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阿爾茨海默的藥物防治策略,阿爾茨海默病(Alzheimer's disease ,AD) 是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的神經(jīng)退行性疾病。,Alois Alzheimer,β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō),主要的AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō),Tau蛋白假說(shuō),膽堿能假說(shuō),炎癥及免疫假說(shuō),阿爾茨海默病,主要的AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō),,β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō),A,,Tau蛋白假說(shuō),B,,炎癥及免疫假說(shuō),C,,,膽堿能假說(shuō),D,,,β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō),A,,Tau蛋白假說(shuō),B,,炎癥及免疫假說(shuō),C,,膽堿能假說(shuō),D,主要的AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō),,β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō),A,,Tau蛋白假說(shuō),B,,炎癥及免疫假說(shuō),C,,膽堿能假說(shuō),D,Aβ,,,,腦內(nèi)炎癥,主要的AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō),,β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō),A,,Tau蛋白假說(shuō),B,,炎癥及免疫假說(shuō),C,,膽堿能假說(shuō),D,Basal ganglia：大腦深部一系列神經(jīng)核團(tuán)組成的功能整體。它是位于大腦皮質(zhì)底下一群運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核的統(tǒng)稱，與大腦皮層，丘腦和腦干相連。人大腦基底核包括：紋狀體(Striatum)、蒼白球(global pallidus) 、黑質(zhì)(substantia nigra)、 丘腦下核（subthalamic nucleus）。,,主要的AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō),,β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō),A,,Tau蛋白假說(shuō),B,,炎癥及免疫假說(shuō),C,,膽堿能假說(shuō),D,基底前膽堿能神經(jīng)元被激活，皮層、海馬等腦 區(qū)內(nèi)A C h 的釋放會(huì)隨著學(xué)習(xí)記憶、探究行為等認(rèn)知活動(dòng)而發(fā)生改變， 研究發(fā)現(xiàn)在 A D 患者 中膽堿能神經(jīng)元減少，導(dǎo)致 乙酰膽堿合成 、儲(chǔ)存和釋放減少，繼而產(chǎn)生記憶減退和識(shí)別障礙為主的臨床癥狀。,主要的AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō),主要病理特征,,,,,,,,,,,,,,神經(jīng)元纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles，NFT）,選擇性神經(jīng)元喪失,突觸和樹突棘減少,突觸前末端突觸素免疫活性丟失,反應(yīng)性的星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化,老年斑 （Senileplaques，SP）,臨床表現(xiàn),認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。通常病情呈進(jìn)行性加重，并逐漸喪失獨(dú)立生活能力，發(fā)病后1O～2O年因并發(fā)癥而死亡。該病病程較長(zhǎng),隨著社會(huì)老齡化的問(wèn)題日趨嚴(yán)重，阿爾茨海默病也逐漸影響到老年人的生活質(zhì)量及家庭關(guān)系。,臨床診斷,治療藥物,臨床治療,興奮性氨基酸受體拮抗劑（美金剛）： 治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆 美金剛是一種中度親和性的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，可阻斷突觸間谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元功能障礙，可改善患者的認(rèn)知功能、日常和全面的功能，以及精神行為癥狀。,臨床治療,乙酰膽堿酯酶抑制劑 治療輕度到中度癥狀的阿茲海默癥的主要藥物。 