國家藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)法規(guī)簡介 1 主要內(nèi)容 2 1 中 華 人 民 共 和 國 藥 品 管 理 法 簡 介 2 GMP概 述 3 我 國 現(xiàn) 行 GMP 3.1 GMP的 主 要 內(nèi) 容 3.2 驗 證 3.3 文 件 、 記 錄 和 憑 證 醫(yī)藥管理“根本大法” 中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實施條例藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范Good Laboratory Practice （GLP）藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范Good Clinical Practice （GCP）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范Good Manufacturing Practice（GMP） 藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范Good Supply Practice （GSP）中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）Good Agricultural Practice（GAP）醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范Good Pharmacy Practice（GPP）3 根本的目的 : 維護人民身體健康和用藥的合法權(quán)益 適用范圍 : 在中華人民共和國境內(nèi)從事藥品的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理的單位或者個人 （1984年9月20日第六屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第七次會議通過2001年2月28日第九屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第二十次會議修訂）目 錄第一章 總則第二章 藥品生產(chǎn)企業(yè)管理第三章 藥品經(jīng)營企業(yè)管理第四章 醫(yī)療機構(gòu)的藥劑管理第五章 藥品管理第六章 藥品包裝的管理第七章 藥品價格和廣告的管理第八章 藥品監(jiān)督 第九章 法律責(zé)任第十章 附則 中華人民共和國藥品管理法 4 5 中華人民共和國藥品管理法 第二章藥品生產(chǎn)企業(yè)管理 第七條開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，須經(jīng)企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準并發(fā)給藥品生產(chǎn)許可證，憑藥品生產(chǎn)許可證到工商行政管理部門辦理登記注冊。無藥品生產(chǎn)許可證的，不得生產(chǎn)藥品。藥品生產(chǎn)許可證應(yīng)當(dāng)標(biāo)明有效期和生產(chǎn)范圍，到期重新審查發(fā)證。藥品監(jiān)督管理部門批準開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，除依據(jù)本法第八條規(guī)定的條件外，還應(yīng)當(dāng)符合國家制定的藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策，防止重復(fù)建設(shè)。第八條開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須具備以下條件：（一）具有依法經(jīng)過資格認定的藥學(xué)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員及相應(yīng)的技術(shù)工人；（二）具有與其藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境；（三）具有能對所生產(chǎn)藥品進行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗的機構(gòu)、人員以及必要的儀器設(shè)備；（四）具有保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度。第九條藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范組織生 產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門按照規(guī)定對藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求進行認證；對認證合格的，發(fā)給認證證書。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的具體實施辦法、實施步驟由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定。第十條除中藥飲片的炮制外，藥品必須按照國家藥品標(biāo)準和國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準確。藥品生產(chǎn)企業(yè)改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，必須報原批準部門審核批準。中藥飲片必須按照國家藥品標(biāo)準炮制；國家藥品標(biāo)準沒有規(guī)定的，必須按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的炮制規(guī)范炮制。省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的炮制規(guī)范應(yīng)當(dāng)報國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門備案。第十一條生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求。