PK/PD與 抗 菌 藥 物 的 合 理 使 用南 京 醫(yī) 科 大 學 第 一 附 屬 醫(yī) 院江 蘇 省 人 民 醫(yī) 院羅 璨 1細菌耐藥現(xiàn)狀2 PK/PD概述3各類抗菌藥物的PK/PD研究4 2總結 感 染 變 化u 耐 藥 菌 感 染 增 加 G- : 腸 桿 菌 科 增 加 ， 葡 萄 糖 非 發(fā) 酵 菌耐 藥 增 加 ( 、 不 動 、 產(chǎn) 堿 ) G: PISP， 腸 球 菌u 混 合 感 染 多u 真 菌 感 染 增 加 4 MRSA 在中國 - 臨床分離率顯著增高全國MRSA/MRCNS監(jiān)測結果1-3上海地區(qū)MRSA/MRCNS監(jiān)測結果4 1.李 家 泰 等 。 中 華 醫(yī) 學 雜 志 ， 2001;81(1):8-16。 2.李 家 泰 等 。 中 華 醫(yī) 學 雜 志 ， 2003;83(5):365-374。3.李 家 泰 等 。 中 華 檢 驗 醫(yī) 學 雜 志 ， 2005;28(3):254-265。 4.朱 德 妹 等 。 中 華 傳 染 病 雜 志 ， 2004;22(3):154-159。5.朱 德 妹 等 。 中 國 感 染 與 化 療 雜 志 雜 志 ， 2006;6(6):371-376 MSSA(1495株)與MRSA(1916株)的耐藥率（%） 產(chǎn) ESBLs菌 大 問 題u中 國 產(chǎn) ESBLs菌 耐 藥 問 題 形 式 嚴 峻 ， 尤 以大 腸 埃 希 菌 與 肺 炎 克 雷 伯 菌 為 重u對 第 1、 2、 3代 頭 孢 菌 素 均 耐 藥u導 致 的 是 醫(yī) 院 難 治 性 感 染 ， 以 肺 部 、 泌 尿系 、 腹 盆 腔 感 染 多 見 u導 致 的 原 因 是 大 量 使 用 對 -內(nèi) 酰 胺 酶 不穩(wěn) 定 的 頭 孢 類 銅綠假單胞菌20062008年耐藥趨勢 鮑曼不動桿菌20062008年耐藥趨勢 選 擇 哪 種 抗 菌 藥 物 感 染 部 位 的 常 見 病 原 學 選 擇 能 夠 覆 蓋 病 原 體 的 抗 感 染 藥 物 -抗 菌 譜 /組 織 穿 透 性 /耐 藥 性 /安 全 性 /費 用 優(yōu) 化 藥 代 動 力 學 /藥 效 動 力 學 (PK/PD) 考 慮 病 人 生 理 和 病 理 生 理 狀 態(tài) 高 齡 /兒 童 /孕 婦 /哺 乳 腎 功 能 不 全 /肝 功 能 不 全 /肝 腎 功 能 聯(lián) 合 不 全 其 它 因 素 殺 菌 和 抑 菌 /單 藥 和 聯(lián) 合 /靜 脈 和 口 服 /療 程 經(jīng)驗性抗感染治療合理使用藥物 1細菌耐藥現(xiàn)狀2 PK/PD概述3各類抗菌藥物的PK/PD研究4總結 16 0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6 8 Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin Time (h)Log 10cfu /ml不 同 MIC妥 布 霉 素 、 環(huán) 丙 沙 星 及 替 卡 西 林 對 銅 綠 假 單 胞 菌 的 殺 菌 曲 線 Zhanel GG, et al. A Critical review of the Fluoroquinolones focus on Respiratory tract infections J. Drugs, 2002, 62(1) 13-59 W.A. Craing. Diag Microbiol Infect 1995 18 0 AUC:MICTMICCmax:MICConcentration Time (hours) MICAUC = Area under the concentrationtime curveCmax = Maximum plasma concentration PK/PD參數(shù)濃度依賴性抗菌藥物的評價指標時間依賴性抗菌藥物的評價指標 1細菌耐藥現(xiàn)狀2 PK/PD概述3各類抗菌藥物的PK/PD研究4總結 0 Cmax/MICConcentration Time (hours) MICCmax = Maximum plasma concentration 一、氨基糖苷類：Cmax/MIC Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623629 Probability of resolution (%)First Cmax:MIC 10 gives 90% probability of WBC and temperature resolutionProbability of temperature resolution by Day 7 Probability of white blood cell (WBC) count resolutionby Day 70020406080100 5 10 25 3015 20First C max:MIC 氨 基 糖 苷 : Cmax/MIC 與 CAP治 療 反 應 Once-daily regimenConventional (three-times daily regimen) Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650655 Concentration (mg/L)0814461012 Time (hours)0 12 24204 8 162 氨 基 糖 苷 : QD與 TID給 藥MIC 0 AUC/MICConcentration Time (hours) MICAUC = Area under the concentrationtime curve 二、喹諾酮類：AUC/MIC Forrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:10731081 Patients cured (%)020406080100 062.5 62.5125 125250 250500 500AUC/MICClinicalMicrobiological氟 喹 諾 酮 : AUC/MIC 與 CAP治 療 反 應 氟喹諾酮最佳AUIC（AUC/MIC）30 125G + G- 0 5 10 15 20020406080100提高AUIC可以減少耐藥敏感率（%）AUIC100AUIC100-125 G+: AUIC 30-40防止耐藥C max MPC爭取較高的 AUIC 三、-內(nèi)酰胺類：TMIC 0 TMICConcentration Time (hours) MIC Walker et al. ICAAC 1994 Abstr. A-91 Change in log10 CFU/thigh over 24 h-3-22-101 Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa0 80TMIC (% of 24-h period)604020 0 80604020Carbapenem