循 環(huán) 系 統(tǒng) 藥 物 的 分 類 ： 根 據(jù) 其 藥 理 作 用 不 同 ， 可 分 為 ： （ 一 ） 抗 心 絞 痛 藥 （ 二 ） 抗 心 率 失 常 藥 （ 三 ） 抗 高 血 壓 藥 (四 ） 強(qiáng) 心 藥 物 （ 五 ） 調(diào) 血 脂 藥 物 （ 六 ） 抗 血 栓 藥 物 抗 心 絞 痛 藥 物 I、 概 述 1、 心 絞 痛 的 發(fā) 病 機(jī) 理： 一 般 認(rèn) 為 由 于 心 肌 急 劇 的 暫 時(shí) 性 缺 血 和 缺 氧 所 引 起。 2、 治 療 途 徑 ： A、 降 低 心 肌 耗 氧 量 B、 增 加 供 氧 （ 但 目 前 尚 缺 乏 增 加 供 氧 有 效 藥 物 ） ： 一 、 -受 體 阻 滯 劑 p121 二 、 鈣 通 道 阻 滯 劑 p125 三 、 NO供 體 藥 物 p147 第 一 節(jié) ： -受 體 阻 滯 劑Sir James W. Black -受 體 激 動(dòng) 劑 -受 體 拮 抗 劑-受 體 激 動(dòng) 劑 與 -受 體 拮 抗 劑 生 理 效 應(yīng) 比 較與 -受 體 結(jié) 合 與 -受 體 結(jié) 合l興 奮 心 臟l收 縮 血 管l松 馳 平 滑 肌 l抑 制 心 臟l擴(kuò) 張 血 管l收 縮 平 滑 肌 OH OH NHOH H OH NHOH HOH O NHOH H NHO O NHOH H NHN O O2-受 體 激 動(dòng) 劑 Salbutamol -受 體 拮 抗 劑 塞 利 洛 爾 異 丙 腎 上 腺 素 普 拉 洛 爾 -受 體 阻 滯 劑 的 基 本 結(jié) 構(gòu)芳 基 氧 丙 醇 胺 結(jié) 構(gòu) Ar O NH R OHHAr = 苯 、 萘 、 芳 雜 環(huán) 等R = 大 多 為 異 丙 基 或 叔 丁 基 抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑 -受 體 阻 滯 劑 分 類 p122根 據(jù) 對(duì) 受 體 亞 型 的 選 擇性 不 同 ， 可 分 為 ：u 非 選 擇 性 -受 體 阻 滯 劑u 選 擇 性 1-受 體 阻 滯 劑u 非 典 型 -受 體 阻 滯 劑抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑 學(xué) 習(xí) 兩 個(gè) 藥 物u 鹽 酸 普 萘 洛 爾 p123u 酒 石 酸 美 托 洛 爾 O NHOHH 123 2-丙 醇 （ 母 核 ）1-異 丙 氨 基3-（ 1-萘 氧 基 ） S型 （ 左 旋 體 ） (2S)-1-(isopropylamino)-3-(1-naphthyloxy)propan-2-ol u 結(jié) 構(gòu) 與 命 名 ：鹽 酸 普 萘 洛 爾 （ 又 名 心 得 安 ） O NHOHH Propranolol 1、 O NHOHHPropranolol： O NHOHH Propranolol： P124 O NHOHH O OHOHH O OH O NHOHH Propranolol OH + SO3H N+N OH N N SO3H OH Cl O+ O ONH2 O NHOH O NHOHHCl HCl O NHOHH NHOHOH O NHOHH NHOHOH O NHOHH NHOHOH l l O NHOHH NHOHOH。 O NHOHPropranolol 抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑 O NHOHAlprenolol O O NHOHOxprenalol 抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑非 選 擇 性 -受 體 阻 滯 劑 普 萘 洛 爾阿 普 洛 爾氧 烯 洛 爾納 多 洛 爾噻 嗎 洛 爾艾 司 洛 爾氟 司 洛 爾 NH O NHOHPindolol 抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑 普 萘 洛 爾阿 普 洛 爾氧 烯 洛 爾吲 哚 洛 爾噻 嗎 洛 爾艾 司 洛 爾氟 司 洛 爾 O N HOHOH OHNadolol 抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑非 選 擇 性 -受 體 阻 滯 劑 普 萘 洛 爾阿 普 洛 爾氧 