肺癌靶向藥物 肺癌的分子分型與靶向治療的地位 ALK（ ） : Crizotinib（ 克 唑 替 尼 ） , Ceritinib（ 色 瑞 替 尼 ） , Alectinib （ 艾 樂 替尼 ） , AP26113, PF-06463922 EGFR: Gefitinib （ 吉 非 替 尼 ） , Erlotinib （ 厄 羅 替 尼 ） , Icotinib （ 埃 克 替 尼 ） , Afatinib （ 阿 法 替 尼 ） , Dacomitinib, AZD9291 ROS1: Crizotinib （ 克 唑 替 尼 ） RET: Cabozantinib （ 卡 博 替 尼 ） MET: Crizotinib （ 克 唑 替 尼 ） , Cabozantinib （ 卡 博 替 尼 ） BRAF: Dabrafenib （ 達 拉 菲 替 尼 ） HER2: Afatinib, Dacomitinib KRAS: Selumetinib （ 司 美 替 尼 ）Adenocarcinoma ASCO 2014, Education BookMinuti G, et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13:1401-12 Squamous cell carcinoma 針對表皮生長因子受體（Epidermal growthfactor receptor，EGFR）的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）： 吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺峒鞍⒎ㄌ婺?、奧西替尼； 針對間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制劑： 克唑替尼、色瑞替尼及艾樂替尼 針對人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的靶向藥物： 貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮生長抑制素 針對人血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）的靶向藥物： 雷莫蘆單抗 免疫治療藥物： 納武單抗（Nivolumab）和 派姆單抗（pembrolizumab）。 靶向藥物作用靶位 非小細胞肺癌形成與多種致癌突變密切相關(guān)，如表皮生長因子受體（EGFR）突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排、肝細胞生長因子受體（c-MET）擴增、PD-1/PD-L1 通路持續(xù)激活等 EGFR、ALK 的靶向藥物、抗血管生成藥物及PD-1/PD-L1 抑制劑具有高效、低毒、特異性強的特點 1 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI） EGFR 是一種跨膜受體， 屬于酪氨酸激酶ERBB 家族EGFR 受體位于細胞膜上，能夠與表皮生長因子及其他生長因子結(jié)合，之后形成同源二聚體或異源二聚體， 然后利用ATP 將底物磷酸化，從而激活兩條信號傳導(dǎo)通路：RAS/MAPK 信號通路和AKT/PI3K 信號通路。這些信號通路與細胞增殖、細胞生長、細胞凋亡密切相關(guān)。 目 前 研 究 情 況 下 ， TKIs可 能 的 最 大 預(yù) 期 獲 益 人 群晚 期 NSCLC=10000 ALK陽 性 率 810000 x 8860 x 80N=688(6.9%)腺 癌N=6000(60%)EGFR突 變 率 50N=3000(80%) 有 效 例 數(shù)N=2400(40%) 非 腺 癌N=4000(40%)EGFR突 變 率 10N=400(40%)有 效 例 數(shù)N=160(4%) 3248/10000(32.48%) 1 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI） 非小細胞肺癌患者，EGFR 突變常發(fā)生在外顯子1821， 其中第19 外顯子缺失以及第21外顯子點突變是最常見的EGFR 敏感突變 我國NSCLC 患者，EGFR 總突變率約為30%，其中腺癌患者突變率約為50%，女性非腺癌患者可高達60%70% 1.1 第一代EGFR-TKI 吉非替尼（Gefitinib，商品名Iressa、易瑞沙）， 化學(xué)名稱N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-嗎啉-4-丙氧基）喹唑啉-4-胺，分子式C22H24CIFN4O3，分子質(zhì)量446.90 厄洛替尼（Erlotinib，商品名Tarceva、特羅凱）， 化學(xué)名稱N-（3-乙炔苯基）-6，7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹啉胺鹽酸鹽，分子式C22H23N3O4HCl，分子質(zhì)量429.90 1.1 第一代EGFR-TKI 與傳統(tǒng)的細胞毒類化療相比，對于EGFR 陽性的晚期NSCLC 患者，使用吉非替尼、厄洛替尼，具有更長的無疾病進展生存期（PFS）和總生存期（OS），且不良反應(yīng)輕，患者耐受性更好，生活質(zhì)量明顯提高 美國FDA 批準(zhǔn)吉非替尼及厄洛替尼可用于EGFR 突變陽性的NSCLC 一線治療 1.1 第一代EGFR-TKI Kim ST 等進行的兩項吉非替尼與厄洛替尼的頭對頭研究結(jié)果表明， 晚期非小細胞肺癌二線治療，吉非替尼與厄洛替尼的療效相當(dāng)，但是厄洛替尼組的皮疹和腹瀉副作用發(fā)生率更高，而其肝臟毒性發(fā)生率顯著低于吉非替尼組 1.1 第一代EGFR-TKI ?？