第十二條藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對其生產(chǎn)的藥品進行質(zhì)量檢驗；不符合國家藥品標(biāo)準或者不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的中藥飲片炮制規(guī)范炮制的，不得出廠。第十三條經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門或者國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門授權(quán)的省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準，藥品生產(chǎn)企業(yè)可以接受委托生產(chǎn)藥品。 主要內(nèi)容 6 1 中 華 人 民 共 和 國 藥 品 管 理 法 簡 介 2 GMP概 述 3 我 國 現(xiàn) 行 GMP 3.1 GMP的 主 要 內(nèi) 容 3.2 驗 證 3.3 文 件 、 記 錄 和 憑 證 G MP 概述什么是G MP體系？藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（簡稱藥品GMP）是現(xiàn)今世界各國普遍采用的藥品生產(chǎn)管理方式，它對企業(yè)生產(chǎn)藥品所需要的原材料、廠房、設(shè)備、衛(wèi)生、人員培訓(xùn)和質(zhì)量管理等均提出了明確要求。實施藥品GMP，實現(xiàn)對藥品生產(chǎn)全過程的監(jiān)督管理，是減少藥品生產(chǎn)過程中污染和交叉污染的最重要保障，是確保所生產(chǎn)藥品安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控的重要措施。G MP的產(chǎn)生與發(fā)展G MP的類型 7 GMP的主要內(nèi)容和特點GMP的主要內(nèi)容GMP的總體內(nèi)容包括機構(gòu)與人員、廠房和設(shè)施、設(shè)備、衛(wèi)生管理、文件管理、物料控制、生產(chǎn)控制、質(zhì)量控制、貯存和銷售管理等方面內(nèi)容，涉及藥品生產(chǎn)的方方面面，強調(diào)通過對生產(chǎn)全過程的管理來保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品。從專業(yè)化管理的角度，GMP可以分為質(zhì)量控制系統(tǒng)和質(zhì)量保證系統(tǒng)兩大方面。從硬件和軟件系統(tǒng)的角度，GMP可分為硬件系統(tǒng)和軟件系統(tǒng)。GMP的特點原則性時效性 基礎(chǔ)性多樣性層次性8 GMP的三要素1 硬件 硬件是實施G MP的前提條件2 軟件3 人員 人員是關(guān)鍵 9 國際上推行GMP的趨勢1 強制性趨勢2 國際化趨勢3 修訂周期加快趨勢 10 我國現(xiàn)行GMP的特點1 內(nèi)容劃分清晰2明確驗證工作的主要性針對目前的我國制藥企業(yè)普遍存在的驗證工作開展比較薄弱的情況，在新修訂的內(nèi)容中專門增加第七章“驗證”一章，明確指出“藥品生產(chǎn)驗證包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認、運行確認、性能確認和產(chǎn)品驗證”；“驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。驗證文件應(yīng)包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等?！边@一章的增加，突出了驗證工作在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的重要意義，更好地促進驗認上作在我國GMP實施中的開展。3 實施主體的多元化與藥品生產(chǎn)和質(zhì)景管理有關(guān)的不僅僅是藥品生產(chǎn)企業(yè)，還有許多相關(guān)單位和部門也應(yīng)成為GMP的實施主體。要保證藥品質(zhì)量，必須既要控制藥品生產(chǎn)全過程的內(nèi)在因素的質(zhì)量，又要控制藥品生產(chǎn)環(huán)境、廠房、設(shè)施、原料等外界因素的質(zhì)量，同時也不可忽視藥品檢驗、監(jiān)督的質(zhì)量?？傊幤焚|(zhì)量是以上述諸多因素的綜合反映。正因如此，GMP涵蓋了這些方面的全部范圍。4 基本準則演變的階段性 GMP的變化將隨著人們對藥品質(zhì)量的要求、科學(xué)技術(shù)對藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制的水平以及藥品發(fā)展的需要而變化。如美國FDA把GMP稱為Current GMP，即cGMP，意思為現(xiàn)行的GMP，正是階段性演變的體現(xiàn)。5 實施技術(shù)的實用性GMP只就基本準則范疇提出原則要求，它并不同時提出或指定應(yīng)采取的措施。對于GMP的原則要求，應(yīng)看成是指令性的，必須嚴格地執(zhí)行，而對于GMP的實施措施，則可認為是指導(dǎo)性的，要因地制宜地采用。6 評價實施效果的綜合性11 主要內(nèi)容 12 1 中 華 人 民 共 和 國 藥 品 管 理 法 簡 介 2 GMP概 述 3 我 國 現(xiàn) 行 GMP 3.1 GMP的 主 要 內(nèi) 容 3.2 驗 證 3.3 文 件 、 記 錄 和 憑 證 我國現(xiàn)行GMP的內(nèi)容“齊二藥”亮菌甲素事件問題1 新聞背景： 13 14 新聞分析第五章 物料第三十八條 藥品生產(chǎn)所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。第三十九條 藥品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準、包裝材料標(biāo)準、生物制品規(guī)程或其它有關(guān)標(biāo)準，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。進口原料藥應(yīng)有口岸藥品檢驗所的藥品檢驗報告。第四十一條 藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進，并按規(guī)定入庫。