烯 洛 爾吲 哚 洛 爾納 多 洛 爾艾 司 洛 爾氟 司 洛 爾 N S N O NHOHNO Timolol 抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑 普 萘 洛 爾阿 普 洛 爾氧 烯 洛 爾吲 哚 洛 爾納 多 洛 爾噻 嗎 洛 爾氟 司 洛 爾 O NH OO O HEsmolol 抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑 普 萘 洛 爾阿 普 洛 爾氧 烯 洛 爾吲 哚 洛 爾納 多 洛 爾噻 嗎 洛 爾艾 司 洛 爾 F O NH N H NH 2 O OH OFlestolol 抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑 比 索 洛 爾醋 丁 洛 爾阿 替 洛 爾美 托 洛 爾倍 他 洛 爾抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑O NH NH OH O 普 拉 洛 爾醋 丁 洛 爾阿 替 洛 爾美 托 洛 爾倍 他 洛 爾抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑 O NH O OH O 普 拉 洛 爾比 索 洛 爾阿 替 洛 爾美 托 洛 爾倍 他 洛 爾抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑 O NH NH OH O O 普 拉 洛 爾比 索 洛 爾醋 丁 洛 爾美 托 洛 爾倍 他 洛 爾抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑 O NH NH2 OH O 普 拉 洛 爾比 索 洛 爾醋 丁 洛 爾阿 替 洛 爾倍 他 洛 爾抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑 O NH O OHH 普 拉 洛 爾比 索 洛 爾醋 丁 洛 爾阿 替 洛 爾美 托 洛 爾抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑 O NH O OHH NH OH NH2 O OH 抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑 塞 利 洛 爾 拉 貝 洛 爾抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑 O NH NH ON O OH 抗 心 絞 痛 藥 物 -受 體 阻 滯 劑在 藥 學(xué) 領(lǐng) 域 作 出 杰 出 貢 獻(xiàn) 的 藥 物 化 學(xué) 家 Sir James W. Black 第 二 節(jié) ： 鈣 通 道 阻 滯 劑 1、 什 么 是 離 子 通 道 ？ ： 抗 心 絞 痛 藥 物 鈣 通 道 阻 滯 劑 離 子 細(xì) 胞 內(nèi) 液 細(xì) 胞 外 液 內(nèi) / 外 比 值 平 衡 電 位 （ Mv） Na+ 30 140 1： 4.6 + 40 K+ 140 4 35： 1 -94 Ca 2+ 10-4 2 1： 20000 + 32 Cl- 30 104 1： 3.5 -33 （u A、 選 擇 性 鈣 離 子 通 道 阻 滯 劑 按 其 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 不 同 又 可 分 為 ： 1、 二 氫 吡 啶 類 P126 2、 苯 烷 胺 類 p126 3、 苯 駢 硫 氮 卓 類 p126對(duì) 心 肌 鈣 離 子 通 道 有 選 擇 性 作 用抗 心 絞 痛 藥 物 鈣 通 道 阻 滯 劑 B、 非 選 擇 性 鈣 離 子 通 道 阻 滯 劑 1、 二 苯 基 哌 嗪 類 P112 如 氟 桂 利 嗪 2、 普 尼 拉 明 類即 既 有 鈣 拮 抗 作 用 ，又 有 其 他 藥 理 作 用 阻 止 細(xì) 胞 外 鈣 離 子 內(nèi) 流 ， 使 心 肌 和 血 管 平 滑 肌 細(xì)胞 內(nèi) 缺 乏 足 夠 的 鈣 離 子 ， 導(dǎo) 致 心 肌 收 縮 力 減 弱 ， 心 率減 慢 ， 心 輸 出 量 減 少 ， 同 時(shí) 血 管 松 馳 ， 外 周 血 管 阻 力降 低 ， 血 壓 下 降 ， 同 時(shí) 減 少 心 肌 作 功 量 和 耗 氧 量 ， 使心 絞 痛 得 以 緩 解 。 