颂婺幔↖cotinib，商品名Conmana、凱美納），化學(xué)名稱4-（3-乙炔基苯基）氨基-喹唑啉并6，7-b-12- 冠-4， 分子式C22H21N3O4HCl， 分子質(zhì)量427.88，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。其是我國自主研發(fā)的第一個EGFR-TKI， 也是全球第三個上市的EGFRTKI 2011 年6 月7 日經(jīng)我國CFDA 批準(zhǔn)用于既往一線治療失敗后的EGFR 突變陽性NSCLC 患者的治療。2014 年11 月13 日?？颂婺岖@得CFDA 批準(zhǔn)用于一線治療EGFR 基因敏感突變陽性晚期NSCLC 適應(yīng)癥。 1.1 第一代EGFR-TKI 一項期臨床研究， 總共納入了6087 例接受埃克替尼治療的晚期NSCLC 患者，其989 例患者接受了EGFR 基因突變檢測，738 例 EGFR 基因敏感突變患者的疾病控制率（DCR）和客觀緩解率（ORR）分別是92.3%和49.2%。其中將?？颂婺嶙鳛橐痪€治療方案的患者144 例，DCR 和ORR 分別是95.1%和56.3% 目前埃克替尼正在開展多項針對EGFR 突變陽性NSCLC 患者的期臨床研究， 包括作為一線治療方案對比化療的（NCT 01719536）研究、作為一線治療方案治療腦轉(zhuǎn)移患者的（NCT01724801）研究等，期待這些臨床研究能帶來新的、有效的數(shù)據(jù)。一項期平行對照研究，評價了吉非替尼與?？颂婺岱謩e用于治療既往接受過一個或兩個化療方案 的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的臨床療效 1.1 第一代EGFR-TKI 但是大多數(shù)患者在服用EGFR-TKIs 幾個月后出現(xiàn)疾病繼續(xù)惡化的情況，EGFR-TKIs 的療效下降，這種現(xiàn)象稱為獲得性耐藥。 獲得性耐藥的主要機制是EGFR 受體酪氨酸激酶區(qū)域的外顯子20 再次點突變（EGFRL858L/T790M：EGFR 受體酪氨酸激酶區(qū)域亮氨酸858 突變?yōu)榫彼?，并且蘇氨酸790 突變?yōu)榧琢虬彼幔?，該突變能增強EGFR 對ATP的親和力，降低EGFR-TKIs 的競爭力，大約有50%患者的耐藥由此突變引起10。其他可能機制為c-MET 基因擴增，或者偶發(fā)性的非小細胞肺癌轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌。 1.2 第二代EGFR-TKI 針對第一代EGFR-TKIs 耐藥問題， 研究人員研發(fā)了全新的第二代 EGFR 抑制劑阿法替尼（Afatinib，商品名Gilotrif），化學(xué)名為4-（3-氯-4-氟苯基） 氨基-6-4-（N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2-丁烯-1-基氨基-7-（S）-（四氫呋喃-3-基）氧基 喹唑啉, 分子式C24H25ClFN5O3， 分子質(zhì)量485.94，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖2。這是一種口服的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑 其不僅能抑制EGFR 突變體外，還能同時抑制耐藥的EGFRL858L/T790M突變體。2013 年7 月12 日阿法替尼經(jīng)FDA 批準(zhǔn)為19 缺失/21（L858R）突變陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌 的一線治療。 1.2 第二代EGFR-TKI 第二代EGFR-TKI 阿法替尼相對傳統(tǒng)化療顯著提高了中位PFS （分別為11.1 個月vs 6.9 個月，P=0.001 和11.0 個月vs 5.6 個月，P20%)的不良事件多為12級，主要包括視覺異常(即視 力障礙，復(fù)視，閃光幻覺，視力模糊和玻璃體漂浮物)，胃腸道 紊亂(惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘)和疲勞。36例患者出現(xiàn) 了治療相關(guān)3/4級不良事件，主要是中性粒細胞減少和ALT 升高，3例患者由于治療相關(guān)不良事件而停止治療(4級肺炎，2級肺炎和3級ALT升高)。 PROFILE 1001還就亞洲患者(n=30)和非亞洲患者(n=63) 進行分類分析了克唑替尼的藥代動力學(xué)。結(jié)果表明克唑替尼 治療在兩類人群中都獲得顯著的緩解，亞洲患者的穩(wěn)態(tài)平均的藥時曲線下面積(AUC)仍高出 非亞洲患者。而亞洲患者發(fā)生的低級別不良事件更多，嚴(yán)重 不良事件較少。