第十章 質(zhì)量管理第七十六條 質(zhì)量管理部門應(yīng)會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進行評估。 2 問題真相的調(diào)查為什么假丙二醇會進入正規(guī)廠房？ ？ ？焦點訪談齊二藥假藥事件調(diào)查（2006年05月27日） 15 新聞分析1）質(zhì)量控制的要求；第十一條生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求。第十二條藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對其生產(chǎn)的藥品進行質(zhì)量檢驗；不符合國家藥品標(biāo)準或者不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的中藥飲片炮制規(guī)范炮制的，不得出廠。 16 17 2）對制藥企業(yè)機構(gòu)和人員的要求，以及培訓(xùn)的要求；（GMP第二章 機構(gòu)與人員） 第三條 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu)。各級機構(gòu)和人員職責(zé)應(yīng)明確，并配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的具有專業(yè)知識、生產(chǎn)經(jīng)驗及組織能力的管理人員和技術(shù)人員。 第四條 企業(yè)主管藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的負責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗，對本規(guī)范的實施和產(chǎn)品質(zhì)量負責(zé)。 第五條 藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門的負責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，有能力對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實際問題作出正確的判斷和處理。藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負責(zé)人不得互相兼任。 第六條 從事藥品生產(chǎn)操作及質(zhì)量檢驗的人員應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，具有基礎(chǔ)理論知識和實際操作技能。 對從事高生物活性、高毒性、強污染性、高致敏性及有特殊要求的藥品生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗人員應(yīng)經(jīng)相應(yīng)專業(yè)的技術(shù)培訓(xùn)。 第七條 對從事藥品生產(chǎn)的各級人員應(yīng)按本規(guī)范要求進行培訓(xùn)和考核。 新聞分析 18 工程技術(shù)研究中心”機構(gòu)設(shè)置示例：生物工程GMP中試基地組織機構(gòu)圖 19 示例：培訓(xùn)和考核員工培訓(xùn)計劃 華源欣弗事件 1 新聞背景 經(jīng)濟半小時欣弗風(fēng)波，揭開謎底2006年08月15日 20 新聞分析 1） 驗證 2） 記錄 3） 藥監(jiān)部門的責(zé)任 4）藥物不良反應(yīng) 21 1）驗證 第五十七條 藥品生產(chǎn)驗證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認、運行確認、性能確認和產(chǎn)品驗證。 第五十八條 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗證方案進行驗證。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進行再驗證。 第五十九條 應(yīng)根據(jù)驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應(yīng)寫出驗證報告，由驗證工作負責(zé)人審核、批準。 第六十條 驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。 驗證文件應(yīng)包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。22 23 2）記錄第八章 文 件 第六十一條 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的各項制度和記錄：1.廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄；2.物料驗收、生產(chǎn)操作、檢驗、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴等制度和記錄；3.不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和記錄；4.環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員等衛(wèi)生管理制度和記錄；5.本規(guī)范和專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)等制度和記錄。第十一章 產(chǎn)品銷售與收回 第七十七條 每批成品均應(yīng)有銷售記錄。根據(jù)銷售記錄能追查每批藥品的售出情況，必要時應(yīng)能及時全部追回。銷售記錄內(nèi)容應(yīng)包括：品名、劑型、批號、規(guī)格、數(shù)量、收貨單位和地址、發(fā)貨日期。 第七十八條 銷售記錄應(yīng)保存至藥品有效期后一年。未規(guī)定有效期的藥品，其銷售記錄應(yīng)保存三年。 第七十九條 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立藥品退貨和收回的書面程序，并有記錄。藥品退貨和收回記錄內(nèi)容應(yīng)包括：品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、退貨和收回單位及地址、退貨和收回原因及日期、處理意見。