臨床試驗 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析,北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室(66115216) 姚 晨,臨床試驗,監(jiān)查,CRF,統(tǒng)計分析,統(tǒng)計與臨床報告,SFDA/CDE,批準(zhǔn)與上市,數(shù)據(jù)管理,臨床試驗過程,一、臨床試驗的數(shù)據(jù)管理,數(shù)據(jù)管理的目的,數(shù)據(jù)管理的目的：以及時、有效的方式為支持新藥批準(zhǔn)上市提供與預(yù)期結(jié)果一致、精確、正確的臨床試驗數(shù)據(jù)，以便對此數(shù)據(jù)按預(yù)先制定的統(tǒng)計分析計劃書進行統(tǒng)計分析。 數(shù)據(jù)管理的定義：將在臨床試驗中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)及時填寫、準(zhǔn)確錄入、計算機輔助人工審核校對、疑問問答校正，數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核與鎖定等全過程。,數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程,研究者填寫CRF表 監(jiān)察員核查、傳遞給數(shù)據(jù)管理單位 根據(jù)CRF建立錄入程序 雙人雙份獨立錄入 核查并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（DQF) 監(jiān)察員將DQF交研究者復(fù)核并回答 數(shù)據(jù)庫修改并核查 不良事件及合并用藥編碼 盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核 數(shù)據(jù)鎖定 數(shù)據(jù)傳遞（統(tǒng)計分析人員）,數(shù)據(jù)管理流程,項目啟動,管理計劃,核查計劃,CRF注釋,錄入程序,核查程序,數(shù)據(jù)錄入,疑問管理,臨床試驗中心,質(zhì)量檢查,數(shù)據(jù)關(guān)閉,管理報告,數(shù)據(jù)審核,數(shù)據(jù)鎖定,數(shù)據(jù)傳遞,數(shù)據(jù)管理計劃（DMP）,闡述該項目的數(shù)據(jù)管理過程、時間約定、項目組成員、數(shù)據(jù)核查計劃、關(guān)鍵指標(biāo)及非關(guān)鍵指標(biāo)的約定、疑問管理方式等。 該計劃由項目申辦單位、統(tǒng)計單位和數(shù)據(jù)管理單位簽署，做為該項目數(shù)據(jù)管理的依據(jù)。,核查與疑問管理,數(shù)據(jù)核查計劃 數(shù)據(jù)核查程序 疑問表(DQF)的產(chǎn)生 DQF的回答 DQF的返回及處理,數(shù)據(jù)核查目的,項目核查人員對CRF表中的各個指標(biāo)的數(shù)值和相互關(guān)系根據(jù)臨床試驗方案要求進行核查，對于缺失、邏輯矛盾、有誤或不能夠確定的數(shù)據(jù)，以疑問表的形式由臨床試驗監(jiān)查員傳遞給臨床試驗中心，由研究者對疑問做出回答。,數(shù)據(jù)核查計劃,通用數(shù)據(jù)項核查條件統(tǒng)一描述 按病例報告表頁碼和各頁數(shù)據(jù)項內(nèi)容順序撰寫。 所有已進入數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)均需描述核查條件 對各數(shù)據(jù)項應(yīng)描述其核查范圍和發(fā)疑問或確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)容完成相同的頁，可合并撰寫(如各訪視內(nèi)容) 核查計劃傳遞給申辦方，申辦方審核并提出修改意見 核查計劃簽字后方生效,數(shù)據(jù)核查程序,核查程序是根據(jù)數(shù)據(jù)檢查計劃，在SAS 環(huán)境下按數(shù)據(jù)核查計劃內(nèi)容編寫的核查程序。 主要檢查CRF表中數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏輯矛盾等問題。 