PROFILE 1001的研究結(jié)果表明克唑替尼的 耐受性良好并且獲得快速且持久的緩解， 并表明疾病進展后繼續(xù)服用可能受益 PROFILE 1007:克唑替尼與培美曲塞或多西他賽的比較7.7vs.3.0m7.7vs.4.2vs2.6m .PROFILE 1007：NEJM 2013 PROFILE 1014：NEJM 2014 10.9VS.7.0m ALK一 代 ： 一 線 PROFILE 1014：克唑替尼一線臨床試驗 2.1 第一代ALK 抑制劑 在一項開放、隨機的期臨床研究中，Shaw AT等共納入347 例ALK 陽性、經(jīng)過鉑類基礎(chǔ)化療方案治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者。將所有患者隨機分為2 組（11）：一組接受多西他賽或培美曲塞單藥化療；另一組接受克唑替尼治療。試驗結(jié)果表明，克唑替尼組的中位PFS 為7.7 個月，而化療組的中位PFS 為3.0 個月（HR 0.49，95% CI：0.370.64，P0.001）；克唑替尼組的ORR 為65%，而化療組的ORR 為20%， 該結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.001）；而且，克唑替尼組患者的生活質(zhì)量遠高于化療組。 第 一 代 ALK 抑 制 劑 PROFILE 1001研究 PROFILE 1001旨在探索克唑替尼的療效及耐受性。研究分為兩個階段，第一階段采用劑量遞增法測定最大耐受劑量MTD (n=37)，從最低劑量50mgQD開始，將MTD確定 為250mg qd。 第二階段，于2008年增加了 ALK-陽性 NSCLC隊列，共納入149例患者(以腺癌和不吸煙的患者為主， 平均年齡52歲)，其中125/149例患者接受過1個以上的方案治療。 143例可評估的ALK陽性患者的客觀緩解率(0RR) 60.8% 臨床獲益率 (GR+PR+SD)為82.5% ，疾病緩解迅速，中位至緩解時間為7.9周(范圍:2.139.6周)，療效持久中位緩解持續(xù)時間可達49周，中位無進展生存期(mPFS)達到9.7 個月。初步估計6個月的生存率 為87.9%，12個月的生存率為74.8% 2.1 第一代ALK 抑制劑 另一項期臨床研究中，Solomon BJ等 共納入343 例之前未經(jīng)治療的ALK 陽性NSCLC 患者， 將患者隨機分為克唑替尼組 （172 例）， 、培美曲塞+鉑（順鉑或卡鉑）組（171 例），結(jié)果顯示，克唑替尼顯著延長患者中位PFS 10.9 個月vs 7.0 個月， 兩組的ORR 分別為74% vs 45%（P0.001）?；谏鲜鲈囼?， 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）建議，克唑替尼作為ALK 陽性NSCLC 患者的一線治療藥物（1 類）。 2.2 第二代ALK 抑制劑 盡管ALK 陽性NSCLC 患者對克唑替尼的初始反映良好，但這部分患者往往在治療中會出現(xiàn)耐藥性，由于其透過血腦屏障的藥物濃度較低，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移較常見。第二代ALK 抑制劑如色瑞替尼、艾樂替尼等的結(jié)構(gòu)與克唑替尼有很大的區(qū)別，能夠抑制克唑替尼繼發(fā)耐藥性突變。 2.2.1 色瑞替尼（Ceritinib， 商品名Zykadia） 化學(xué)名5-氯-N2-（2-異丙氧基-5-甲基-4-（哌啶-4-基） 苯基）-N4-（2-（異丙基磺酰基）苯基）嘧啶-2，4-二胺，分子式C28H36ClN5O3S，分子質(zhì)量558.14， 是第二代的ALK 酪氨酸激酶抑制劑， 也抑制了胰島素樣生長因子-1（IGF-1）受體，但不抑制MET。由諾華制藥有限公司開發(fā)研制，于2014 年4 月經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療ALK 陽性、經(jīng)克唑替尼治療失敗或不能耐受的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。 2.2.1 色瑞替尼（Ceritinib， 商品名Zykadia） 一項單臂、多中心期臨床研究，最終確定了色瑞替尼的最大耐受劑量為750 mg/天。該試驗進一步又納入了71 例ALK 陽性患者，總計130 例患者。114 例NSCLC 患者每日接受400 mg 色瑞替尼的治療， 結(jié)果顯示，ORR 為58%（95% CI：4867）。其中80 例患者之前接受過克唑替尼的治療，這部分患者的ORR 為56%（95% CI：4567）。可見色瑞替尼對于ALK 突變陽性初始治療患者和耐藥患者都有明顯的效果。所有接受色瑞替尼治療的NSCLC 患者的中位PFS 為7.0 個月（95% CI：5.69.5）?；谶@項研究，色瑞替尼被批準(zhǔn)用于治療疾病進展或不能耐受克唑替尼治療的ALK 陽性NSCLC 患者。 