因質(zhì)量原因退貨和收回的藥品制劑，應(yīng)在質(zhì)量管理部門監(jiān)督下銷毀，涉及其它批號時，應(yīng)同時處理。 24 第六十六條 國務(wù)院和省、自治區(qū)、直轄市人民政府的藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)定期公告藥品質(zhì)量抽查檢驗的結(jié)果；公告不當(dāng)?shù)?，必須在原公告范圍?nèi)予以更正。第六十六條 國務(wù)院和省、自治區(qū)、直轄市人民政府的藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)定期公告藥品質(zhì)量抽查檢驗的結(jié)果；公告不當(dāng)?shù)?，必須在原公告范圍?nèi)予以更正。第六十八條 藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范，對經(jīng)其認證合格的藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)進行認證后的跟蹤檢查。3） 藥監(jiān)部門的責(zé)任 25 4）藥物不良反應(yīng)第七十一條 國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)必須經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，必須及時向當(dāng)?shù)厥?、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報告。具體辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院衛(wèi)生行政部門制定。 第十二章 投訴與不良反應(yīng)報告 第八十條 企業(yè)應(yīng)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)察報告制度，指定專門機構(gòu)或人員負責(zé)管理。 第八十一條 對用戶的藥品質(zhì)量投訴和藥品不良反應(yīng)應(yīng)詳細記錄和調(diào)查處理。對藥品不良反應(yīng)應(yīng)及時向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。 第八十二條 藥品生產(chǎn)出現(xiàn)重大質(zhì)量問題時，應(yīng)及時向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告 假藥 VS 劣藥第四十八條 禁止生產(chǎn)（包括配制，下同）、銷售假藥。（中華人民共和國藥品管理法）有下列情形之一的，為假藥：（一）藥品所含成份與國家藥品標(biāo)準規(guī)定的成份不符的；（二）以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品的。有下列情形之一的藥品，按假藥論處：（一）國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定禁止使用的；（二）依照本法必須批準而未經(jīng)批準生產(chǎn)、進口，或者依照本法必須檢驗而未經(jīng)檢驗即銷售的；（三）變質(zhì)的；（四）被污染的；（五）使用依照本法必須取得批準文號而未取得批準文號的原料藥生產(chǎn)的；（六）所標(biāo)明的適應(yīng)癥或者功能主治超出規(guī)定范圍的。第四十九條 禁止生產(chǎn)、銷售劣藥。 藥品成份的含量不符合國家藥品標(biāo)準的，為劣藥。有下列情形之一的藥品，按劣藥論處：（一）未標(biāo)明有效期或者更改有效期的；（二）不注明或者更改生產(chǎn)批號的；（三）超過有效期的；（四）直接接觸藥品的包裝材料和容器未經(jīng)批準的；（五）擅自添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑及輔料的；（六）其他不符合藥品標(biāo)準規(guī)定的。26 驗 證 27 驗證證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。 規(guī)范附則第八十五條 28 工藝驗證 工藝驗證涉及的相關(guān)驗證，包含了藥品生產(chǎn)驗證的全部內(nèi)容。 29 工藝驗證 工藝驗證目的是證實某一工藝過程確實能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準的產(chǎn)品。 即通過驗證，證明被驗證的產(chǎn)品工藝處于“受控狀態(tài)” 30 驗證、確認與認證1 驗證（ISO 8402） 通過檢查和提供客觀證據(jù),表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認可。（ISO 8402） 通過檢查和提供客觀證據(jù),表明一些針對某一特定予期用途的要求已經(jīng)滿足的認可。3 認證 “ 第三方依據(jù)程序，對產(chǎn)品、過程或服務(wù)，符合規(guī)定的要求，給予的書面保證?！? “是國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施監(jiān)督檢查，并取得認可的一種制度，是藥品生產(chǎn)全過程是否符合藥品GMP標(biāo)準的確認?！?認證機構(gòu) 認證依據(jù) 認證對象 認證標(biāo)準 認證證書 31 工藝驗證與工藝試驗 工藝開發(fā)過程中工藝條件的優(yōu)選試驗確定最佳工藝條件正式投產(chǎn)前工藝條件的穩(wěn)定性考察證實設(shè)定的工藝條件穩(wěn)定、可靠 32 工藝驗證方式與條件 前驗證是指新工藝、（新產(chǎn)品、新設(shè)備等）在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。適用場合：1)產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品；2)靠生產(chǎn)控制或成品檢驗不足以確保重現(xiàn)性的工藝過程；3)缺乏歷史資料的新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備、新系統(tǒng)等。