pharmacodynamics:relationship between TMIC and efficacy Required %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporinsDrusano GL. Clin I nfect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. Required %TMIC for static 20% for carbapenems 30% for penicillins 40% for cephalosporins -lactam:optimal TMIC? Kuti et al. Am J Health Syst Pharm 2002;59:22092215 Concentration (g/mL)00.1110100 4 862 Time (hours) MIC = 2 g/mL; 60% TMICMIC = 4 g/mL; 46% TMIC1 g tid給藥的蒙特卡羅模擬 -內(nèi) 酰 胺 類屬于時間依賴性抗菌藥物，其殺菌能力與TMIC密切相關，要求TMIC至少達到40-50%多數(shù)半衰期僅1h左右的-內(nèi) 酰 胺 類，對重癥患者或耐藥菌感染，Q12h/Q8h的給藥方式不能獲得40-50%的TMIC優(yōu)化-內(nèi) 酰 胺 類的給藥方式加大劑量：受腎功能限制可能需要調整劑量增加給藥次數(shù)：Q8h轉為Q6h采用持續(xù)靜脈滴注/延長滴注時間 S. aureusMIC0.11010010001Concentration (g/mL)0 12 24204 8 16Time (hours) 2 g ceftazidime1 g ceftazidime頭孢他啶：1 g / 2 g tid的比較 指 南 推 薦 用 法 (2011 NCCN) 指 南 推 薦 用 法 (2005 ATS HAP/VAP/HCAP) HAP指 南 推 薦 用 法(2008加 拿 大 指 南 HAP/VAP)VAP Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991. Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion MIC 0 2 4 6 80.11.010.0 100.0 Rapid Infusion (30 min)Extended Infusion (3 h) 美羅培南：延長滴注時間治療多耐洋蔥伯克霍爾德菌Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h Time (h)Concentration (mcg/mL) 0 8 16 24 32 400.1110100 MIC = 16 mcg/mLTMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mLKuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645 Aryun Kim et al., Optimal Dosing of Piperacillin-Tazobactam for the treatment of Pseudomonas aeruginosa Continuous Infusion? PHARMACOTHERAPY Volume 27, Number 11, 2007 美 國 康 涅 狄 格 州 Hartford醫(yī) 院 的 研 究 結 果背 景 ： 針 對 470株 銅 綠 假單 胞 菌 ， 比 較 哌 拉 西林 他 唑 巴 坦 各 種 給 藥方 式 的 效 果目 的 ： 計 算 達 到 50%TMIC *的 可 能 性 ， 研究 最 佳 給 藥 方 式 31.6% 12.2%14 天死亡率% P=0.04 間 斷 輸 注 組 ： 特 治 星 3.375g q4h或 q6h 30分 鐘 輸 注 N=41延 長 輸 注 組 ： 特 治 星 3.375g q8h 4h輸 注 N=38Thomas P. Lodise, Jr et al., Piperacillin-Tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection: Clinical Implications of an Extended-infusion Dosing Strategy, Clinical Infectious Diseases 2007;44:357-63 美 國 紐 約 Albany醫(yī) 學 中 心 的 研 究 結 果 降低重癥患者死亡率192例 銅 綠 假 單 胞 菌 感 染 患 者 四 、 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 4種 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 藥 物 對 肺 炎 鏈 球 菌 的 殺 菌 曲 線結 果 表 明 2種 酮 內(nèi) 酯 類 藥 物 Telithromycin和 ABT-773呈 濃 度 依 賴 性大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 為 時 間 依 賴 性 ， 但 其 中 的 酮 內(nèi) 酯 類 屬 濃 度 依 賴 性 。 五 、 糖 肽 類 (a)在 萬 古 霉 素 2, 4, 8, 16, 和 64倍 MIC對 S. aureusATCC29213 的 KCs. (b)在 萬 古 霉 素 2, 4, 8, 16和 64倍 MIC對 S. epidermidisATCC29886 的 KCs 結 果 提 示 萬 古 霉 素 屬 于 時 間 依 賴 性 抗 菌 藥 物 。 Time Above MIC (%) 0 20 40 60 80 100Change in Log CFU/Thigh -6-4-2024 R2 = 84% AUC/MIC1 10 100 1000Change in Log CFU/Thigh -6-4-2024 R2 = 42%圖 ： LINEZOLID治 療 大 鼠 股 部 肺 炎 鏈 球 菌 感 染PK/PD參 數(shù) 與 細 菌 學 療 效 關 系可 見 LINEZOLID TMIC 與 細 菌 學 療 效 相 關 系 數(shù) 最 高 為 84 ，當 TMIC 為 40 即 可 達 到 良 好 的 細 菌 學 療 效 。 六 、 利 奈 唑 胺 小 結 合 理 使 用 抗 菌 藥 物 ， 應 根 據(jù) PK/PD優(yōu) 化 給 藥- 濃 度 依 賴 性 抗 菌 藥 物 推 薦 QD給 藥- 時 間 依 賴 性 抗 菌 藥 物 推 薦 一 日 多 次 給 藥 ， 尤 其 是 半衰 期 短 的 -內(nèi) 酰 胺 類 ， 如 大 多 數(shù) 青 霉 素 類 、 頭 孢 菌素 類 重 癥 感 染 /多 重 耐 藥 菌 感 染 ， 推 薦- 持 續(xù) 靜 脈 滴 注- 延 長 滴 注 時 間- 增 加 給 藥 次 數(shù) 51