Objective Tumor Response (ASCEND-4) 01 02 03 04 05 06 07 08 0 9 01 0 0 Ceritinib ChemotherapyORR, % (95% CI) 4 5 .8 % Ceritinib(n=1 8 9 ) Chemotherapy (n=1 8 7 )ORR (CR+PR), n (%) 9 5 % CI 1 3 7 (7 2 .5 )6 5 .5 , 7 8 .7 5 0 (2 6 .7 )2 0 .5 , 3 3 .7 CR, n (%) 1 (0 .5 ) 0PR, n (%) 1 3 6 (7 2 .0 ) 5 0 (2 6 .7 )SD, n (%) 2 3 (1 2 .3 ) * 8 8 (4 7 .1 )PD, n (%) 1 9 (1 0 .1 ) 2 6 (1 3 .9 )UNK, n (%) 1 0 (5 .3 ) 2 3 (1 2 .3 )Median time to first response (in responders), weeks (range) 6 .1(5 .1 - 6 1 .7 ) 1 3 .4(5 .1 -9 0 .1 ) 與 化 療 相 比 ， 更 高 的 客 觀 緩 解 率 和 更 快 的 應(yīng) 答 時 間7 2 .5 %(6 5 .5 , 7 8 .7 ) 2 6 .7 %(2 0 .5 , 3 3 .7 ) 2 0 1 6 WCLC Abstract Ceritinib: ASCEND-4(WCLC)化 療 組培 美 曲 塞 5 0 0 mg/m 2 + 順鉑 7 5 mg/m2 或 卡 鉑 AUC 5 -6 Ceritinib組2 1 天 一 個 7 5 0 mg QD PO, 連 續(xù) 用 藥周 期CR, PR, SD PD / 期 ALK陽 性 NSCLC 一 線 （ 之 前 未 進 行 化 療 或 ALK抑 制 劑 治 療 ） Ventana IHC鑒 定 ALK陽 性 交 叉 隨機分組主 要 研 究 終 點 ： PFS（ BIRC審 核 ）次 要 研 究 終 點 ： OS, PRO, PFS (IVN審 核 ), ORR, DOR, DCR, TTR (BIRC和 IVN審 核 ), 安 全 性 3 3 培 美 曲 塞 5 0 0 mg/m2 維 持 ， q2 1 d Ceritinib 7 5 0 mgPD (BIRC, realtime) NCT0 1 8 2 8 0 9 9 ALK二 代 ： 二 線 色 瑞 替 尼 Primary Endpoint: PFS （ASCED-4） Ceritinib (N=1 8 9 ) Chemotherapy(N=1 8 7 )Events, n (%) 8 9 (4 7 .1 ) 1 1 3 (6 0 .4 )Median (9 5 % CI), months 1 6 .6 (1 2 .6 , 2 7 .2 ) 8 .1 (5 .8 , 1 1 .1 )Hazard ratio (9 5 % CI) = 0 .5 5 (0 .4 2 , 0 .7 3 )Stratified Log-rank p-value 0 .0 0 1 0204060 0PFS probabili ty (%) 10080 10 Time (months)2 4 6 8 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34Ceritinib 155 139189 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 11 1 1 1 0Chemotherapy 136 114187 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 1 0 0 0No. at risk 與 化 療 相 比 Ceritinib疾 病 進 展 風(fēng) 險 降 低 4 5 % 2 0 1 6 WCLC Abstract ASCEND-2，色瑞替尼治療ALK重排NSCLC有潛力 后續(xù)的ASCEND-2 期臨床試驗的結(jié)果（發(fā)表于JCO）公布，色瑞替尼對ALK重排的非小細胞肺癌（NSCLC）患者（包括腦轉(zhuǎn)移）可能是安全有效的。 ASCEND-2 研究對象：ALK重排晚期NSCLC，包括曾接受至少一種鉑類基礎(chǔ)化療，以及克唑替尼治療中疾病進展的患者，共140例。其中100例（71.4%）基線存在無癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移。 ASCEND-1是一項多中心、開放標(biāo)簽的I期臨床研究, I期ASCEND-1臨床試驗分析了Ceritinib治療后的全身反應(yīng)，研究數(shù)據(jù)表明，無論是否曾接受克唑替尼治療，ALK(+) NSCLC患者均可從Ceritinib中臨床獲益。 期研究ASCEND-1研究顯示，在不考慮腦轉(zhuǎn)移灶以及是否接受過其他ALK抑制劑的情況下，色瑞替尼在治療ALK重排的NSCLC中表現(xiàn)出一定的有效性。 2016年3月，色瑞替尼（Ceritinib）治療ALK陽性晚期耐藥NSCLC的期研究ASCEND-1，對于納入的246例NSCLC患者，研究顯示，無論是否曾接受克唑替尼治療，ALK陽性NSCLC患者均可從色瑞替尼中獲益。 