dá)到的首要目標(biāo) 腫瘤體積縮??？ FPS獲益？ 還是 生存獲益？ 腎細(xì)胞癌靶向藥物的作用機制 Adapted from Vasudev NS, et al. BMC Med. 2012;10:112. 細(xì)胞刺激素(如生長因子) 腫瘤細(xì)胞 貝伐珠單抗 索拉非尼舒尼替尼阿昔替尼帕唑帕尼替西羅莫司 依維莫司 VEGF PDGF 內(nèi)皮細(xì)胞 索拉非尼在晚期腎癌治療中到底地位如何？應(yīng)該如何評價？ 進(jìn)展期腎細(xì)胞癌一線靶向藥物藥物名稱 靶點 試驗對照 試驗分期 病例數(shù) PFS (月) OS (月)舒尼替尼 VEGF 受體, 其他激酶 舒尼替尼 vs IFN-1 3 750 11.0 vs 5.0;P 0.001 26.4 vs 21.8;P = 0.051帕唑帕尼 VEGF和PDGF 受體, c-KIT 帕唑帕尼vs 安慰劑 2,3 3 435 9.2 vs 4.2;P 0.0001 22.9 vs 20.5P =0.224帕唑帕尼 VEGF和PDGF 受體, c-KIT 帕唑帕尼vs舒尼替尼4,5 3 1110 8.4 vs 9.5 28.4 vs 29.3 (interim)Tivozanib(FDA拒絕上市) VEGF 受體, 其他激酶 Tivozanib vs 索拉非尼6 3 517 11.9 vs 9.1P = 0.042 28.8 vs 29.3P = 0.105替西羅莫司 mTOR 替西羅莫司 vs IFN- vs 其他7 3 626 5.5 vs 3.1 vs 4.7P 0.001 10.9 vs 7.3 vs 8.4;P = 0.008貝伐單抗 + IFN- (EU:AVOREN) VEGF 貝伐單抗 +IFN- vs 安慰劑 + IFN- 8 3I 649 10.2 vs 5.4;P = 0.0001 23.3 vs 21.3;P = 0.069 (NS)貝伐單抗+ IFN- (US: CALGB) VEGF 貝伐單抗 + IFN- vs IFN-9 3 732 8.4 vs 4.9;P 3 m ） 84（ 59.9 ） Tanigawa G, et al. Jpn J Clin Oncol 2011;41(11):1265-1270. 無進(jìn)展生存期（PFS）索拉非尼中位PFS為9.0月疾病控制率日本索拉非尼回顧性臨床研究總結(jié) 時間（月）無疾病生存率 日本非隨機、開放、II期研究 Naito S, et al. BJU Int. 2011; 108: 1813-9. 試驗設(shè)計主要入組標(biāo)準(zhǔn)：接受過腎切除術(shù)，且至少接受過一種細(xì)胞因子治療失敗史ECOG-PS 0-1Motzer 評分中度或低度風(fēng)險器官功能充分保留 終點評估： 客觀有效率 PFS OS口服索拉非尼400mg bid*（n=131） 日本非隨機、開放、II期臨床研究結(jié)果 Naito S, et al. BJU Int. 2011; 108: 1813-9. 生存率 生存率 中位OS為25.3月17.8月（TARGET研究） TARGET研究中位PFS為7.9月5.5月 月 月 客觀有效率（CR+PR） 疾病控制率（CR+PR+SD）日本II期臨床研究 19.4 73.6TARGET 11% 84% 舒尼替尼 vs. 索拉非尼一線治療mRCC韓國回顧性臨床研究試驗設(shè)計 Seong Joon Park et al. Chemotherapy 2012;58:468474. mRCC患者 舒尼替尼50 mg qd 4/2方案,必要時可調(diào)整為37.5或25mg qd，2/1方案(n=220)索拉非尼 400 mg bid(n=49) 納入2005年4月-2011年3月Asan Medical Center所有接受VEGF-TKIs連續(xù)治療、排除根治 術(shù)后/姑息術(shù)后接受TKI輔助治療、不排除在TKI治療前接受過化療/免疫治療的患者 研究終點：PFS、OS、DCR、安全性耐受性分組 索拉非尼(n = 49) 舒尼替尼 (n = 220) P值臨床獲益率 (%) 82 82疾病無進(jìn)展時間（月） 8.6 9.9 0.948總生存期（月） 25.7 22.6 0.774研究療效總結(jié)PFS結(jié)果兩組療效相近；OS結(jié)果索拉非尼組更長，達(dá)25.7個月 Seong Joon Park et al. Chemotherapy 2012;58:468474. 