第十五章 抗腫瘤藥antineoplastic agents 第一節(jié) 生物烷化劑（bioalkylating agents）l也稱烷化劑，抗腫瘤藥中使用最早的一類。作用機理：l在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體，及其它有活潑親電基團的化合物，與生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有豐富電子的基團，親電共價結(jié)合，使大分子失活，阻礙其正常生理功能。缺點：l烷化劑屬細胞毒作用，故而對其它增生較快的正常細胞也產(chǎn)生抑制，產(chǎn)生嚴重的副反應。l易產(chǎn)生耐藥性 烷化劑的分類目前該類藥物，按化學結(jié)構(gòu)分l氮芥類l乙撐亞胺類l亞硝基脲類l甲磺酸酯及多元醇類l金屬鉑類配合物 一、氮芥類1.鹽酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，鹽酸鹽性質(zhì)：對皮膚、粘膜有腐蝕性（只能靜脈注射，并防止外漏） pH7發(fā)生水解，失活，故制成鹽酸鹽，使pH在3.05.0臨床應用：主要治療淋巴肉瘤和何杰金氏病缺點：抗瘤譜窄，毒性大，不能口服，選擇性差。 N Cl Cl H C l 作用機制：氮芥類化合物分子由兩部分組成l烷基化部分是抗腫瘤的功能基l載體部分的改變可改善藥物在體內(nèi)的藥代動力學性質(zhì)l根據(jù)載體的不同可分為脂肪氮芥和芳香氮芥鹽酸氮芥是最簡單的脂肪氮芥一、氮芥類 一、氮芥類 N Cl ClO 2.氧氮芥 氮原子上引入一個氧（吸電子），使N上電子云密度減少 形成乙撐亞胺離子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性 一、氮芥類4. 苯丁酸氮芥 美法侖 氮甲* 瘤可寧 溶肉瘤素 N ClCl HO O N ClClHO O H NH2 N ClCl HO O H NH O用其鈉鹽，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性性好，易吸收 期達到靶向作用 提高作用選擇性 一、氮芥類5.環(huán)磷酰胺（癌得星）*命名：P-N，N-雙(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物物理性質(zhì)：白色結(jié)晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不穩(wěn)定，遇熱易分解 NH PO O N Cl Cl 1 2 H2O 一、氮芥類設計原理：引入環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，有兩個考慮1.腫瘤細胞內(nèi)的磷酰胺酶的活性高于正常細胞，利用前體藥物起到靶向作用。2.磷?；娮幼饔?，降低N 上電子云密度，從而降低烷基化能力。體內(nèi)代謝：在肝內(nèi)活化（不是腫瘤組織）被細胞色素P450酶氧化成4-OH環(huán)磷酰胺，最終生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強的烷化劑。 一、氮芥類異環(huán)磷酰胺將環(huán)磷酰胺環(huán)外氮原子上的一個氯乙基移至環(huán)上的氮原子上，結(jié)構(gòu)改造得到。作用機制：同環(huán)磷酰胺，體外無效，需體內(nèi)代謝活化，不同：環(huán)上N-氯乙基易被代謝脫去，生成單氯乙基環(huán)磷酰胺（有神經(jīng)毒性），抗瘤譜不同。 NP O O NH C lC l NH PO O NH Cl 二、乙撐亞胺類l合成原理：脂肪氮芥類藥物以轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮烷基化作用，故合成直接含有乙撐亞胺基團的化合物。 l某些結(jié)構(gòu)在氮原子上取代吸電子基團，降低其反應性，達到降低毒性的作用 二、乙撐亞胺類1.塞替派是治療膀胱癌的首選藥，直接注入膀胱效果佳。 O PN N N S PN N N 三、亞硝基脲類結(jié)構(gòu)特征：1.具有-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元2. -氯乙基的較強親脂性，使之易通過血腦屏障進入腦脊液，適于腦瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等3.