條件：1) 有較充分和完整的設(shè)計開發(fā)資料;2) 試驗記錄，記錄中反映出數(shù)據(jù)沒有明顯的異常波動情況； 3) 設(shè)計參數(shù)已經(jīng)優(yōu)選確定，控制范圍已明確；4) 產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗已有結(jié)論。33 -從中試開始，確認工藝條件的（合理性）；-確定商業(yè)批次的試生產(chǎn)，制定現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程；（適用性）-驗證現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程可控性和重現(xiàn)性，確立正式的工藝規(guī)程；（穩(wěn)定性）-按工藝流程進行系統(tǒng)的驗證，產(chǎn)品符合標(biāo)準要求。（符合性） 34 2 同步驗證同步驗證是指生產(chǎn)中某項工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運行的同時進行的驗證。1)各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分；2) 生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗和把握；3) 過程監(jiān)控計劃較完善；4) 相關(guān)內(nèi)容的驗證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。步驟：1) 確定驗證對象；2) 確定驗證的文件依據(jù)； 3) 確定變量標(biāo)準及限度范圍；4) 確定試驗項目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式；5) 確定取樣、檢測、數(shù)據(jù)分析方式和方法；6) 按規(guī)定進行驗證試驗，并記錄；7) 數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評價等；8) 批準結(jié)論。35 3 回顧性驗證回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。1)歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時間的數(shù)據(jù)；2)有以數(shù)值表示的，可以進行統(tǒng)計分析的檢測結(jié)果；3)產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切的反映出相應(yīng)的工藝條件；4)有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準化的，且始終處于受控狀態(tài)。步驟：1)確定驗證對象；2)根據(jù)驗證對象確定選用的歷史資料；3)按隨機取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計工具收集數(shù)據(jù)； 4)按規(guī)定方法進行數(shù)據(jù)匯總、整理；5)按統(tǒng)計規(guī)律進行數(shù)據(jù)分析；6)按判斷原則得出結(jié)論；7)結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍?、批準?)按提供的信息改進、提高。36 37 4 再驗證 再驗證是指對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、（關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料）產(chǎn)品，在生產(chǎn)一定周期后進行的驗證。以下情況常需進行再驗證：關(guān)鍵工藝、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)一定周期后；影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時；趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；批次量發(fā)生數(shù)量級變更；法規(guī)要求或體系認證需要再驗證。 一、廠房驗證1.適應(yīng)工藝流程的廠房布局；2.適應(yīng)生產(chǎn)規(guī)模的空間和面積；3.適應(yīng)制藥衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境；4.適應(yīng)劑型要求的潔凈度級別及其控制 參數(shù)等。 38 二、設(shè)施驗證 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)等應(yīng)符合設(shè)計要求； 水、電、氣、汽、冷等公用工程系統(tǒng)應(yīng)滿足工藝要求。 39 三、設(shè)備驗證 設(shè)備驗證是指對藥品生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、運行及性能的正確性及工藝適應(yīng)性的測試和評估，證實該設(shè)備能達到設(shè)計要求及規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)，并能滿足藥品生產(chǎn)的需要。 40 設(shè)備驗證程序：設(shè)備性能的適用性；動力、能源的配套性；供應(yīng)商的可信性設(shè)備的設(shè)計要求（材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、零件、計量等）；各項技術(shù)指標(biāo)要求；設(shè)備的先進性、價格；供應(yīng)商的基本情況等。 41 2 安裝確認- - - -對設(shè)備安裝情況的確認 設(shè)備的開箱驗收； 安裝地點及安裝狀況； 計量儀表的精確度及通用性； 設(shè)備相應(yīng)的公用設(shè)施配套情況； 部件與備件的配套與清點等。2）文件 設(shè)備規(guī)格標(biāo)準與使用說明書； 設(shè)備安裝圖及質(zhì)量驗收標(biāo)準； 設(shè)備部件與備件清單； 設(shè)備相應(yīng)的公用工程及建筑設(shè)施資料； 安裝、操作、清潔的SOP草案 有關(guān)記錄表格等。