Ceritinib: ASCEND-4(WCLC)化 療 組培 美 曲 塞 5 0 0 mg/m 2 + 順鉑 7 5 mg/m2 或 卡 鉑 AUC 5 -6 Ceritinib組2 1 天 一 個 7 5 0 mg QD PO, 連 續(xù) 用 藥周 期CR, PR, SD PD / 期 ALK陽 性 NSCLC 一 線 （ 之 前 未 進 行 化 療 或 ALK抑 制 劑 治 療 ） Ventana IHC鑒 定 ALK陽 性 交 叉 隨機分組主 要 研 究 終 點 ： PFS（ BIRC審 核 ）次 要 研 究 終 點 ： OS, PRO, PFS (IVN審 核 ), ORR, DOR, DCR, TTR (BIRC和 IVN審 核 ), 安 全 性 3 7 培 美 曲 塞 5 0 0 mg/m2 維 持 ， q2 1 d Ceritinib 7 5 0 mgPD (BIRC, realtime) NCT0 1 8 2 8 0 9 9 ALK二 代 ： 二 線 色 瑞 替 尼 Primary Endpoint: PFS （ASCED-4） Ceritinib (N=1 8 9 ) Chemotherapy(N=1 8 7 )Events, n (%) 8 9 (4 7 .1 ) 1 1 3 (6 0 .4 )Median (9 5 % CI), months 1 6 .6 (1 2 .6 , 2 7 .2 ) 8 .1 (5 .8 , 1 1 .1 )Hazard ratio (9 5 % CI) = 0 .5 5 (0 .4 2 , 0 .7 3 )Stratified Log-rank p-value 0 .0 0 1 0204060 0PFS probabili ty (%) 10080 10 Time (months)2 4 6 8 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34Ceritinib 155 139189 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 11 1 1 1 0Chemotherapy 136 114187 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 1 0 0 0No. at risk 與 化 療 相 比 Ceritinib疾 病 進 展 風(fēng) 險 降 低 4 5 % 2 0 1 6 WCLC Abstract Ceritinib有 較 高 概 率 的 3/4級 不 良 反 應(yīng)No. of patients (%)Ceritinib (N=1 8 9 ) Chemotherapy (N=1 7 5 )Preferred term All grades Grade 3 /4 * All grades Grade 3 /4 *Diarrhea（ 腹 瀉 ） 1 6 0 (8 4 .7 ) 1 0 (5 .3 ) 1 9 (1 0 .9 ) 2 (1 .1 )Nausea 1 3 0 (6 8 .8 ) 5 (2 .6 ) 9 7 (5 5 .4 ) 9 (5 .1 )Vomiting 1 2 5 (6 6 .1 ) 1 0 (5 .3 ) 6 3 (3 6 .0 ) 1 0 (5 .7 )ALT increased 1 1 4 (6 0 .3 ) 5 8 (3 0 .7 ) 3 8 (2 1 .7 ) 5 (2 .9 )AST increased 1 0 0 (5 2 .9 ) 3 2 (1 6 .9 ) 3 4 (1 9 .4 ) 3 (1 .7 )GGT increased 7 0 (3 7 .0 ) 5 4 (2 8 .6 ) 1 8 (1 0 .3 ) 3 (1 .7 ) Decreased appetite 6 4 (3 3 .9 ) 2 (1 .1 ) 5 5 (3 1 .4 ) 2 (1 .1 )Blood alkaline phosphatase increased 5 5 (2 9 .1 ) 1 4 (7 .4 ) 8 (4 .6 ) 1 (0 .6 )Fatigue 5 5 (2 9 .1 ) 8 (4 .2 ) 5 2 (2 9 .7 ) 5 (2 .9 )Abdominal Pain 4 7 (2 4 .9 ) 4 (2 .1 ) 1 3 (7 .4 ) 0Cough 4 6 (2 4 .3 ) 0 2 8 (1 6 .0 ) 0Weight Decreased 4 5 (2 3 .8 ) 7 (3 .7 ) 2 6 (1 4 .9 ) 1 (0 .6 )Blood creatinine increased（ cr） 4 2 (2 2 .2 ) 4 (2 .1 ) 1 7 (9 .7 ) 0Abdominal pain upper 3 9 (2 0 .6 ) 3 (1 .6 ) 1 0 (5 .7 ) 0Non-cardiac chest pain 3 8 (2 0 .1 ) 2 (1 .1 ) 1 7 (9 .7 ) 1 (0 .6 )Constipation（ 便 秘 ） 3 6 (1 9 .0 ) 0 3 8 (2 1 .7 ) 0Asthenia（ 乏 力 ） 3 3 (1 7 .5 ) 5 (2 .6 ) 3 6 (2 0 .6 ) 6 (3 .4 )Dyspnea（ 呼 吸 困 難 ） 2 9 (1 5 .3 ) 4 (2 .1 ) 3 5 (2 0 .0 ) 1 1 (6 .3 ) Anaemia（ 貧 血 ） 2 8 (1 4 .8 ) 4 (2 .1 ) 6 2 (3 5 .4 ) 1 3 (7 .4 )Neutropenia（ 中 性 粒 細 胞 減 少 ） 9 (4 .8 ) 1 (0 .5 ) 3 8 (2 1 .7 ) 1 9 (1 0 .9 ) ASCEND-1是一項多中心、開放標(biāo)簽的I期臨床研究, I期ASCEND-1臨床試驗分析了Ceritinib治療后的全身反應(yīng)，研究數(shù)據(jù)表明，無論是否曾接受克唑替尼治療，ALK(+) NSCLC患者均可從Ceritinib中臨床獲益。 