具有最廣譜的抗腫瘤作用4. N-亞硝基的存在，使得N與相鄰C=O之間的鍵不穩(wěn)定，生理條件下就分解成親核試劑，與DNA的組分發(fā)生烷基化 三、亞硝基脲類1.卡莫司?。ǖ妫┟?,3-雙（-氯乙基）-1-亞硝基脲性質(zhì)：無色或微黃，結(jié)晶，無臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二醇的滅菌溶液 Cl NH N ClO N O3 2 1 三、亞硝基脲類2.洛莫司汀 3.司莫司汀對何杰金病、肺癌 抗腫瘤療效優(yōu)及轉(zhuǎn)移性腫瘤療效 毒性低優(yōu)于卡莫司汀 Cl N NHON O Cl N NHON O 三、亞硝基脲類4.鏈佐星對胰小島細胞癌有獨特療效。 OHO HO OH OHHN N OH3CN O 三、亞硝基脲類5.氯脲霉素尤其對骨髓的抑制副作用更小 OHOHO O H O HHN N ONO Cl 四、甲磺酸酯及多元醇類1.白消安（又名馬利蘭）*代表藥命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 H3C S O O O O S CH3O O 四、甲磺酸酯及多元醇類l雙功能烷化劑： 1.與DNA分子中鳥嘌呤核苷酸的N烷基化交聯(lián)2.與氨基酸、蛋白質(zhì)中-SH反應，從分子中去除S原子S O O SO O O OS OO O R-HN+RNH2 O SO O +H+S O O SO O O OR-HN+ 四、甲磺酸酯及多元醇類l體內(nèi)代謝：口服吸收良好，分布快，代謝慢，反復使用有蓄積。代謝生成甲磺酸，自尿中排出。l臨床應用：主要慢性粒細胞白血病的治療，效果優(yōu)于放療。主要不良反應為消化道反應及骨髓抑制。 四、甲磺酸酯及多元醇類二溴甘露醇 二溴衛(wèi)矛醇 脫水衛(wèi)矛醇 R=-H DADAG R=-Ac體內(nèi)通過脫去溴化氫，形成 療效更強，能通過血雙環(huán)氧化物，產(chǎn)生烷化作用 腦屏障，DADAG毒性 更低 Br BrOHHH OHH OHHOH Br Br OHHH OH H OHOHH O OH OR H H OR 五、金屬鉑配合物1.順鉑（又稱順氯鉑氨）命名：(Z)-二氨二氯鉑性質(zhì)：亮黃色或橙黃色結(jié)晶性粉末，無臭。易溶于二甲亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。 P t C l H 3 N C lH 3 N 五、金屬鉑配合物l作用機制：活潑離子與 DNA雙股螺旋上鏈內(nèi)或鏈間的兩個鳥嘌呤堿基N7結(jié)合，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，從而使腫瘤細胞DNA復制停止，阻礙細胞分裂。反式無此作用。 l合成，側(cè)重于無機反應。 五、金屬鉑配合物2.卡鉑（碳鉑） 3.奧沙利鉑 毒性小，解決水溶性 第一個對膀胱癌有效第二代鉑配合物 第一個手性鉑類藥物 Pt OH 3N OH3N O O H2N NH2 Pt O O O O 第二節(jié) 抗代謝抗腫瘤藥物Antimetabolic Agents作用機制：通過抑制DNA合成所必需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞死亡。l抗代謝藥物仍以殺死腫瘤細胞為主。但其選擇性也較小，對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)毒性。特點： l抗代謝藥物的抗瘤譜相對烷化劑較窄。l由于抗代謝藥物的作用點各異，交叉耐藥性較少。l抗代謝藥物結(jié)構(gòu)上與代謝物很相似，大多數(shù)抗代謝物正是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細微的改變而得的。 抗代謝藥物分類l嘧啶拮抗劑l嘌呤拮抗劑l葉酸拮抗劑生物電子等排體：具有相似的物理和化學性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物 一、嘧啶拮抗劑1. 氟尿嘧啶* 5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性質(zhì)：空氣及水溶液中非常穩(wěn)定，亞硫酸馬水溶液、強堿中不穩(wěn)。 H N NH O F O 2. 鹽酸阿糖胞苷* 化學名：1-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶鹽酸鹽性質(zhì)：極易溶于水。 