索拉非尼療效總結(jié)CR PR ORR 中位PFS 中位OSIIT 中國研究(n=57) 1.75% 19.30% 21.05% 11 月 24月上海數(shù)據(jù) (n=98) 1% 23.5% 24.5% 14月 沒達(dá)到中國東北數(shù)(n=101) 5% 31.7% 36.6% 9月 沒達(dá)到日本回顧性研究（n=159） 0.7% 21.1% 21.8% 9月日本 臨床數(shù)據(jù)(n=131) 0% 19.4% 19.4% 7.9月 25.3月 韓國回顧性研究（n=49） 0% 24% 24% 8.6月 25.7月TARGET研究(n=451) 1% 10% 10-11% 5.6月 17.8月東亞vs. 國際研究 索拉非尼一線研究小結(jié) 索拉非尼組在中國人群中療效及生存期顯著優(yōu)于TARGET研究 亞洲研究中，索拉非尼作為一線治療與其它靶向藥物相比，無進(jìn)展生存與總生存基本相當(dāng) 進(jìn)展期腎細(xì)胞癌二線靶向藥物藥物名稱 靶點 試驗對照 試驗分期 病例數(shù) PFS (月) OS (月)索拉非尼 VEGF 受體, RAF, 其他激酶 索拉非尼 vs 安慰劑 1,2 3 903 5.5 vs 2.8;P 0.001 17.9 vs 14.3;P = 0.029厄洛替尼 VEGF 受體, 其他激酶 厄洛替尼vs 索拉非尼3 3 723 7.4 vs 6.8; P 0.001 20.1 vs 19.2P = 0.374替西羅莫司 mTOR 替西羅莫司vs 索拉非尼4 3 512 3.91 vs 4.28P = 0.193 12.27 vs 16.64 P = 0.014依維莫司 mTOR 依維莫司 vs 安慰劑 5 3 416 4.9 vs 1.9;P 0.001 14.8 vs 14.4P = 0.162 (NS)(HR, 0.87)1. Escudier et al. N Engl J Med. 2007;356:125. 2. Escudier et al. J Clin Oncol. 2009;27:3312. 3. Motzer et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584. 3. Motzer Presented at ESMO 2012. 4. Hutson. Presented at ESMO 2012. Abstract LBA22. 5. Motzer et al. Cancer. 2010;116:425665. 三期隨機對照試驗中的療效數(shù)據(jù) AXIS研究 Rini, et al. Lancet. 2011:doi:10.1016/S0140-6736(11)61613-9. Epub. Michaelson MD, et al. Slides presented at the 2012 ASCO Annual Meeting; June 16, 2012; Chicago, IL. Motzer R, et al. Presented at the 2012 ESMO Congress: 28 September 2 October. Vienna, Austria: Poster 793.索拉非尼 400 mg BID 試驗設(shè)計mRCC患者 隨機1:1 阿西替尼起始劑量5mg BID,7mg BID,可耐受增至10mg BID 納入既往接受過Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其他細(xì)胞因子療法、ECOG 分級 1，同時距離之前系統(tǒng)治療2周 主要終點：PFS 次要終點：OS、ORR、DCR、安全性耐受性、病情惡化時間、腎特殊癥狀以及HROoL AXIS研究：無進(jìn)展生存期（PFS）無疾病生 存率 時間 (月)索拉非尼阿西替尼阿西替尼 中位PFS為6.7月；索拉非尼中位PFS為4.7月IRC = Independent Review CommitteeRini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-9IRC 評估Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-9 AXIS研究：生存分析 n 阿西替尼 n 索拉非尼 HR POS 361 20.1 362 19.2 0.969 0.3744既往治療亞組分析舒尼替尼（n=389） 194 15.2 195 16.5 0.997 0.4902細(xì)胞因子（n=251） 126 29.4 125 27.8 0.813 0.1435阿西替尼（n=361）索拉非尼(n=362)總OS 中位OS, 月 (95%CI)阿西替尼 20.1 (167,23.4)索拉非尼 19.2 (17.5,22.3) P=0.3744 既往舒尼替尼治療亞組OS阿西替尼(n=194)索拉非尼(n=195) 中位OS, 月 (95%CI）阿西替尼 15.2(12.8,18.3)索拉非尼 16.5(13.7,19.2) P=0.4902 MSKCC危險評分亞組OS分析 Motzer R, et al. Presented at the 2012 ESMO Congress: 28 September 2 October. Vienna, Austria: Poster 793PD. 