42 3 . 運行確認 按SOP草案對設(shè)備的單機或系統(tǒng)進行空載試車； 考察設(shè)備運行參數(shù)的波動性； 對儀表在確認前后各進行一次校驗，以確定其穩(wěn)定、準確； 設(shè)備運行的穩(wěn)定性； SOP草案的適應(yīng)性。2）文件 安裝確認記錄與報告； SOP草案； 運行確認項目、試驗方法、標(biāo)準參數(shù)及限度范圍； 設(shè)備各部件用途說明； 儀器、儀表校驗記錄及合格證； 工藝過程的詳細描述等。43 4 . 性能確認 空白料或代用品試生產(chǎn)； 產(chǎn)品實物試生產(chǎn)； 進一步考察運行確認中參數(shù)的穩(wěn)定性； 產(chǎn)品質(zhì)量檢驗； 設(shè)備使用SOP； 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或產(chǎn)品崗位SOP； 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準及檢驗操作規(guī)程等。 44 例：Beckman離心機前驗證報告（IQ） 45 例：Beckman離心機前驗證報告（OQ） 46 四、物料驗證 藥品生產(chǎn)的物料驗證主要是對物料質(zhì)量的確認，也包括對主要輔料和包裝材料的確認。 1. 物料供應(yīng)商質(zhì)量體系的評估；2. 物料穩(wěn)定性試驗；3. 物料試生產(chǎn)，確立內(nèi)控標(biāo)準。 47 五、清洗驗證 清洗驗證是指對設(shè)備、管道、容器具等清洗有效性的驗證，目的是證明所采用的清洗方法確能避免產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染。 制劑設(shè)備、毒性藥材生產(chǎn)設(shè)備，(如蒸、炒、炙、煅)以及提取、濃縮、干燥、粉碎等設(shè)備、管道及容器具等。2. 清洗SOP內(nèi)容1）明確清潔人員的職責(zé)及清洗過程中的注意問題；2）明確清潔的對象及具體要求；3）明確清潔的范圍及步驟；4）清潔劑的名稱及配制方法； 5）所用清潔工具及其清洗、干燥、存放；6）清潔過程的記錄及監(jiān)控；7）清潔后設(shè)備的儲存期和有效期，及超期處理辦法；8）清潔SOP的培訓(xùn)。48 49 各驗證的相關(guān)性 基礎(chǔ) 設(shè)備 劑型 品種 目的 性能確認 工藝驗證 產(chǎn)品驗證廠房與設(shè)施驗證 重現(xiàn)性物料驗證 工藝參數(shù)（條件） 可靠性清洗驗證檢驗方法 產(chǎn)品性能（質(zhì)量標(biāo)準） 符合性 穩(wěn)定性 六、工藝驗證程序 根據(jù)企業(yè)驗證計劃，提出具體驗證項目 ，會審、批準后立項。 方案由各驗證項目小組負責(zé)起草，并根據(jù)專業(yè)分工，分別編制。 -設(shè)備、儀器、試劑、物料、標(biāo)準器及SOP等； -實施中需修改或補充方案的，應(yīng)有正式報告，批準后執(zhí)行； -實施情況認真記錄在事先設(shè)計好的表格中，仔細分析； -分階段做好小結(jié)與評價工作。4、驗證報告及審批-按照驗證方案核對各階段的驗證工作； -數(shù)據(jù)整理分析后，以技術(shù)報告形式總結(jié)驗證結(jié)果； -小組編制驗證報告，并提出最終評價和結(jié)論； -驗證總負責(zé)人審核、批準并簽署意見。5、發(fā)放驗證證書 驗證總負責(zé)人簽發(fā)驗證證書。 驗證立項、方案、記錄、報告、 證書等應(yīng)歸檔保管； 確立的文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準后下達。 按驗證報告中再驗證計劃定期實施 50 實例： 臭氧滅菌效果的驗證方案 臭氧滅菌效果的驗證方案 51 文件、記錄和憑證 52 第八章 文件 1、廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄； 2、物料驗收、生產(chǎn)操作、檢驗、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴等制度和記錄； 3、不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和記錄； 4、環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員等衛(wèi)生管理制度和記錄； 5、本規(guī)范和專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)等制度和記錄。第六十二條 產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件主要有： 1、生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準操作規(guī)程生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容包括：品名，劑型，處方，生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準和技術(shù)參數(shù)及儲存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。 崗位操作法的內(nèi)容包括：生產(chǎn)操作方法和要點，重點操作的復(fù)核、復(fù)查，中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準及控制，安全和勞動保護，設(shè)備維修、清洗，異常情況處理和報告，工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等。 標(biāo)準操作規(guī)程的內(nèi)容包括：題目、編號、制定人及制定日期、審核人及審核日期、批準人及批準日期、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門，標(biāo)題及正文。 2、批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計算、生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題記錄。 