本品口服吸收較差，通常是通過靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好的效果N NH2N O H H HOH OH H O OH HCl 二、嘌呤拮抗劑設計思路：腺嘌呤和鳥嘌呤是的組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體，嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。 N N NH NOH 1. 巰嘌呤 6-MP化學名：6-嘌呤巰醇一水合物性質(zhì)：極微溶于水和乙醇，遇光變色 N N NH N SH H2O 三、葉酸拮抗劑l葉酸是核酸生物合成的代謝物l葉酸缺乏時，白細胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。 N N NNH 2N OH N H NHO OOHH O OH l甲氨蝶呤*l化學名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲?；?L-谷氨酸 l幾乎不溶于水，溶于稀鹽酸，在強酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會水解,因此,在強酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。 l與還原酶的親和力比二氫葉酸強1000倍。N N NNH2N NH2 N NHO OOHHO OHCH3 第三節(jié) 抗腫瘤抗生素l抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學物質(zhì)。l其作用機制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA雙股螺旋中干擾模板的功能。為細胞周期非特異性藥物。l按結(jié)構(gòu)特征可分為多肽類和蒽醌類。 一、多肽類抗生素1. 放線菌素D，又稱更生霉素性質(zhì)：遇光極不穩(wěn)定 水中幾乎不溶 O N CH3 CH3 NH2 O O L-ThrL-Thr O D-Val OD-ValO L-MevalL- MevalSar L-Pro Pro-LSar 2. 博來霉素l又稱爭光霉素。l易溶于水l水溶液呈弱堿性，l較穩(wěn)定。 N N HNH2N O NH2 O NH2H H CH3H2N OHN NHO H3CHOH3C HNO NHO SN HH HH H HOH CH3 NS R O O N NHOOHOHHO O O OHO NH2OOH H Bleomycin A2 R= Bleomycin B2 R=Bleomycin A 5 R=Bleomycin R= HN S+ X-CH 3HN N H NH2NHHN HN NH2H N HN CH3 二、蒽醌類1. 鹽酸多柔比星(阿霉素) l易溶于水，且水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)定迅速分解。l抗瘤譜較廣，用于治療急、慢性白血病和惡性淋巴瘤，乳腺癌等實體瘤。但心臟毒性大。OOOH3C OHOH O R1O HOH3C NH2R3R2OH Doxorubicin （多柔比星） R1=R3=-OH R2=-HDaunorubicin (柔紅霉素) R1=R2=-H R3=-OHEpitubicin （表柔比星） R1=R2=-OH R3=-H 第四節(jié) 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物1. 羥基喜樹堿 N N O O OOHH3C HO 2. 硫酸長春堿 VLB結(jié)構(gòu)：吲哚環(huán)極易被氧化，對熱不穩(wěn)定。機制：與微管蛋白結(jié)合，阻止雙微體聚合為微管，又可誘導微管解聚，使紡錘體不能形成，細胞停止于分裂中期，阻止癌細胞分裂繁殖。缺點：骨髓抑制，神經(jīng)毒性長春地辛：抗瘤譜較廣，神經(jīng)毒性為長春堿的一半長春瑞濱：對神經(jīng)的毒性比長春堿和長春新堿低 HN N OHCH3 OOH3C OH3C N N R1 OH OH HO R2 CH3 R3 R1 R2 R3長春堿 (Vinblastine) -CH 3 -OCH3 -COCH3長春新堿 (Vincristine) -CHO -OCH 3 -COCH3長春地辛（Vindesin） -CH3 -NH2 -H