故 這 類 藥 物 既 有 抗 心 絞 痛 ， 也 有 降 壓 作 用 。（ 三 ） 、 鈣 離 子 通 道 阻 滯 劑 作 用 機(jī) 制 硝 苯 地 平 Nifedipine NHO ONO2O O 實(shí) 例 介 紹 NH O O NO2O O dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate u結(jié) 構(gòu) 與 命 名 ：2， 6-二 甲 基 -4-（ 2-硝 基 苯 基 ） -1， 4-二 氫 -3， 5-吡 啶 二 甲 酸 二 甲 酯 1、 性 狀 ： 為 黃 色 無 臭 無 味 的 結(jié) 晶 粉 末 ， 無 吸 濕 性 。2、 溶 解 性： 易 溶 于 丙 酮 、 二 氯 甲 烷 、 可 溶 于 乙 酸 乙 酯 ， 微 溶 于 甲 醇 、 乙 醇 。 不 溶 于 水。3、 穩(wěn) 定 性 在 光 照 和 氧 化 劑 存 在 條 件 下 ， 易 氧 化 降 解 。 4、 代 謝 途 徑 P128 Nifedipine的 構(gòu) 效 關(guān) 系 P113 NH NO2OO OO 1、 4-二 氫 吡 啶 環(huán) 為 活 性必 須 ， 變 成 吡 啶 環(huán) 或 六氫 吡 啶 環(huán) 活 性 消 失 NH NO2OO OO 環(huán) 上 N原 子 不 被取 代 時(shí) 活 性 最 佳 Nifedipine的 構(gòu) 效 關(guān) 系 P113 NH NO2OO OO 為 活 性 必 須 ， 若 為 乙 ?；?或 氰 基 活 性 降 低 ， 若為 硝 基 則 激 活 鈣 通 道 。 Nifedipine的 構(gòu) 效 關(guān) 系 P113 NH NO2OO OO 鄰 、 間 位 有 吸 電 子 基 團(tuán)時(shí) 活 性 較 佳 ， 對(duì) 位 取 代基 活 性 下 降 。 Nifedipine的 構(gòu) 效 關(guān) 系 P113 NH NO2OO OO 2， 6位 取 代 基應(yīng) 為 低 級(jí) 烷 烴 Nifedipine的 構(gòu) 效 關(guān) 系 P113 NH NO2OO OO 3， 5-位 取 代 酯 基 不 同 ，為 手 性 中 心 ， 酯 基 大 小 對(duì)活 性 影 響 不 大 ， 但 不 對(duì) 稱酯 基 影 響 作 用 部 位 。 Nifedipine的 構(gòu) 效 關(guān) 系 P113 NH NO2OO OO4位 取 代 基 與 活 性 關(guān) 系 依 次為 （ 增 加 ） H、 甲 基 、 環(huán) 烷基 、 苯 基 或 取 代 苯 基 Nifedipine的 構(gòu) 效 關(guān) 系 P129 特 點(diǎn) ： 1、 特 異 性 高 ， 具 有 L- 亞 型 鈣 離 子 通 道 特 殊 選 擇 性 ，是 目 前 臨 床 上 特 異 性 最 高 、 作 用 最 強(qiáng) 的 鈣 離 子 通 道阻 滯 劑 。 2、 擴(kuò) 張 血 管 作 用 強(qiáng) ， 在 整 體 條 件 下 不 抑 制 心 臟。 u NO2CHO OO O+ CH 3OH NH4OH N OO OO NO22 O O O O O OCHO NO2 NH3工 藝 設(shè) 計(jì) 藝 術(shù) 新 藥 設(shè) 計(jì) 思 想 ： 尼 卡 地 平尼 索 地 平尼 群 地 平氨 氯 地 平 NH O OO NO2 OO 同 類 藥 物 （ 二 氫 吡 啶 類 鈣 通 道 阻 滯 劑 ） Nimodipine抗 心 絞 痛 藥 物 鈣 通 道 阻 滯 劑 尼 莫 地 平尼 索 地 平尼 群 地 平氨 氯 地 平 NH O NO NO2 OO 特點(diǎn)：Nicardipine抗 心 絞 痛 藥 物 鈣 通 道 阻 滯 劑同 類 藥 物 （ 尼 莫 地 平尼 卡 地 平尼 群 地 平氨 氯 地 平 NH OO OO NO2Nisodipine 特點(diǎn)：為第二代鈣通道阻滯劑冠脈擴(kuò)張作用是硝苯地平一百倍，維持時(shí)間更長，耐受性更好?？?