口 服 避 孕 藥 的 新 進(jìn) 展國 家 人 口 計 生 委 科 研 所吳 尚 純 研 究 員 基 于 對 甾 體 激 素 80年 的 研 究第 一 個 臨 床 試 驗 于 上 世 紀(jì) 50年 代 進(jìn) 行1961年 1月 1日第 一 個 避 孕 藥 Anovlar在 澳 大 利 亞 上 市到 目 前 為 止 全 球 共 有 535個 產(chǎn) 品2009年 口 服 避 孕 藥 被 評 為 150年 來 最 重 大 的 藥 物 發(fā) 明口 服 避 孕 藥 50年 院 士 50年 代 末 口 服 避 孕 藥 的 問 世 被 譽(yù) 為 節(jié) 育 技 術(shù)的 一 次 革 命 ， 它 打 破 了 以 往 只 能 靠 手 術(shù) 節(jié) 育 或 放置 宮 內(nèi) 節(jié) 育 器 ， 或 性 生 活 時 采 取 避 孕 工 具 、 殺 精藥 ， 或 是 更 原 始 的 節(jié) 育 方 法 如 禁 欲 ， 體 外 排 精 、安 全 期 避 孕 等 。 口 服 避 孕 藥 這 一 新 的 突 破 ， 改 變了 整 個 節(jié) 育 技 術(shù) 、 計 劃 生 育 的 形 勢 。（ 中 華 婦 產(chǎn) 科 學(xué) 第 2423頁 ）肖 碧 蓮 短 效 復(fù) 方 口 服 避 孕 藥免 費(fèi) 提 供 市 場 銷 售復(fù) 方 左 炔 諾 孕 酮 （ 21+7） 媽 富 隆復(fù) 方 左 炔 諾 孕 酮 三 相 片 敏 定 偶復(fù) 方 炔 諾 酮 （ 1號 ） 美 欣 樂 （ 低 雌 素 ）復(fù) 方 甲 地 孕 酮 （ 2號 ） 達(dá) 英 -350號 片 特 居 樂 （ 三 相 片 ）按 優(yōu) 選 順 序 排 列 優(yōu) 思 明 /YAZ 1. 降 低 雌 激 素 劑 量 提 高 安 全 性 減 少 副 反 應(yīng)2. 新 型 孕 激 素 的 應(yīng) 用 改 進(jìn) 性 能 健 康 益 處3. 多 相 型 產(chǎn) 品 模 仿 正 常 周 期 提 高 安 全 性 良 好 周 期 控 制4. 改 進(jìn) 服 用 方 法 和 包 裝 提 高 服 用 方 法 的 依 從 性 使 用 簡 便 短 效 口 服 避 孕 藥 的 進(jìn) 展 1. 降 低 雌 激 素 的 劑 量使 用 低 劑 量 雌 激 素 的 CO C （ 炔 雌 醇 50g）我 國 現(xiàn) 行 使 用 的 均 為 低 劑 量 雌 激 素 的 CO C Mercilon（ 先 靈 葆 雅 ） 炔 雌 醇 20ug 地 索 高 諾 酮 150ug Meliane（ 拜 耳 先 靈 ） 炔 雌 醇 20ug 孕 二 烯 酮 75ug Minesse（ 惠 氏 白 宮 ） 炔 雌 醇 15ug 孕 二 烯 酮 60ug 孕 激 素 種 類 孕 激 素 產(chǎn) 品 藥 理 作 用 臨 床 作 用睪 酮 類（ 雄 激 素 家 族 ） 炔 諾 酮 （ 一 代 ） 1號 片 弱 雄 作 用 可 能 發(fā) 生痤 瘡左 炔 諾 孕 酮 （ 二 代 ） 21+7地 索高 諾 酮 （ 三 代 ） 媽 富 隆 無 雄 作 用 保 持 皮 膚光 潔孕 二 烯 酮 敏 定 偶孕 酮 類（ 孕 激 素 家 族 ） 甲 地 孕 酮 2號 片 抗 雄 作 用醋 酸 環(huán) 丙 孕 酮 達(dá) 英 -35 治 療 痤 瘡螺 內(nèi) 酯 類 屈 螺 酮 優(yōu) 思 明 抗 雄 作 用抗 鹽 皮 質(zhì)激 素 作 用 治 療 痤 瘡保 持 體 重 緩 解經(jīng) 前 癥 狀口 服 避 孕 藥 中 的 孕 激 素 種 類 及 特 點2. 