期研究ASCEND-1研究顯示，在不考慮腦轉(zhuǎn)移灶以及是否接受過其他ALK抑制劑的情況下，色瑞替尼在治療ALK重排的NSCLC中表現(xiàn)出一定的有效性。 2016年3月，色瑞替尼（Ceritinib）治療ALK陽性晚期耐藥NSCLC的期研究ASCEND-1，對于納入的246例NSCLC患者，研究顯示，無論是否曾接受克唑替尼治療，ALK陽性NSCLC患者均可從色瑞替尼中獲益。 2.2.2 艾樂替尼艾樂替尼（Alectinib，商品名Alecensa） 這兩項研究中有基線腦轉(zhuǎn)移患者分別為16 例與34 例， 中位PFS 分別為6.3 個月vs 8.9 個月；ORR 分別為68.8% vs 55.9%?；谝陨蟽身椗R床研究，2015 年12 月美國FDA 批準(zhǔn)艾樂替尼用于治療經(jīng)克唑替尼治療后疾病進展或不能耐受的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。 Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged NonSmall-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study J Clin Oncol. 2015 Nov 23mPFS:8.9m ORR:50% ORR:57%mDOR:10.3mn=35 2.2.2 艾樂替尼艾樂替尼（Alectinib，商品名Alecensa） 一項多中心、單臂、開放期臨床研究，共納入87 例經(jīng)克唑替尼治療失敗后疾病進展或不能耐受的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。該研究對69 例患者進行了統(tǒng)計，結(jié)果顯示ORR 為48%。腫瘤縮小的患者對艾樂替尼持續(xù)應(yīng)答的中位時間為7.5 個月 另外一項單臂、多中心、期臨床研究，共納入138 例經(jīng)過克唑替尼治療后進展的ALK 陽性NSCLC 患者，結(jié)果顯示，腫瘤縮小的患者對艾樂替尼持續(xù)應(yīng)答的中位時間為11.2 個月 Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trialALK二 代 ： 二 線 艾 樂 替 尼 Lancet Oncol ， December 18, 2015 ORR:52%ORR:75% mPFS:8.1m Secondary endpoint: PFS, IRC-assessed Presented By Alice Shaw at 2017 ASCO Annual Meeting ALK二 代 ： 一 線 艾 樂 替 尼 2.2.2 艾樂替尼艾樂替尼（Alectinib，商品名Alecensa）艾樂替尼艾樂替尼（Alectinib，商品名Alecensa），化學(xué)名9-乙基-6，11-二氫-6，6-二甲基-8- 4-（4-嗎啉基）-1-哌啶基-11-氧代-5H-苯并b 咔唑-3 - 甲腈， 分子式C30H35ClN4O2， 分子質(zhì)量 482.63。 其抑制RET， 但不抑制MET 和ROS1。2014 年7 月率先在日本上市。 Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trialALK二 代 ： 二 線 艾 樂 替 尼 Lancet Oncol ， December 18, 2015 ORR:52%ORR:75% mPFS:8.1m Secondary endpoint: PFS, IRC-assessed Presented By Alice Shaw at 2017 ASCO Annual Meeting ALK二 代 ： 一 線 艾 樂 替 尼 PFS by baseline CNS metastases status* Presented By Alice Shaw at 2017 ASCO Annual Meeting ALK二 代 ： 一 線 艾 樂 替 尼 Efficacy and Safety of Lorlatinib in ALK+ Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients (pts) With 1 Prior ALK Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI): A Phase 1/2 Study Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Lorlatinib a potent ALK TKI covering the broadest range of ALK resistance mutations Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Lorlatinib can cross the bloodbrain barrier to achieve clinically meaningful CNS activity Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Phase 