程序核查后人工校對,數(shù)據(jù)疑問常見類型,1 、補充： 病例報告表中有缺失的項目，或字跡不清楚的數(shù)據(jù)。 2、 確認(rèn)： A.入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)： B.實驗室檢查：數(shù)值與臨床意義判斷與各個中心提供的正常值范圍不一致。 C.時間的確認(rèn)：所填寫的時間不在試驗時間范圍內(nèi)；或所填寫的訪視時間不在方案要求的訪視時間窗內(nèi)。 D.合并用藥的確認(rèn)：填寫數(shù)據(jù)與各訪視所填內(nèi)容有矛盾；使用了方案中明確禁止的藥物，藥物名稱無法編碼的。 E.不良事件的確認(rèn)：填寫數(shù)據(jù)與各訪視所填內(nèi)容有矛盾；各項之間的邏輯關(guān)系有矛盾；判定為嚴(yán)重不良事件。不良事件描述不清楚，無法做編碼的。,DQF的提問方式,1、XX項數(shù)據(jù)缺失，請補充 2、出生日期為XXXX年XX月XX日，請確認(rèn) 3、WBC測定值為11x109/L,臨床意義為“正?！?，請確認(rèn) 4、訪一時間為XXXX年XX月XX日，訪二時間為XXXX年XX月XX日，不在時間窗內(nèi)，請確認(rèn) 5、不良事件：“XXXX”，為方便編碼，請進一步詳細(xì)描述,疑問表式樣舉例,DQF的回答,根據(jù)問題，查閱原始資料和CRF表所填內(nèi)容，慎重回答 如果某一數(shù)據(jù)的修改，會影響其它數(shù)據(jù)時，請一并回答,編碼(Coding),為便于統(tǒng)計分析，將研究者填寫的合并用藥和不良事件根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進行規(guī)范化處理的過程。 不良事件編碼： 1、如將上感、感冒等統(tǒng)一編碼為上呼吸道感染 2、如將惡心嘔吐拆分為兩個AE編碼，分別編碼為“惡心”和“嘔吐” 合并用藥編碼(按藥品通用名編碼) EPIAO、羅可曼、利血寶和濟脈欣等均編碼為“紅細(xì)胞生成素”,不良事件 COSTART (FDA) WHO ART (WHO) MedDRA 診斷和處理 ICD-10-CM 藥物 WHO Drug (WHO) PDR,醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語編碼,患者數(shù)據(jù)列表 中止試驗患者 方案偏離 從療效分析中剔除的患者 人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù) 依從性和/或藥物濃度數(shù)據(jù)（如果有） 個例療效反應(yīng)數(shù)據(jù) 不良事件列表（每名患者） 按患者列表的個例實驗室檢查值（管理當(dāng)局要求時） ICH E3(臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容): Sec.16.2,數(shù)據(jù)清單和表格（1）,患者表格 人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)的匯總圖表 有效性數(shù)據(jù)的匯總圖表 安全性數(shù)據(jù)的匯總圖表 不良事件的描述 死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及其它重要的不良事件清單 死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及某些其它重要的不良事件敘述 實驗室檢查異常值清單（每名患者） ICH E3(臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容): Sec.14.1-14.3,數(shù)據(jù)清單和表格（2）,臨床試驗數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核是指在完成數(shù)據(jù)核查、疑問解答結(jié)束，數(shù)據(jù)庫關(guān)閉后直到揭盲前，對數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)再次進行的審核與評判。 參加數(shù)據(jù)審核會議人員，一般由主要研究者、統(tǒng)計分析員、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查員和申辦者組成。,盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核會議,1、對雙盲臨床試驗中的盲態(tài)進行審核。 2、對數(shù)據(jù)中存在的需討論的問題做出決定，重點在分析并決定統(tǒng)計分析人群。 3、對數(shù)據(jù)的整體質(zhì)量做出評估。 4、討論并定稿統(tǒng)計分析計劃。 5、決定是否鎖定數(shù)據(jù)與揭盲。,1、目的與任務(wù),1、數(shù)據(jù)管理員應(yīng)準(zhǔn)備一份數(shù)據(jù)管理報告，內(nèi)容至少應(yīng)包括： 數(shù)據(jù)管理的過程及一般情況介紹、病例入組及完成情況（含脫落受試者清單） 、判斷統(tǒng)計分析人群時涉及的項目及需討論并解決的問題（入選/排除標(biāo)準(zhǔn)檢查、完整性檢查、邏輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時間窗檢查、合并用藥檢查、不良事件檢查等）,2、準(zhǔn)備工作,2、數(shù)據(jù)管理理員準(zhǔn)備一份關(guān)鍵變量的清單，于會議前交相關(guān)人員進行會前審核以便更充分地發(fā)現(xiàn)并解決問題。 3、如果是雙盲臨床試驗，申辦方將各中心隨試驗用藥下發(fā)的應(yīng)急信件收回，交盲態(tài)審核用。 4、提交臨床試驗總盲底。,1、全體參會人員通過對總盲底及應(yīng)急信件的檢查，對雙盲臨床試驗的盲態(tài)做出判斷。 2、數(shù)據(jù)管理員報告數(shù)據(jù)管理的一般情況及數(shù)據(jù)庫中存在的需要討論解決的條目。 3、主要研究者、申辦方代表、統(tǒng)計分析人員、數(shù)據(jù)管理員共同就數(shù)據(jù)管理員提交的問題進行討論并做出處理決定。,3、一般程序,4、與會人員討論并決定統(tǒng)計分析人群。 5、統(tǒng)計分析計劃的修正與定稿。 6、決定是否鎖定數(shù)據(jù)。 7、當(dāng)揭盲條件成立時，具體執(zhí)行揭盲。 最后簽署盲態(tài)審核決議，將鎖定后的數(shù)據(jù)交統(tǒng)計分析人員進行統(tǒng)計分析。,二、臨床試驗統(tǒng)計分析,各階段受試者流程。特別是報告隨機分配到各組的人數(shù)、接受意向治療(ITT)的人數(shù)、按方案完成治療(PP)的人數(shù)以及對主要結(jié)局分析的人數(shù)。描述與計劃的研究方案偏離的情況和理由。,意向治療分析,一、受試者流程和分析人群,臨床試驗有效性分析應(yīng)保羅所有的隨機化后的受試者，也即原計劃好處理（治療）的全部受試者都需進入分析，而不是根據(jù)實際上完成的受試者。按這種原則所作的分析是最好的分析，其結(jié)果是每一個隨機分配到試驗組或?qū)φ战M的受試者都應(yīng)該完整地隨訪，記錄研究結(jié)果，而不管他們的依從性如何。,ITT原則（意向治療原則、Intention-To-Treat Principle),全分析集（Full Analysis Set）FAS 是指盡可能接近符合意向治療分析原則(ITT)的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。在選擇全分析集進行統(tǒng)計分析時，對主要指標(biāo)缺失值的估計，可以采用最接近的一次觀察值進行結(jié)轉(zhuǎn)。 符合方案集(Per Protocol Set) 符合方案集是全分析集的一個子集，在這個數(shù)據(jù)集中每位受試者是依從性好，不違背方案。一般是指全分析集中至少符合下列三個條件的受試者。 主要指標(biāo)的基線值完備。 不違背方案，符合入選排除標(biāo)準(zhǔn)，未合并使用方案規(guī)定不能用藥物 依從性好,有效性評價的兩種分析數(shù)據(jù)集,二、隨機入組病例特征描述,基線定義為隨機入組時間，病例特征一般包括為患者的人口學(xué)信息、飲食運動情況、疾病情況等。 根據(jù)變量的數(shù)字特征，采用t檢驗/Wilcoxon秩和檢驗對患者年齡、身高、體重、病程、生命體征等定量數(shù)據(jù)進行比較。采用卡方檢驗Fisher確切概率檢驗或者Wilcoxon秩和檢驗對患者的性別、飲食控制、運動治療、降糖藥物治療史、疾病史等分類變量進行基線比較。 基線描述分析采用FAS數(shù)據(jù)集。