新 型 孕 激 素 的 使 用 +:治 療 效 應(yīng) (+):治 療 劑 量 下 無 顯 著 活 性 :無 效 應(yīng) +(+)+醋 酸 環(huán) 丙 孕 酮 (+)+去 氧 孕 烯 (+)(+)+孕 二 烯 酮 (+)+左 炔 諾 孕 酮 +屈 螺 酮 +(+)+孕 酮 抗 鹽 皮 質(zhì) 激素 活 性抗 雄 激 素活 性雄 激 素活 性糖 皮 質(zhì) 激素 活 性孕 激 素活 性屈 螺 酮 的 藥 理 學(xué) 特 性 最 接 近 天 然 孕 酮 優(yōu) 思 明 ： 炔 雌 醇 30 g 屈 螺 酮 3 mg 屈 螺 酮抗 鹽 皮 質(zhì) 激 素 活 性 抗 雄 激 素 活 性對 抗 水 鈉 潴 留腫 脹 /乳 房 觸 痛 體 重 經(jīng) 前 期 癥 狀 阻 斷 雄 激 素 受 體 皮 脂 溢 痤 瘡 多 毛 SHBG雌 激 素 CBG 游 離睪 酮CPSHBG雄 激 素 樣 作 用 CBG 游 離睪 酮CP Anderson DC. Clin Endocrinol 1974; 3: 69-96SHBG=性 激 素 結(jié) 合 球 蛋 白 ; CBG=皮 質(zhì) 類 固 醇 結(jié) 合 蛋 白 ; CP=銅 藍(lán) 蛋 白第 三 代 的 COC不 具有 雄 激 素 活 性 ， 降低 游 離 睪 酮 水 平 抗 雄 激 素 作 用 的 原 理 媽 富 隆 與 LNG對 SHBG水 平 的 影 響 治 療 前 3個 周 期Hammond et al. Fertility and Sterility 1984; 42: 44-51SHBG nmol/l 媽 富 隆 150 LNG / 30 EE* p0.001 (N=10)因 此 媽 富 隆 可 改 善 痤 瘡 20個 周 期 的 歐 洲 試 驗 ： 體 重 改 變 (N = 884) *NHANES III.Foidart et al. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000:5:124-134.體重變化 (kg) 預(yù) 計 18-35歲 女 性 在 此 期 間 的 正 常 體 重 增 加 * 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 1.41.21.00.80.60.40.20.0-0.2-0.4-0.6-0.8 屈 螺 酮 3mg/EE 30 g去 氧 孕 烯 150 g/EE 30 g優(yōu) 思 明 對 體 重 的 影 響 P0.0001 周 期 86420注意力 消極水食欲身心不集中情緒潴留增加健康平均評分基線期周期 6* p 0.001* * *MDQ (經(jīng)期不適問卷)優(yōu) 思 明 可 改 善 經(jīng) 前 期 癥 狀 Boschitsch E., et al. The acceptability of a novel oral contraceptive containing drospirenone and its effect on well-being. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000 12;5 Suppl 3:34-40. 3. 多 相 型 COC單 相 ： 雌 孕 激 素 的 含 量 固 定多 相 ： 雌 孕 激 素 的 含 量 隨 “ 月 經(jīng) 周 期 ” 而 變化 炔 雌 醇 左 炔 諾 孕 酮第 1-6片 0.03 mg 0.05 mg第 7-11片 0.04 mg 0.075 mg第 12-21片 0.03 mg 0.125 mg復(fù) 方 左 炔 諾 孕 酮 三 相 片 多 相 型 口 服 避 孕 藥三 相 片 服 藥 方 法月 經(jīng) 第 5天 開 始 服 用 ， 連 服 22天 ， 停 藥 后 35天 來 月 經(jīng) ， 月經(jīng) 第 5天 再 開 始 服 藥4. 改 進(jìn) 服 藥 方 法 和 包 裝 提 高 依 從 性 21片 包 裝28片 包 裝 （ 21+7） （ 24+4） （ YAZ， 超 低 劑 量 復(fù) 方 屈 螺 酮 ）延 長 服 法 3包 裝 連 服 4包 裝 連 服 （ 季 經(jīng) ） 復(fù) 方 左 炔 諾 孕 酮G 改 變 服 用 方 法 第 1天 開 始 服 藥A 加 空 白 片 連 續(xù) 服 藥 無 停 藥 間 隔B 改 進(jìn) 包 裝 日 期 提 示 月 經(jīng) 第 1天 開 始 服 用 ， 連 服 21天 黃 片 ， 然 后繼 續(xù) 服 7天 粉 片 。 