心 絞 痛 藥 物 鈣 通 道 阻 滯 劑同 類 藥 物 尼 莫 地 平尼 卡 地 平尼 索 地 平氨 氯 地 平 NH OO OO NO2Nitrendipine 抗 心 絞 痛 藥 物 鈣 通 道 阻 滯 劑同 類 藥 物 （ 尼 莫 地 平尼 卡 地 平尼 索 地 平尼 群 地 平 NH OO OO O NH2 Cl 抗 心 絞 痛 藥 物 鈣 通 道 阻 滯 劑同 類 藥 物 （ 抗 心 絞 痛 藥 物 鈣 通 道 阻 滯 劑苯 烷 胺 類 鈣 通 道 阻 滯 劑 ： 噻 帕 米戈 洛 帕 米 NCN O O O O 抗 心 絞 痛 藥 物 鈣 通 道 阻 滯 劑 維 拉 帕 米 戈 洛 帕 米 N O O O O SS 抗 心 絞 痛 藥 物 鈣 通 道 阻 滯 劑 維 拉 帕 米 噻 帕 米 N O O O O CN O 抗 心 絞 痛 藥 物 鈣 通 道 阻 滯 劑鈣 通 道 阻 滯 劑 S N O O O ONDiltiazem 第 五 節(jié) ： NO- 供 體 藥 物 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system Robert F. Furchgott 1/3 of the prize USA SUNY HealthScience Center Brooklyn, NY, USA b. 1916 Louis J. Ignarro University of California School of Medicine Los Angeles, CA, USA b. 1941 Ferid Murad University of Texas Medical School at Houston Houston, TX, USA b. 1936 1/3 of the prize 1/3 of the prize USA USA NO生 物 合 成 途 徑 ： NO合 成 酶L-精 氨 酸 NO + L-瓜 氨 酸抗 心 絞 痛 藥 物 NO-供 體 藥 物 P132 2、 NO供 體 藥 物 抗 心 絞 痛 作 用 機(jī) 制鳥 苷 酸 環(huán) 化 酶 NO NO供 體 GTP cGMPcGMP 蛋 白 激 酶肌 凝 蛋 白 去 磷 酸 輕 鏈 肌 凝 蛋 白 血 管 松 馳 擴(kuò) 張 緩 解 心 絞 痛降 低 血 壓激 活 NNH NNNH 2 O O OHOH OPOOHOPOOHOPOOHOH N NH NNNH2 O O OHO OPO OH 3、 NO供 體 重 要 代 表 性 藥 物：P148 （ 1） 、 有 機(jī) 硝 酸 （ 或 亞 硝 酸 ） 酯 類 這 類 藥 物 的 作 用 特 點(diǎn) 是： A、 吸 收 快 、 起 效 迅 速 B、 產(chǎn) 生 中 樞 性 毒 副 作 用 ； 如 引 起 偏 頭 痛 、 眩 暈 等 。 （ 2） 其 他 結(jié) 構(gòu) 類 型 ： 如 嗎 多 明 等 148抗 心 絞 痛 藥 物 NO-供 體 藥 物 P147 O OH H ONO2 O2NO O OH H ONO2 OH O2NO ONO2ONO2 N+ ON N- OONO 常 用 的 NO-供 體 藥 物 P148 硝 酸 異 山 梨 酯 單 硝 酸 異 山 梨 酯硝 酸 甘 油 嗎 多 明 N+ ON N- O ONO 嗎 多 明 Molstdomine N+ ON N- OONO N+ ON NHNO N ONNO CNNNO CN+NO 肝OH-O2 嗎 多 明 在 體 內(nèi) 釋 放 NO過 程 臨 床 應(yīng) 用 特 點(diǎn) ：（ 1） 、 具 有 擴(kuò) 張 冠 狀 動(dòng) 脈 及 改 善 心 肌 血 液 循 環(huán) ， 增 加 運(yùn) 動(dòng) 耐 受 量（ 2） 、 作 用 迅 速 持 久 ， 舌 下 給 藥 2-4min起 效 ， 持 續(xù) 時(shí) 間 為 6 7h 臨 床 應(yīng) 用 特 點(diǎn) ：（ 3） 、 生 物 利 用 度 高（ 4） 、 無 頭 痛 、 眩 暈 等 副 作 用（ 5） 、 具 抗 血 小 板 聚 集 ， 可 預(yù) 防 血 栓 形 成 返 回 抗 心 率 失 常 藥 物 1、 心 率 失 常 癥 狀 （ 1） 心 動(dòng) 過 速 型 （ 2） 心 動(dòng) 過 緩 型 2、 抗 心 率 失 常 藥 物 分 類 u Vaughan Williams 分 類 法根 據(jù) 1971年 Vaughan Williams 對(duì) 抗 心 率 失 常藥 物 的 分 類 方 法 ， 分 為 四 類 ： I 類 抗 心 率 失 常 藥 物 鈉 通 道 阻 斷 劑 p132 II類 抗 心 率 失 常 藥 物 -受 體 阻 滯 劑 P121 III類 抗 心 率 失 常 藥 物 鉀 通 道 阻 斷 劑 p132 IV類 抗 心 率 失 常 藥 物 鈣 通 道 阻 斷 藥 p125 抗 心 率 失 常 藥 物 u 鈉 離 子 