,三、有效性評價(定量指標(biāo)),對基線和不同訪視點及其相對基線的評價指標(biāo)變化進行統(tǒng)計描述，計算例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值。 采用協(xié)方差分析（ANCOVA）模型對治療前后的評價指標(biāo)變化進行兩組間比較，此分析模型以基線評價指標(biāo)為協(xié)變量，考慮分組、中心的作用。在此模型的基礎(chǔ)上，計算各組的最小二乘均數(shù) （LSMEANS）、95% 可信區(qū)間以及兩組變化值之差的的最小二乘均數(shù) （LSMEANS）、95% 可信區(qū)間。對各研究中心結(jié)果的一致性的檢驗，應(yīng)用在上述模型中增加治療分組與研究中心交互作用項的協(xié)方差模型分析，并在0.10水平判斷交互項是否有意義，即：是否存在交互作用。此外，對每組各指標(biāo)治療前后的變化將采用配對t檢驗進行比較。,三、有效性評價(定性指標(biāo)),對定性指標(biāo)(如治療是否成功)，分別對各訪視點(包括終點)按該指標(biāo)的分類情況進行描述，計算各分類的例數(shù)和百分?jǐn)?shù)，在=0.05顯著水平下，采用按中心分層的CMH-2檢驗對兩組進行比較。以此模型為基礎(chǔ)計算評價終點時該指標(biāo)的95%可信區(qū)間。,應(yīng)用協(xié)方差分析(COANOVA)在18周時評價SISBP變化這一主要終點，以研究中心和治療方法的因素，基線SISBP為協(xié)變量。計算每個治療組從基線變化的最小二乘均數(shù)和95%CI。計算95%CI顯示最小二乘均數(shù)的差異。如果雙側(cè)95%CI顯示的差異小于6mmHg(18周時氯沙坦組SISBP平均變化值-氨氯地平為主治療的平均SISBP變化值)，則認(rèn)為氯沙坦為主的治療不劣于氨氯志平為主的治療。根據(jù)95%CI評價組內(nèi)變化值。研究規(guī)?？梢蕴峁?0%的把握度，證實SISBP下降顯示氯沙坦為主的治療不劣于氨氯地平為主的治療。,統(tǒng)計學(xué)新名詞 1、協(xié)方差分析(協(xié)變量) 2、95%CI 3、最小二乘均數(shù) 4、不劣于(非劣效),有效性評價的統(tǒng)計學(xué)方法,兩組比較的類型,優(yōu)效(Superiority): 或 “試驗組(E)優(yōu)于對照組(C )” 等效(Equivalence): = 或 “試驗組(E)與對照組(C )相當(dāng)” 非劣效(Non-inferiority ): 或 “試驗組(E) 與對照組(C ) 差不多”,無效假設(shè)：試驗組與對照組均數(shù)相等 Ho: T-C=0,備擇假設(shè)：試驗組與對照組均數(shù)不等,H1: T-C0,假設(shè)檢驗與兩類錯誤,推論結(jié)果,拒絕,不拒絕,假 設(shè),正確,錯誤,把握度 1 - ,假設(shè)被告無罪 (犯罪嫌疑人),原告辯護律師獲勝,假設(shè)檢驗與兩類錯誤,陽性對照試驗的優(yōu)效性檢驗 (P0.05),非劣效/等效,(錯!),誤解,?,檢驗假設(shè)的構(gòu)建和檢驗用統(tǒng)計量 結(jié)論的推斷,假設(shè)檢驗,可信區(qū)間提供一個圍繞某統(tǒng)計量(如樣本均數(shù))的范圍，這個范圍可以以一定的可信度包含相應(yīng)的參數(shù)(如總體均數(shù)). 例如，樣本均數(shù)的 95% 可信區(qū)間可以解釋為：“有95%的把握認(rèn)為總體均數(shù)在這個圍繞樣本均數(shù)的區(qū)間內(nèi)“.,),可信區(qū)間(Confidence Interval,CI),觀察到試驗組與對照組成功率之差 如：- 2% (樣本率),200 名受試者, 有效性評價指標(biāo)-成功率， 試驗藥: 88%, 對照藥: 90%, 95% CI: (-8.6% 4.6%),總體率范圍,建立可信區(qū)間與進行假設(shè)檢驗的過程幾乎是相同的:二者均需要標(biāo)準(zhǔn)誤、統(tǒng)計量的抽樣分布，二者均找到統(tǒng)計量的判斷界值. 