之 后 ， 即 開 始 一 個 新 的 包 裝服 藥 方 法 l 對 子 宮 和 卵 巢 惡 性 腫 瘤 的 發(fā) 生 有 保 護(hù) 作 用l 月 經(jīng) 周 期 規(guī) 律 ， 經(jīng) 期 縮 短 ， 經(jīng) 量 減 少l 減 輕 痛 經(jīng)l 減 輕 或 治 療 痤 瘡 （ 第 三 代 和 孕 激 素 家 族 CO C ）COC對 健 康 的 益 處 l 保 護(hù) 婦 女 的 生 育 能 力 使 用 方 法 正 確 ， 避 孕 效 果 極 高 避 免 非 意 愿 妊 娠 減 少 人 工 流 產(chǎn) 防 止 宮 外 孕 的 發(fā) 生 防 止 盆 腔 感 染 激 素 避 孕 方 法 與 卵 巢 癌卵 巢 癌 流 行 病 學(xué) 研 究 協(xié) 作 組n 匯總了 45 項觀察性研究的23,257 例 (31%) 觀察對象 和 87,303 例對照對象(37% )n 停藥后 30 年以上的 RR 0.73, 長期使用者的RR為 0.5 n 使用 10 年，每1000婦女中發(fā)病的例數(shù)，從 12 降至 8 死亡例數(shù)從 7 降至 5 n 絕對數(shù)值，對于每年預(yù)期發(fā)生的30000例卵巢癌 防止了20000例的發(fā)生和10000例的死亡 Source: Beral et al. Lancet 2008; 371:303- 14 隨 服 藥 時 間 的 延 長 ， 卵 巢 癌 風(fēng) 險 降 低相對風(fēng)險 (對數(shù)模式) 0.11.010.0 1 1262 11109873 54 CASH, 1987Beral et al, 1988La Vecchia et al, 1986Wu et al, 1988使 用 口 服 避 孕 藥 的 年 數(shù)Grimes DA et al, eds. Modern Contraception: Updates from The Contraception Report. Emron, 1997. www.contraceptiononline.org 10.5 1 14 595 5 停 藥 后 對 卵 巢 的 保 護(hù) 作 用 持 續(xù) 存 在相對風(fēng)險 0.11.010.0 CASH, 1987WHO, 1989La Vecchia et al, 1986Rosenberg et al, 1982停 用 口 服 避 孕 藥 的 年 數(shù) Stanford JL. Contraception. 1991;43:543-556. Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863. 年 RR 4 0.44 8 0.3312 0.28 服 用 口 服 避 孕 藥 的 總 時 間 （ 年 ） 相對危險度 0.01 10 0 2 4 6 8 10 120.11 CASH, 1987Levi et al, 1991Stanford et al, 1993Hulka et al, 1982Kaufman et al, 1980Weiss et al, 1980隨 服 藥 時 間 的 延 長 子 宮 內(nèi) 膜 癌 發(fā) 生 的 風(fēng) 險 降 低 Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.停 止 服 用 復(fù) 合 口 服 避 孕 藥 的 年 數(shù)相對危險度 10 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 2420 220.110.01 年 RR 5 0.3310 0.4120 0.51停 用 COC后 對 子 宮 內(nèi) 膜 的 保 護(hù) 作 用 持 續(xù) 存La Vecchia, 1986CASH, 1987Levi et al, 1991Stanford et al, 1993Hulka et al, 1982 Kaufman et al, 1980Weiss et al, 1980 美 欣 樂 能 明 顯 改 善 痤 瘡 和 脂 溢 性 皮 炎 Kahn-Nathan, Lapousterle. Reprod Hum Horm 