通 道 阻 滯 劑 P132 根 據(jù) 其 作 用 機(jī) 理 不 同 分 為 三 個(gè) 亞 類 Ia類 鈉 離 子 通 道 阻 滯 劑 主 要 是 與 心 肌 細(xì) 胞 膜 上 鈉 通 道 蛋 白 結(jié) 合 ， 使 鈉 離 通 道 狹 窄 或 關(guān) 閉 ， 防 止 鈉 內(nèi) 流 （ 又 稱 膜 穩(wěn) 定 劑 ） 抗 心 率 失 常 藥 物 鈉 通 道 阻 滯 劑 抗 心 率 失 常 藥 物 鈉 通 道 阻 滯 劑 常 用 藥 物普 魯 卡 因 胺雙 異 丙 吡 胺緩 脈 靈丙 苯 唑 啉吡 美 諾 N NHOHO H從 金 雞 鈉 樹 皮 中 提 取 獲 得 的 生 物 堿Quinidine 抗 心 率 失 常 藥 物 鈉 通 道 阻 滯 劑 Ia類 鈉 離 子 通 道 阻 滯 劑 代 表 性 藥 物 ：常 用 藥 物奎 尼 丁雙 異 丙 吡 胺緩 脈 靈丙 苯 唑 啉吡 美 諾 NH2 NH NO作 用 與 奎 尼 丁 相 似 但 更 安 全 ，可 口 服 或 注 射Procainamiae 抗 心 率 失 常 藥 物 鈉 通 道 阻 滯 劑 Ia類 鈉 離 子 通 道 阻 滯 劑 代 表 性 藥 物 ：常 用 藥 物奎 尼 丁普 魯 卡 因 胺緩 脈 靈丙 苯 唑 啉吡 美 諾 N NNH2 ODisopyramide 抗 心 率 失 常 藥 物 鈉 通 道 阻 滯 劑 Ia類 鈉 離 子 通 道 阻 滯 劑 代 表 性 藥 物 ：常 用 藥 物奎 尼 丁普 魯 卡 因 胺雙 異 丙 吡 胺丙 苯 唑 啉吡 美 諾 抗 心 率 失 常 藥 物 鈉 通 道 阻 滯 劑 Ia類 鈉 離 子 通 道 阻 滯 劑 代 表 性 藥 物 ：常 用 藥 物奎 尼 丁普 魯 卡 因 胺雙 異 丙 吡 胺緩 脈 靈吡 美 諾 抗 心 率 失 常 藥 物 鈉 通 道 阻 滯 劑 Ia類常 用 藥 物奎 尼 丁普 魯 卡 因 胺雙 異 丙 吡 胺緩 脈 靈丙 苯 唑 啉 ：利 多 卡 因妥 卡 尼 O NH2 抗 心 率 失 常 藥 物 鈉 通 道 阻 滯 劑 Ib類 鈉 通 道 阻 滯 劑 主 要 縮 短 復(fù) 極 化 ， 提 高 顫 動(dòng) 閾 值代 表 性 藥 物 有：美 西 津妥 卡 尼 NH NO 抗 心 率 失 常 藥 物 鈉 通 道 阻 滯 劑 Ib類 鈉 通 道 阻 滯 劑 主 要 縮 短 復(fù) 極 化 ， 提 高 顫 動(dòng) 閾 值代 表 性 藥 物 有：美 西 津利 多 卡 因 NH NH2 O 抗 心 率 失 常 藥 物 鈉 通 道 阻 滯 劑 氟 卡 尼 O O N HOH 抗 心 率 失 常 藥 物 鈉 通 道 阻 滯 劑 Ic類 鈉 通 道 阻 滯 劑 普 羅 帕 酮 NH NHOO O F FF FFF 抗 心 率 失 常 藥 物 鈉 通 道 阻 滯 劑 一 、 概 述 抗 高 血 壓 藥 物 緊 張或 剌 激 腦 中 樞神 經(jīng) 節(jié) 神 經(jīng) 沖 動(dòng) 傳 遞腎 上 腺 素 受 體 激 活腎 臟 分 泌腎 素血 管 緊 張 素 原 血 管 緊 張 素 I血 管 緊 張 素 II醛 固 酮 增 大 血 容 量血 壓 升 高 血 管 收 縮外 周 阻 力 增 加血 流 量 增 加心 輸 出量 增 加心 率 加 快 交 感 神 經(jīng) 末 梢 釋 放 遞 質(zhì) NEACE中 樞 降 壓 藥神 經(jīng) 節(jié) 阻 斷 劑 腎 上 腺 素 受 體 阻 斷 劑擴(kuò) 張 血 管 藥 物ACE酶 抑 制 劑利 尿 藥高血壓形成生理過程及藥物作用部位和機(jī)理（水 解 蛋 白 酶）腎 素 抑 制 劑 二 、 抗 高 血 壓 藥 物 的 分 類： 根 據(jù) 藥 物 的 作 用 部 位 和 機(jī) 理 不 同 ， 分 為 （ 一 ） 、 中 樞 性 降 壓 藥 （ 二 ） 、 -受 體 阻 斷 劑 P121 （ 三 ） 、 作 用 于 交 感 神 經(jīng) 末 梢 降 壓 藥 （ 四 ） 、 -受 體 阻 斷 劑 （ 五 ） 、 直 接 松 馳 血 管 平 滑 肌 降 壓 藥（ 六 ） 、 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 抑 制 劑 （ 七 ） 、 血 管 緊 張 素 II受 體 拮 抗 劑 （ 八 ） 、 其 他 類 N NHNHCl Cl NN N NHN HCl O N O NH OOHNH2 OHOH可 樂 定 Clonidine 利 美 尼 定 Rilminidine莫 索 尼 定 Moxonidine 甲 基 多 巴 Met hydopa 常 用 的 中 樞 性 降 壓 藥 P152 60年 代 上 市 作 用 機(jī) 理： 最 新 藥 理 研 究 認(rèn) 為 ： 其 降 壓 機(jī) 制 是 通 過 興 奮 中 樞 側(cè) 網(wǎng) 狀 核 的 咪 唑 啉 I1亞 型 受 體 而 發(fā) 揮 作 用 。 