索拉非尼總體生存期結(jié)果更佳或者相當(dāng) 生存時間（月) 阿西替尼/好 100 NE(27.2,NE) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1 0.0 阿西替尼/中等 134 18.8(14.9,23.8)阿西替尼/差 118 10.9(8.6,13.6) 索拉非尼/ 差 120 10.0(8.6,12.1) 索拉非尼/好 101 31.9(24.0,35.0) 索拉非尼/ 中等 130 23.9(19.4,34.5) 生存分布曲線 INTORSECT研究 Hutson T, et al. Presented at the 2012 ESMO Congress: 28 September 2 October. Vienna, Austria:Poster LBA22. 納入mRCC患者為組織學(xué)證實的轉(zhuǎn)移性腎癌被證實疾病進(jìn)展（RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價或臨床進(jìn)展）a、至少經(jīng)過舒尼替尼治療一周期、隨機時至少一個可測量病灶、既往未接受除外舒尼替尼的系統(tǒng)治療 主要研究終點:安全性/耐受性、PFSb 次要研究終點:PFSc 、腫瘤反應(yīng)率 (RECIST)、OS、12, 24, 36周無進(jìn)展病人比例、腫瘤反應(yīng)時間 試驗設(shè)計mRCC患者n=512 替西羅莫司 25 mg IV QW (n=253)索拉非尼 400mg PO QD BID (n=259)舒尼替尼 50mg QD 4/2方案 PDPD INTORSECT研究：無進(jìn)展生存期(PFS) 時間（月）IRC, Independent Review Committee. 替西羅莫司中位 PFS為4.28月；索拉非尼中位PFS為3.91月替西羅莫司索拉非尼PFS 0 5 10 15 20 25P=0.1933 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1 0.0Hutson T, et al. Presented at the 2012 ESMO Congress: 28 September 2 October. Vienna, Austria:Poster LBA22. IRC 評估 INTORSECT研究：總生存期 (OS)索拉非尼總體生存期更長，有4.3個月的優(yōu)勢 Hutson T, et al. Presented at the 2012 ESMO Congress: 28 September 2 October. Vienna, Austria:Poster LBA22.時間（月）OS 替西羅莫司索拉非尼 P=0.014替西羅莫司中位OS為12.27月；索拉非尼中位OS為16.64月 索拉非尼二線研究小結(jié) 索拉非尼在作為對照組的多項國際多中心隨機三期臨床試驗中，作為二線治療用藥，其生存獲益均不亞于甚至超過試驗組用藥患者 研究 研究名稱 對照藥物OS 索拉非尼OS HR P一線Tivozanib vs. 索拉非尼 1線治療晚期RCC（70%1線，30%2線） TIVO-1 28.8 29.3 1.25 0.11二線Axitinib vs. 索拉非尼 2線治療晚期RCC AXIS 20.1 19.2 0.969 0.374*Temsirolimus vs. 索拉非尼2線治療晚期RCC INTORSECT 12.3 16.6 1.31 0.014索拉非尼在國際試驗中體現(xiàn)出OS優(yōu)勢 *: 此試驗為單側(cè)P值 OS是腫瘤臨床試驗中的優(yōu)選終點數(shù)據(jù) 生存是最可靠的腫瘤終點，當(dāng)研究可進(jìn)行充分的評價，OS通常是首選終點1 無論是從臨床和方法論的角度，OS都是具有說服力的臨床試驗結(jié)果 2 總 結(jié) 多項國際腎癌研究結(jié)果顯示，索拉非尼在晚期腎癌患者尤其在亞洲人群中臨床獲益明顯 無論作為一線還是二線，索拉非尼在多個國際研究中展現(xiàn)出良好的生存獲益，并具有較強的一致性 索拉非尼依然是進(jìn)展期RCC一線和二線治療的重要選擇 謝 謝