1991;4, Suppl.1:15-200510 15 痤 瘡 脂 溢 性 皮 炎 基 線3個 周 期6個 周 期婦女百分比（%) N = 3,242 激 素 避 孕 方 法 與 靜 脈 栓 塞u 育齡婦女不常見 (5 21/100,000 w y )u 基因與獲得性危險因素的之間的協(xié)同作用u 復(fù)方制劑的危險性與總劑量和孕激素的類型相關(guān)u 在使用的頭4個月危險性最高，其后降低， 停藥后3個月恢復(fù)到停藥前水平u 健康婦女的總危險性很低 COC使 用 者 和 未 使 用 者 及 妊 娠 婦 女 發(fā) 生 VTE的 危 險 Dinger Contraception 2007 COC對 體 重 的 影 響l 使 用 低 劑 量 的 口 服 避 孕 藥 時 ， 只 有 很 少 部 分 使 用 者 會遇 到 這 種 情 況 ， 80%以 上 體 重 無 改 變 或 減 輕l 服 用 COC對 體 重 的 影 響 可 能 : 原 因 ： 1.食 欲 增 加 導(dǎo) 致 脂 肪 增 加 2.水 鈉 潴 留 造 成 暫 時 的 體 重 增 加 處 理 ： 控 制 飲 食 ， 養(yǎng) 成 健 康 的 生 活 方 式Reckers et al. Acta Obstet Gynecol Scan，1988，67，171 媽 富 隆 對 體 重 的 影 響 N=1,613上 表 顯 示 ： 體 重 增 加 只 出 現(xiàn) 在 年 齡小 于 20歲 的 婦 女 , 反 映 了 那 個 年 齡組 婦 女 體 重 的 自 然 增 加 。 1 Reckers et al. Acta Obstet Gynecol Scan，1988，67，1712 Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4.周 期 歲 歲1 0.3 03 0.5 06 0.7 012 1.2 0服 用 媽 富 隆 24個 周 期 ， 80 以上 的 婦 女 體 重 不 受 影 響 或 減 輕N=330 美 欣 樂 對 體 重 幾 乎 沒 有 影 響 Lammers, Op ten Berg, Acta Obstet Gynecol Scand 1991010203040 5060 0kg 12 0 1255.1 55.5 56.8 56.8 周 期年 齡 20 - 29年 齡 0.05 COC 對 胎 兒 無 負(fù) 面 影 響因 此 ， 服 用 現(xiàn) 代 COC停 藥 即 可 懷 孕 ， 無 需 等 待 3 6個 月 懷 孕 時 誤 服 COC不 會 導(dǎo) 致 新 生 兒 生 理 性 缺 陷 Bracken 等 采 用 薈 萃 分 析 ， 評 估 在 孕 早 期 服 用 口 服 避孕 藥 后 發(fā) 生 先 天 畸 形 的 風(fēng) 險 ， 分 別 對 先 天 性 的 心 臟 缺陷 和 肢 體 短 小 缺 陷 進(jìn) 行 分 析 研 究 發(fā) 現(xiàn) ： 先 天 性 的 心 臟 缺 陷 的 發(fā) 生 風(fēng) 險 為 1.06， 而肢 體 短 小 缺 陷 的 發(fā) 生 風(fēng) 險 為 1.04 ， 提 示 孕 早 期 服 用 口服 避 孕 藥 同 新 生 兒 生 理 缺 陷 之 間 無 相 關(guān) 性 Obstet Gynecol. 1990 Sep;76(3 Pt 2):552-7. 新 研 發(fā) 的 COC NOMAC/E2l NOMAC = 醋 酸 諾 美 孕 酮 2.5mg E2 = 雌 二 醇 1.5mg 天 然 刺 激 素 成 分l 24 4 方 案 (24 活 性 片 4 空 白 片 ) 避 孕 效 果 和 安 全 性 與 其 他 領(lǐng) 先 的 單 相 片 相 似 出 血 模 式 與 同 類 產(chǎn) 品 接 近 或 相 同 與 21 7方 案 相 比 可 能 的 優(yōu) 越 性l 對 卵 泡 發(fā) 育 有 更 強(qiáng) 的 抑 制 作 用l 減 少 出 血 天 數(shù)l 使 女 性 激 素 的 周 期 性 波 動 趨 于 平 穩(wěn) 緩 解 周 期 性 不 適 和 經(jīng) 期 緊 張 癥 狀 謝 謝 ！