可 樂 定 應(yīng) 用 特 點(diǎn) ： 1、 降 壓 作 用 強(qiáng) ， 不 引 起 體 位 性 低 血 壓 2、 選 擇 性 不 高 ， 除 了 作 用 于 咪 唑 啉 受 體 外 對(duì) -受 體 、 膽 堿 受 體 、 阿 片 受 體 、 多 巴 胺 受 體 也 有 一 定 的 作 用 。 故 有 口 干 、 鎮(zhèn) 靜 催 眠 等 副 作 用 主 要 是 激 活 了 突 觸 前 膜 2-受 體 （ 二 ） 、 -受 體 阻 斷 劑 （ P121）根 據(jù) 藥 物 對(duì) -受 體 亞 型 的 親 和 力 不 同 ， 又 分 為：1、 非 選 擇 性 -受 體 阻 斷 劑 如 ： 鹽 酸 普 萘 洛 爾2、 選 擇 性 1-受 體 阻 斷 劑 ： 如 ： 美 托 洛 爾 酒 石 酸 鹽3、 非 典 型 -受 體 阻 斷 劑 如 ： 拉 貝 洛 爾 （ 三 ） 作 用 于 交 感 神 經(jīng) 末 梢 的 降 壓 藥 ： 1、 代 表 性 藥 物 P169 利 血 平 胍 乙 啶 及 其 類 似 物 此 類 藥 物 降 壓 作 用 弱 ， 不 良 反 應(yīng) 較 多 ， 現(xiàn) 已 少 用不 良 反 應(yīng) 有 ： 頭 痛 、 惡 心 、 臉 潮 紅 、 低 血 壓 、 心悸 、 心 動(dòng) 過 速 、 心 絞 痛 ， 引 起 紅 斑 狼 瘡 綜 合 癥 及類 風(fēng) 濕 關(guān) 節(jié) 炎 等 免 疫 性 疾 病 。第 九 節(jié) ： 其 它 心 血 管 系 統(tǒng) 藥 物 2、 作 用 機(jī) 理 ： 通 過 抑 制 轉(zhuǎn) 運(yùn) Mg-ATP酶 的 活 性 以 影 響 去 甲 腎 上 腺 素 、 腎 上 腺 素 、 多 巴 胺 和 5-羥 基 色 胺 進(jìn) 入 神 經(jīng) 細(xì) 胞 內(nèi) 泡 囊 中 貯 存 ， 使 這 些 神 經(jīng) 遞 質(zhì) 不 能 被 重 新 吸 收 、 貯 存 和 再 次 利 用 ， 并 迅 速 被 細(xì) 胞 內(nèi) 的 單 胺 氧 化 酶 破 壞 失 活 ， 最 后 導(dǎo) 致 神 經(jīng) 未 梢 遞 質(zhì) 耗 竭 ， 引 起 溫 和 而 持 久 的 降 壓 作 用 。 第 九 節(jié) ： 其 它 心 血 管 系 統(tǒng) 藥 物 一 、 作 用 于 -腎 上 腺 素 受 體 的 藥 物 P167 根 據(jù) 藥 物 對(duì) -受 體 亞 型 的 親 和 力 不 同 ， 分 為 1、 非 選 擇 性 -受 體 拮 抗 劑 如 ： 酚 妥 拉 明 2、 選 擇 性 1-受 體 拮 抗 劑 如 ： 哌 唑 嗪 常 用 的 -受 體 拮 抗 劑 見 P167表 4-16u非 選 擇 性 -受 體 拮 抗 劑酚 妥 拉 明妥 拉 唑 啉酚 芐 明 N OH NN H 常 用 的 -受 體 拮 抗 劑 見 P167表 4-16u非 選 擇 性 -受 體 拮 抗 劑酚 妥 拉 明妥 拉 唑 啉酚 芐 明 N N H 常 用 的 -受 體 拮 抗 劑 見 P167表 4-16u非 選 擇 性 -受 體 拮 抗 劑酚 妥 拉 明妥 拉 唑 啉酚 芐 明 N ClO 常 用 的 -受 體 拮 抗 劑 見 P167表 4-16u選 擇 性 1-受 體 拮 抗 劑哌 唑 嗪特 拉 唑 嗪多 沙 唑 嗪吲 哚 拉 明 NN N N NH2 O O O O 常 用 的 -受 體 拮 抗 劑 見 P167表 4-16u選 擇 性 1-受 體 拮 抗 劑哌 唑 嗪特 拉 唑 嗪多 沙 唑 嗪吲 哚 拉 明 NN N N NH2 O O O O 常 用 的 -受 體 拮 抗 劑 見 P167表 4-16u選 擇 性 1-受 體 拮 抗 劑哌 唑 嗪特 拉 唑 嗪多 沙 唑 嗪吲 哚 拉 明 NN N N NH2 O O O O O 常 用 的 -受 體 拮 抗 劑 見 P167表 4-16u選 擇 性 1-受 體 拮 抗 劑哌 唑 嗪特 拉 唑 嗪多 沙 唑 嗪吲 哚 拉 明 NH N NH O 二 、 直 接 作 用 于 血 管 平 滑 肌 的 降 壓 藥 物 