1、藥品的申請和審批文件； 2、物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準及其檢驗操作規(guī)程； 3、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察； 4、批檢驗記錄。第六十四條 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立文件的起草、修訂、審查、批準、撤銷、印制及保管的管理制度。分發(fā)、使用的文件應(yīng)為批準的現(xiàn)行文本。已撤銷和過時的文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。 1、文件的標(biāo)題應(yīng)能清楚地說明文件的性質(zhì)； 2、各類文件應(yīng)有便于識別其文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期； 3、文件使用的語言應(yīng)確切、易懂； 4、填寫數(shù)據(jù)時應(yīng)有足夠的空格； 5、文件制定、審查和批準的責(zé)任應(yīng)明確，并有責(zé)任人簽名。53 54 55 56 57 58 文件管理的一般要求 應(yīng)建立文件的起草、修訂、審查、批準、撤銷、印刷、復(fù)制及保管制度。未經(jīng)授權(quán)任何人不得修改文件。 文件的制定、審查和批準的責(zé)任應(yīng)明確，并應(yīng)由有關(guān)的負責(zé)人員簽字并注明日期。 各類文件應(yīng)有便于識別文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期。 文件應(yīng)定期審查、修訂并應(yīng)保證只有現(xiàn)行批準的文本方能分發(fā)使用。已撤銷和過時的文本不得在現(xiàn)場出現(xiàn)并應(yīng)有一個系統(tǒng)管理此事。 文件應(yīng)有秩序地存放，以便檢查；如果用電腦保管文件，則應(yīng)由授權(quán)人輸入或修改電腦中的文件內(nèi)容或數(shù)據(jù)，同時應(yīng)有修改和刪除的記錄。應(yīng)使用密碼或其它方法限制接近電腦的人。電腦儲存的批記錄應(yīng)以軟盤、微縮照相、打印本、或其它方法備份保護。尤其重要的是，在保存期內(nèi)，文本和數(shù)據(jù)應(yīng)迅速可得。 文件的復(fù)制本應(yīng)清楚、易讀，決不允許因復(fù)制工藝而引入錯誤。 文件的內(nèi)容應(yīng)清楚明確：(1)文件的標(biāo)題應(yīng)能清楚地說明文件的屬性和目的；(2)文件應(yīng)有便于識別版本和類別的系統(tǒng)編碼及日期；(3)文件中的指令應(yīng)使用清楚、準確 、詳細和易懂的文字書寫并不應(yīng)有含糊不清之處。 需填寫數(shù)據(jù)的文件應(yīng)：做到(1)留有填寫數(shù)據(jù)的足夠空間；(2)數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)之間有適當(dāng)?shù)拈g隙；(3)數(shù)據(jù)欄目的標(biāo)題應(yīng)清楚地說明要填寫的內(nèi)容；(4)填入的數(shù)據(jù)應(yīng)清晰、易讀并不易擦掉；(5)填入的數(shù)據(jù)如有錯誤，可以修改，但修改后應(yīng)能看清原來填寫的數(shù)據(jù)，而且需要簽名，如有可能修改的，原因應(yīng)予記錄；(6)停止使用的欄目標(biāo)題和空間應(yīng)盡早清除。59 60 記錄和憑證1 生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的各項記錄包括：1.1 廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護、保養(yǎng)、檢修等記錄。1.2 物料驗收、生產(chǎn)操作、檢驗、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴記錄。1.3 不合格產(chǎn)品的管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理等記錄。1.4 環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員等衛(wèi)生管理等記錄。1.5 專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)等記錄。2 填寫記錄必須真實、簡明、完整、無缺頁損角，有檢驗數(shù)據(jù)、計算式，有檢驗者、復(fù)核者簽字，字跡清晰；色調(diào)統(tǒng)一，采用黑色水筆書寫，書寫正確，日期應(yīng)按照年月日的順序填寫，無涂改，若有寫錯時，劃上單線或雙線，保證能看到涂改前的記錄，在旁邊填寫正確記錄并簽字，有判定和依據(jù)，無漏項，記錄本和記錄紙?zhí)顚懲戤?，?yīng)及時交質(zhì)保部審核存檔備查。 3 中間體，成品檢驗結(jié)果，分析數(shù)據(jù)和計算結(jié)果按科學(xué)計數(shù)法保留相應(yīng)的有效數(shù)字，按四舍五入法棄去過多的數(shù)字。4 檢驗結(jié)果的寫法應(yīng)與藥典規(guī)定相一致。5 檢驗記錄完成后，應(yīng)由第二人對記錄內(nèi)容、計算結(jié)果進行復(fù)核，復(fù)核后的記錄，若內(nèi)容、計算錯誤復(fù)核人要負責(zé)；屬檢驗錯誤復(fù)核人無責(zé)任。61 發(fā)酵工序生產(chǎn)指令及記錄示例：發(fā)酵工序生產(chǎn)指令及記錄 62 GMP術(shù) 語 名 詞 解 釋1、藥品：是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能并規(guī)定有適應(yīng)證或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。2、GMP：GMP是在藥品生產(chǎn)全過程中，用科學(xué)、合理規(guī)范的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)藥品的一整套系統(tǒng)的、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基礎(chǔ)準則。