2 Design and Patient Populations of an Ongoing Phase 1/2 Study in ALK/ROS1+ NSCLC Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Slide 9 Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Confirmed IntracranialORR in ALK+ Patients Previously Treated With 1 ALK TKI Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Confirmed IntracranialORR in ALK+ Patients Previously Treated With 1 ALK TKI Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Confirmed CNS Responses in ALK+ Patients With Measurable Diseasea Previously Treated With 1 ALK TKI Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 Treatment-Related Adverse Events in 10% of Patients Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 血脂升高 外周水腫 外周神經(jīng)痛 認(rèn)知改變 體重增加 情緒改變 ALT升高 關(guān)節(jié)痛 門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶升高 Conclusions Presented By Sai-Hong Ignatiusou at 2017 ASCO Annual Meeting ALK三 代 ： 勞 拉 替 尼 ALK陽性的治療進展小結(jié)ALK陽 性 患 者 的 治 療 進 展（ 一 ） 共 識 ： 1.一 代 克 唑 替 尼 是 ALK陽 性 患 者 一 線 治 療 的 標(biāo) 準(zhǔn) 。 2.二 代 色 瑞 替 尼 、 艾 樂 替 尼 能 夠 克 服 克 唑 替 尼 的 耐 藥 ，是 克 唑 替 尼 一 線 治 療 耐 藥 的 ALK陽 性 患 者 的 二 線 選 擇 。（ 二 ） 最 新 進 展 ： 1.二 代 艾 樂 替 尼 一 線 治 療 ALK陽 性 患 者 優(yōu) 于 一 代 克 唑 替 尼 ， 尚 需 更 多 循 證 醫(yī) 學(xué) 證 據(jù) 支 持 。 2.三 代 ALK抑 制 劑 勞 拉 替 尼 療 效 值 得 期 待 。 3 抗血管生成藥物治療晚期NSCLC 新生血管能為腫瘤生長提供氧和營養(yǎng)素，通過抑制血管生成能夠抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移， 從而達到治療的目的。VEGF/VEGFR 是一組影響血管生成的重要的配體和受體，其在多種腫瘤細胞表面過度表達。近年來致力于通過抑制VEGF 與VEGFR 結(jié)合阻斷下游通路的激活，抑制新生血管的生成，從而抑制腫瘤生長。 目前抗血管生成的靶向藥物主要包括：貝伐珠單抗、重組人源化內(nèi)皮抑制素（恩度）、雷莫蘆單抗。 3.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗（Bevacizumab， 商品名Avastin、阿瓦斯?。┦且环N重組的人源化單克隆抗體，可以選擇性地與人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合，并抑制VEGF 與其位于內(nèi)皮細胞上的受體-Flt-1 和KDR 相結(jié)合。通過使VEGF 失去生物活性而減少了腫瘤血管的生成， 從而抑制腫瘤的生長 3.1 貝伐珠單抗 SandlerAB 等在一項期臨床研究中共納入了878 例復(fù)發(fā)或晚期NSCLC（B 或期）患者，隨機分為化療聯(lián)合貝伐珠單抗組（紫杉醇加卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗）與單純化療組（紫杉醇加卡鉑）。結(jié)果表明，化療聯(lián)合貝伐珠單抗組與單純化療組的中位PFS 為6.2個月和4.5 個月（HR 0.66，P0.001）；且化療聯(lián)合貝 3.1 貝伐珠單抗 伐珠單抗組的OS 較單純化療組延長（分別為12.3個月vs 10.3 個月，HR 0.79，P=0.003）。美國國立綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）推薦貝伐珠單抗+化療適用于體能狀態(tài)評分01 的晚期或復(fù)發(fā)非小細胞肺癌患者的一線治療，貝伐珠單抗可用于疾病進展；貝伐珠單抗單藥也可作為繼續(xù)維持治療方案；與化療聯(lián)合使用的貝伐珠單抗應(yīng)當(dāng)持續(xù)使用于疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。 