1、 代 表 性 藥 物 P169 表 4-20 如 ： 肼 屈 嗪第 九 節(jié) ： 其 它 心 血 管 系 統(tǒng) 藥 物 NNNH NH2 NNNH NH2 NH NH2 NN NH N N NH NH S N Cl OO 直 接 松 馳 血 管 平 滑 肌 的 降 壓 藥 物 P153 肼 屈 嗪 雙 肼 屈 嗪 布 屈 肼地 巴 唑 二 氮 嗪 第 四 節(jié) ：血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 抑 制 劑及 血 管 緊 張 素 II受 體 拮 抗 劑 二 、 血 管 緊 張 素 II受 體 拮 抗 劑 如 ： 洛 （ 氯 ） 沙 坦 等 見 P145 N N Cl OH N NN NH 抗 高 血 壓 藥 物 血 管 緊 張 素 II受 體 拮 抗 劑 氯 沙 坦坎 地 沙 坦厄 貝 沙 坦纈 沙 坦依 普 沙 坦替 米 沙 坦常 用 藥 物 聯(lián) 苯 四 氮 唑 結(jié) 構(gòu) 抗 高 血 壓 藥 物 血 管 緊 張 素 II受 體 拮 抗 劑 氯 沙 坦坎 地 沙 坦厄 貝 沙 坦纈 沙 坦依 普 沙 坦替 米 沙 坦常 用 藥 物 N NN NHN N O OOO OO 聯(lián) 苯 四 氮 唑 結(jié) 構(gòu) 抗 高 血 壓 藥 物 血 管 緊 張 素 II受 體 拮 抗 劑 氯 沙 坦坎 地 沙 坦厄 貝 沙 坦纈 沙 坦依 普 沙 坦替 米 沙 坦常 用 藥 物 N NN NHN N O 聯(lián) 苯 四 氮 唑 結(jié) 構(gòu) 抗 高 血 壓 藥 物 血 管 緊 張 素 II受 體 拮 抗 劑 氯 沙 坦坎 地 沙 坦厄 貝 沙 坦纈 沙 坦依 普 沙 坦替 米 沙 坦常 用 藥 物 N NN NHN OHOO 聯(lián) 苯 四 氮 唑 結(jié) 構(gòu) 抗 高 血 壓 藥 物 血 管 緊 張 素 II受 體 拮 抗 劑 氯 沙 坦坎 地 沙 坦厄 貝 沙 坦纈 沙 坦依 普 沙 坦替 米 沙 坦常 用 藥 物 N N OHO OHO S 抗 高 血 壓 藥 物 血 管 緊 張 素 II受 體 拮 抗 劑 氯 沙 坦坎 地 沙 坦厄 貝 沙 坦纈 沙 坦依 普 沙 坦替 米 沙 坦常 用 藥 物 N NNN 一 、 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 ACE 抑 制 劑 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor（ ACEI） P1251、 血 管 緊 張 素 I轉(zhuǎn) 化 酶 對(duì) 血 壓 的 調(diào) 節(jié) 作 用 第 四 節(jié) ：血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 抑 制 劑 及 血 管 緊 張 素 II受 體 拮 抗 劑 血 管 緊 張 素 原 Angiotensinogen 緩 激 肽 緩 激 肽 降 解 失 活 血 管 收 縮 醛 固 酮 分 泌 血 壓 上 升 腎 素 間 接 引 起 血 壓 上 升血 管 擴(kuò) 張 血 管 緊 張 素 IAng.I 血 管 緊 張 素 IIAng.II 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶ACE 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用 血 管 緊 張 素 原 是 一 種 糖 蛋 白 ， 由 453個(gè) 氨 基 酸 組 成 ： 天 -精 -纈 -酪 -異 亮 -組 -脯 -苯 -組 -亮 -纈 -protein 血 管 緊 張 素 原 Angiotensinogen 緩 激 肽 緩 激 肽 降 解 失 活 血 管 收 縮 醛 固 酮 分 泌 血 壓 上 升 腎 素 間 接 引 起 血 壓 上 升血 管 擴(kuò) 張 血 管 緊 張 素 IAng.I 血 管 緊 張 素 IIAng.II 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶ACE 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用 Ang.I為 十 肽 化 合 物 ,無 生 物 活 性 。Asp-Arg-Val-Tyr-Ileu-His-Pro-Phe-His-Leu. 