3、物料：用于生產(chǎn)藥品的原料、輔料、包裝材料等。4、批號：用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用以追溯和審查批藥品的生產(chǎn)歷史（20010808，表示2001年8月第8批生產(chǎn)的藥品。）5、待驗：物料在進廠入庫前或成品出廠前所處的擱置等待檢驗結(jié)果的狀態(tài)。6、批生產(chǎn)記錄：一個批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。7、物料平衡：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差。8、標(biāo)準操作規(guī)程：經(jīng)批準用以指示操作的通用性文件或管理辦法。 9、生產(chǎn)工藝規(guī)程：規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項，包括生產(chǎn)過程中的控制等一個或一套文件。10、工藝用水：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括飲用水、純化水、注射用水。11、純化水：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得供藥用的水，不含任何附加劑。12、注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。13、飲用水：達到飲用標(biāo)準，可供人飲用的水。14、潔凈室（區(qū)）：空氣懸浮粒子濃度受控的房間。它的建造和使用應(yīng)減少室內(nèi)誘入產(chǎn)生及滯留粒子。室內(nèi)其它有關(guān)參數(shù)如溫度、濕度、壓力等按要求進行控制。15、驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。16、批：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品。17、潔凈廠房：生產(chǎn)工藝有空氣潔凈度要求的廠房。18、污染：作為處理對象的物體或物質(zhì)，由于粘附、混入或產(chǎn)生某種物質(zhì)，其性能和機能產(chǎn)生不良影響的過程或使其不良影響的狀態(tài)，稱為污染。19、氣閘門：設(shè)置在潔凈室出入口，阻隔室外或鄰室污染氣流和壓差控制的緩沖間。20、技術(shù)夾層：主要以水平物件分隔構(gòu)成的供安裝管線等設(shè)施使用的建筑夾道。 63 GMP術(shù) 語 名 詞 解 釋21、層流（單向流）：具有平等線，沿單一方向呈平行流線并且橫折面上風(fēng)速一致的氣流。22、亂流（非單向流）：凡不符合單向流定義的氣流。23、無菌室：指環(huán)境空氣中懸浮微生物量按無菌要求管理，滿足無菌生產(chǎn)要求的潔凈室。24、空氣凈化：通過初效、中效、高效濾器去除空氣中的污染物質(zhì)，使空氣潔凈的行為。25、凈化：指為了達到必要的潔凈度，而去除污染物質(zhì)的過程。26、非無菌制劑：允許該種制劑內(nèi)可含有一定量的活的微生物（細菌），但其含量不超過衛(wèi)生標(biāo)準的規(guī)定。27、無菌制劑：不存在活的生物的制劑產(chǎn)品。28、無菌：完全不存在活的生物。29、滅菌：使達到無菌的狀態(tài)。30、控制點：為保證工序處于受控狀態(tài)，在一定的時間和一定的條件下，在產(chǎn)品制造過程中需要重點控制的質(zhì)量特性、關(guān)鍵部位或薄弱環(huán)節(jié)。31、有效期：藥品生產(chǎn)企業(yè)或研究機構(gòu)，根據(jù)穩(wěn)定性考察的實測，或通過化學(xué)動力學(xué)的方法研究藥物穩(wěn)定性和反應(yīng)速度問題，制定的藥品可使用的常溫貯存期限為有效期。 32、質(zhì)量：反映實體（產(chǎn)品、過程、組織的組合）滿足明確和隱含需要的能力的特性總和。33、質(zhì)量保證：為了提供足夠的信任表明實體能夠滿足質(zhì)量要求，而在質(zhì)量體系中實施并根據(jù)需要進行證實的全部有計劃、有系統(tǒng)的活動。34、質(zhì)量控制：為達到質(zhì)量要求所采取的作業(yè)技術(shù)和活動。35、質(zhì)量管理：確定質(zhì)量方針、目標(biāo)和職責(zé)并在質(zhì)量體系中通過諸如質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進使其實施的全部管理智能的所有活動。64 36、質(zhì)量保證體系：為實施質(zhì)量管理所需的組織結(jié)構(gòu)、程序、過程和資源。37、F0值：濕熱滅菌過程賦予產(chǎn)品121下的等效滅菌時間。38、潔凈服：在潔凈區(qū)使用的專用工作服，具有防靜電、不吸塵的特點。39、靜態(tài)測試：設(shè)施已經(jīng)建成，生產(chǎn)設(shè)備已經(jīng)安裝狀態(tài)，并按業(yè)主及供應(yīng)商同意的狀態(tài)運行，但無生產(chǎn)人員，在此情況下進行的測試。40、動態(tài)測試：設(shè)施以規(guī)定的狀態(tài)運行，有規(guī)定的人員在場，并在商定的狀況下進行工作的測試。41、文件：一切涉及藥品生產(chǎn)、管理的局面標(biāo)準和實施中的實錄結(jié)果。42、狀態(tài)標(biāo)志：用于指明物料、中間產(chǎn)品、半成品、產(chǎn)品、容器、設(shè)備、設(shè)施、生產(chǎn)場地的標(biāo)志。GMP術(shù) 語 名 詞 解 釋 65 常用的英文縮寫SOP 標(biāo)準操作程序（操作標(biāo)準） POP 生產(chǎn)操作程序QOP 質(zhì)量操作程序 EOP 設(shè)備（計量）操作程序MOP 物料處理操作程序 HOP 衛(wèi)生操作程序CLP 清潔規(guī)程 SMP 標(biāo)準管理程序QMP 質(zhì)量管理程序 DMP 文件管理程序MMP 物料管理程序 PMP 生產(chǎn)管理程序EMP 設(shè)備計量管理程序 VMP 驗證管理程序OMP 行政管理程序 HMP 衛(wèi)生管理程序TMP 培訓(xùn)管理程序 FMP 廠房與設(shè)施管理程序QA 質(zhì)量保證 QC 質(zhì)量控制（檢驗） F0 滅菌保證值 HVAC 空氣凈化系統(tǒng)66