3.2 雷莫蘆單抗雷莫蘆單抗（Ramucirumab，商品名Cyramza） 是一種重組IgG1 單克隆抗體， 它可以與胞外結(jié)構(gòu)閾的血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）結(jié)合，阻斷VEGF 與其受體的結(jié)合， 從而達到抑制腫瘤新生血管生成，減少腫瘤組織的血供，達到抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的目的。2014 年4 月24 日首次被美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌或胃食管連接部腺癌。 一項隨機、多中心、雙盲期臨床研究，共納入1254 例經(jīng)一線治療后進展的晚期非小細胞肺癌患者，將其隨機分為2 組（11）：一組接受雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽（628 例）；另一組接受多西他賽聯(lián)合安慰劑（625 例）。試驗結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗組的中位PFS 為4.5 個月， 對照組的中位PFS 為3 個月（HR 0.76，95% CI：0.680.86；P0.0001）； 雷莫蘆單抗組的中位OS 為10.5 個月， 而對照組的中位OS為9.1 個月（HR 0.86，95% CI：0.750.98；P=0.023） 基于此項研究，2015 版“NCCN 指南”將雷莫蘆單抗納入到晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的二線治療方案 3.3 重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度） 是我國學(xué)者自主研發(fā)生產(chǎn)出來的一種特異性抑制血管內(nèi)皮細胞增殖和腫瘤增長的類新藥。研究表明， 恩度通過特異性作用于新生血管內(nèi)皮細胞，并抑制其遷移、誘導(dǎo)其凋亡，從而發(fā)揮抗血管生成作用；另外，恩度還能通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞表面血管內(nèi)皮生長因子的表達及蛋白水解酶的活性，多靶點發(fā)揮抗血管生成作用，間接導(dǎo)致腫瘤休眠或縮退 恩度聯(lián)合NP （ 長春瑞濱+順鉑） 方案治療晚期NSCLC 的、期臨床研究表明，恩度與標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合， 可改善晚期NSCLC 患者的中位PFS，提高治療的有效率，且耐受性良好，毒副作用并未增加。目前恩度聯(lián)合NP 方案已經(jīng)成為晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC 的一線治療方案 3.3 重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度） 其作為血管內(nèi)皮抑制劑藥物，具有低毒性、抑制腫瘤生長、延長腫瘤患者帶瘤生存時間、改善腫瘤患者的生活質(zhì)量的特點， 為更多的NSCLC 患者帶來生存希望 4 PD-1/PD-L1 抑制劑 在非小細胞肺癌中的應(yīng)用腫瘤免疫治療是通過增強機體免疫系統(tǒng)提高抗腫瘤的免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細胞。PD-1/PD-L1 是當(dāng)前腫瘤免疫治療的研究熱點。PD-1 主要表達于T 細胞表面，可以調(diào)節(jié)T 細胞的活性及增殖；PD-1 的配體PD-L1 表達于多種腫瘤細胞上。在腫瘤微環(huán)境中，PD-1/PD-L1 信號通路持續(xù)激活可使T 細胞免疫效應(yīng)降低， 介導(dǎo)腫瘤細胞免疫逃逸，促進腫瘤生長。 4 PD-1/PD-L1 抑制劑 Nivolumab 和Pembrolizumab 是一種人源化拮抗PD1 的IgG4 抗體，可以阻斷PD1 與PD-L1 的結(jié)合，從而起到抗腫瘤的作用。在NSCLC 患者的治療中表現(xiàn)出令人驚喜的療效及良好的耐受性，也提示免疫治療可以作為一種安全而有效的治療方式，將其與其他治療方式（放療、化療、分子靶向治療）一起應(yīng)用于NSCLC 的多線治療中。 一項期隨機臨床試驗結(jié)果顯示，與多西他賽相比，Nivolumab 能提高NSCLC 患者存活率。該項臨床研究共納入272 例晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，將其隨機分為兩組（11）：一組接受Nivolumab（135例），另一組接受多西他賽（137 例）。試驗結(jié)果顯示，Nivolumab 組的中位OS 為9.2 個月（95% CI：7.313.3）， 而多西他賽組的中位OS 為6.0 個月（95%CI：5.17.3）； 兩組中位PFS 分別為3.5 個月vs 2.8個月（HR 0.62，95% CI：0.47 0.81，P 0.001）； 且Nivolumab 組的死亡率低于多西他賽組41%（HR0.59，95%CI：0.440.79，P0.001）。 Thank you！