多奈哌齊 藥理作用及機(jī)制： 1.抑制腦內(nèi)有關(guān)部位的AchE 2.增加N受體 3.促進(jìn)Ach釋放 不良反應(yīng)： 多奈哌齊肝毒性小，患者耐受性好 他克林可致丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高——肝毒性,臨床治療,乙酰膽堿酯酶抑制劑 治療輕度到中度癥狀的阿茲海默癥的主要藥物。,雖然臨床主要運(yùn)用中樞膽堿酯酶抑制藥治療AD，但AD癥狀的惡化會(huì)導(dǎo)致Ach 能神經(jīng)元減少，導(dǎo)致中樞膽堿酯酶抑制藥的療效降低。而現(xiàn)在具有一定開發(fā)前景的藥物有選擇性M1 受體激動(dòng)藥。 （查閱文獻(xiàn)）基于膽堿能神經(jīng)突觸后膜的M1受體的數(shù)目在整個(gè)病程中變不大 ，選擇性激動(dòng)M 1受體不僅可以提 高 A D腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的功能，還可增加APPs 的分泌 ，減少Aβ產(chǎn)生 和 神 經(jīng) 毒作用，并可降低tau蛋 白 的磷 酸 化 程 度 ，從而改善腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的退變，因此 M1受體激動(dòng)劑不但能減輕AD的癥狀 ，而且能延緩病情的發(fā)展。目前具有相對(duì)選擇性激動(dòng)M 受體新藥如Xanomeline、Sabcomeline等治療A D已進(jìn) 入 臨 床 試 驗(yàn) 階 段 。,AD 的藥物治療,β淀粉蛋白靶向藥物 根據(jù)β淀粉樣蛋白假說(shuō) ，正常情況下 APP 由α和γ分泌酶切割后裂解 ，不形 成 A β；若APP 基因突變 ，則β分泌酶生成并與γ 分泌酶一同作用于A PP，形成 Aβ，最終導(dǎo)致AD的發(fā)生 。故抑制β、γ分泌酶的活性 ，同時(shí)增 強(qiáng)α分泌酶的活性有利于Aβ減少，緩解AD。 抑制 A β生成的藥物 α分泌酶激動(dòng)劑:銀杏葉標(biāo)準(zhǔn)提取物、毒草堿受體激動(dòng)劑 、降膽固醇藥物 、甾體激素 、非甾體抗炎藥和金屬離子等均能增強(qiáng)分泌酶 活性，可用于AD治療。去解聚素金屬蛋白酶(ADAM)家 族具有α分泌酶活性，有望治療AD。但由于α分泌酶作 用廣泛 ，一般不作為首選靶點(diǎn)藥物。,AD 的藥物治療,抑制 A β生成的藥物 β分泌酶抑制劑：β分泌酶(BACE) 的本質(zhì)是天冬氨酸蛋白酶，其也是催化Aβ產(chǎn)生 的限速酶。BACE抑制劑分為肽類抑制和非類肽類抑制劑兩類 。其減少 Aβ的產(chǎn)生 ，并對(duì)機(jī)體其他生理功能不造成 較大的影 響 。 γ分泌酶抑制劑：γ分泌酶是一 種天冬氨酰蛋白酶，其作用是裂解經(jīng)BACE處理后 的APP ，使之生成 Aβ。此類藥物處于臨床研究檢測(cè)階段 ，其有 效性有待驗(yàn)證 。研究中發(fā)現(xiàn) ，分 泌酶抑制劑可能使Notch蛋白 受體水 解 ，引起 細(xì)胞嚴(yán)重的毒性反應(yīng) ，表 現(xiàn)為 胃腸道 、皮膚 及免疫系統(tǒng)的異常。 促進(jìn)Aβ降解的藥物：研究發(fā) 現(xiàn) ，中性內(nèi)肽酶 (NEP)是可降解可溶性低聚物形式 和單體形式Aβ的肽酶。NEP會(huì)優(yōu)先降解聚集沉積的Aβ，同 時(shí)不影響 APP的產(chǎn)生 ，不良反應(yīng)較少 。目前僅發(fā)現(xiàn)生 長(zhǎng)抑 素(SST ) 能使 N EP 水平上 調(diào) ，因此 SST 受體激動(dòng)劑等使 SST 水平升高的藥物可為 A D 的治療開辟一條新途徑。,AD 的藥物治療,作用于Tau蛋白的相關(guān)藥物 糖原合成酶激酶 3β(GSK-3β) 為 Tau蛋白高度磷酸化的關(guān)鍵酶，故 GSK-3β抑 制劑可減少Tau蛋白的磷酸化 ，緩解 AD 。另外 ，研究還發(fā)現(xiàn) Tau蛋白磷酸化受O-連接的 N -乙酰葡糖胺糖基化的修飾調(diào)節(jié)，即提高 Tau 蛋白O -GlcNAc糖基化修飾水平可減少其磷酸化 。而 O-GlcNAc糖基化修飾 受O -GlcNAc轉(zhuǎn)移酶和N -乙酰葡糖胺酶 (OGA)調(diào)節(jié) ，初步研究發(fā)現(xiàn)OGA抑制劑Thi am et-G可對(duì)抗Tau蛋白磷酸化 ，為AD治療的潛在新藥，但目前仍處于研究階段。,AD 的藥物治療,抗炎藥物 大量研究證實(shí) ，在 A D 患者腦中存在慢性炎癥反應(yīng) ，表現(xiàn)為炎性因 子和 補(bǔ)體 水平上 調(diào)。不僅如此 ，炎癥反應(yīng)可能促進(jìn)Aβ聚集 ，而 Aβ又可加重炎癥 反應(yīng) ，使 AD患者病情進(jìn)一步進(jìn)展 。故相關(guān)抗炎藥物 ，尤其是非 甾體 類抗炎藥 (Non-steroid antinflammatory drugs，NSAIDs) ，可能對(duì) A D 的 防治起到一定作用。常用 的非甾體抗炎藥為吲哚美辛 、 替尼達(dá)普。 盡管 NSAIDs顯示出一定效果 ，但也有一些臨床研究表明使用抗炎藥物對(duì)AD無(wú)效 。,