如果一個可信區(qū)間的上限低于另一個可信區(qū)間的下限，那么兩樣本 t 檢驗也會同時提示兩均數(shù)不相等.,可信區(qū)間與假設(shè)檢驗的關(guān)系,優(yōu)效的定義,“E C” 的結(jié)果并非100%可信,“E 的真值”,因為 E C E C 0, ,E C 的 95% 可信區(qū)間 包含在區(qū)間 (0, ) 內(nèi) 假設(shè) E = C 的檢驗結(jié)果： P0.05,優(yōu)效性試驗的統(tǒng)計分析,試驗組(E)是否優(yōu)于對照組(C)?,步驟 從試驗結(jié)果判斷差異的大小 CI 包含于 (0, ) 假設(shè)檢驗的 p值 0.05（有統(tǒng)計學(xué)意義） 列出實際P值表明其對差異的支持程度 如果統(tǒng)計學(xué)有意義，判斷差異的臨床價值,優(yōu)效: E C 的 95% 可信區(qū)間,等效性試驗的統(tǒng)計分析,E 是否等效于 C? 或, 確定差異在事先定好的范圍 內(nèi),步驟 選擇一個臨床等效的界值 計算差異的 95% 可信區(qū)間是否在 (, )內(nèi),等效: E C 的 95% 可信區(qū)間,支持等效,不支持等效,0,試驗組好,對照組好,(,(,(,),),),不支持等效,+,非劣效的定義,絕對的相等 E = C 是不可能的 非劣效: E 與 C相近,可以差一些，但不能太大，具體根據(jù)事先確定的界值 判斷,95% 可信區(qū)間的下限大于 .,非劣效試驗的統(tǒng)計分析,E 是否非劣于C（至少與C一樣好）? 或, E與 C (陽性對照) 的差距在界值 以內(nèi),步驟 選擇臨床非劣效的界值 計算差異的 95% 可信區(qū)間是否在(, )內(nèi),非劣效: E C 的 95% 可信區(qū)間,非劣效與優(yōu)效比較,為評價某治療糖尿病新藥的有效性，采用隨機、雙盲雙模擬、陽性對照藥平行對照、多中心臨床研究設(shè)計方案，整個試驗過程歷時18周，其中藥物治療16周，以16周測定的HbA1c 相對基線(0周)變化值作為主要療效指標(biāo)。根據(jù)臨床經(jīng)驗規(guī)定如果試驗組主要療效指標(biāo)不比陽性對照藥差0.3，即可判定試驗藥有效，必要時還可進一步評價是否優(yōu)于對照藥。 這里提出的是一個非劣效檢驗的問題，根據(jù)對照藥的有效性，由臨床專家提出了0.3這一非劣效的標(biāo)準(zhǔn)，即：當(dāng)兩組主要療效指標(biāo)的總體差值不超過0.3時，該差距在臨床上沒有實際意義，認(rèn)為兩組藥物療效相當(dāng)。,舉例(兩均數(shù)之差),1、主要療效指標(biāo)治療前后變化,2、各中心主要療效指標(biāo)治療前后變化,3、主要療效指標(biāo)中心效應(yīng)分析,ANOVA數(shù)據(jù)的圖形表達,最小二乘法(最早稱為回歸分析法)是一種數(shù)學(xué)優(yōu)化技術(shù)，它通過最小化誤差的平方和找到一組數(shù)據(jù)的最佳函數(shù)匹配,由著名的英國生物學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家道爾頓（F.Gallton）達爾文的表弟所創(chuàng)。 ANOVA是利用線性回歸模型研究變量之間存在關(guān)系 。 最小二乘均數(shù)(LSmeans)是校正其他因素影響后的估計的獨立效應(yīng)大小，其95%CI為總體效應(yīng)大小。,ANOVA中的最小二乘均數(shù)(LSmeans),4、主要療效指標(biāo)有效性分析,有效性判定: 試驗組 對照組 差值的 95% CI,不支持非劣,支持非劣,支持優(yōu)效,患者暴露于研究藥物的時間 研究時間（天）=（末次隨訪日期初診日期）+ 1 治療時間（天）= 按照患者實際用藥天數(shù)計算 患者用藥依從性=（發(fā)藥量剩余量）應(yīng)服藥數(shù)量100%， 安全性評價指標(biāo) 生命體征（心率、收縮壓、舒張壓）、體重、 實驗室檢查(心電圖) 不良事件 ,四、安全性評價,生命體征、體重：對基線和每次訪視時檢查結(jié)果進行定量描述，組內(nèi)采用配對t檢驗，組間采用兩組t檢驗進行比較。 心電圖：采用治療前后交叉表的形式描述各治療周期心電圖變化。 實驗室檢查：采用治療前后交叉表的形式定性描述其有臨床意義的變化。 不良事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與研究藥物的關(guān)系將列表描述。,安全性評價統(tǒng)計分析方法,Thank you 聯(lián)系人：姚晨 13801378685 yaoc301,問題與解答,