血 管 緊 張 素 原 Angiotensinogen 緩 激 肽 緩 激 肽 降 解 失 活 血 管 收 縮 醛 固 酮 分 泌 血 壓 上 升 腎 素 間 接 引 起 血 壓 上 升血 管 擴(kuò) 張 血 管 緊 張 素 IAng.I 血 管 緊 張 素 IIAng.II 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶ACE 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用 AngII為 八 肽 類 化 合 物Asp-Arg-Val-Tyr-Ileu-His-Pro-Phe.血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 抑 制 劑 u血 管 緊 張 素 II （ AngII） 生 理 效 應(yīng)u 具 有 強(qiáng) 烈 收 縮 外 周 小 動(dòng) 脈 的 作 用u 促 進(jìn) 腎 上 腺 皮 質(zhì) 激 素 合 成 和 分 泌 醛 固 酮 進(jìn) 一 步 引 發(fā) 重 吸 收 鈉 離 子 和 水 ， 增 加 血 容 量 ，導(dǎo) 致 血 壓 升 高u AngII 是 已 知 最 強(qiáng) 升 壓 物 質(zhì) ， 是 NE的 40-50倍 。u 千 萬 分 之 一 的 稀 釋 濃 度 仍 有 收 縮 血 管 作 用 。 2、 ACEI發(fā) 展 簡 介 （ 1） 第 一 個(gè) 臨 床 試 用 的 ACEI Teprotide 替 普 羅 肽 （ Squibb公 司 開 發(fā) 研 制 ） SQ 20881 有 抗 高 血 壓 作 用 1971年 從 一 種 巴 西 毒 蛇 的 蛇 毒 中 分 離 純 化 獲 得 的 九 肽 類 化 合 物 。 谷 -色 -脯 -精 -脯 -谷 -異 亮 -脯 -脯 但 因 價(jià) 格 昂 貴 、 來 源 困 難 、 且 口 服 無 效 無 法 推 廣抗 高 血 壓 藥 物 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 抑 制 劑 抗 高 血 壓 藥 物 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 抑 制 劑 2、 ACEI發(fā) 展 簡 介 u 模 仿 SQ 20881， 合 成 2000多 個(gè) 化 合 物 ， 但 只 有 少 數(shù) 有 抑 制 作 用 。u 從 羧 肽 酶 抑 制 劑 的 研 究 成 果 得 到 啟 示 ， 該 酶 活 性 中 心 含 有 Zn2+， 附 近 有 一 正 電 荷 。 Carboxypeptidase Substrate抗 高 血 壓 藥 物 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 抑 制 劑 抗 高 血 壓 藥 物 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 抑 制 劑 2、 ACEI發(fā) 展 簡 介 u 合 成 雙 電 荷 酶 抑 制 劑 及 其 構(gòu) 效 關(guān) 系 研 究u 發(fā) 現(xiàn) Captopril 其 活 性 超 過 替 普 羅 肽 其 結(jié) 構(gòu) 從 九 肽 變 成 類 似 二 肽 化 合 物 并 能 口 服 。 是 上 個(gè) 世 紀(jì) 70年 代 末 80年 代 初 ， 藥 化 領(lǐng) 域 取 得 重 大 科 研 成 果 。 本 類 藥 物 已 成 為 治 療 高 血 壓 一 線 藥 物 抗 高 血 壓 藥 物 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 抑 制 劑Captopril 結(jié) 構(gòu) 剖 析 N OH O SH H O Amino acid moietyAlkanoxyl moietyAmide moietyZinic Binding moiety Cationic Binding moiety 3、 常 用 的 ACE抑 制 劑 P139 脯 氨 酸 的 衍 生 物基 本 結(jié) 構(gòu) ： NH COOH 卡 托 普 利 (開 博 通 ) Captopril NSH O OH O 實(shí) 例 介 紹 u 結(jié) 構(gòu) 與 命 名 ： N1 2SH O OH O 2N1 COOHC CCH 2 SH H CH3O123化 學(xué) 名 稱 ：1-（ 2S） -2-甲 基 -3-巰 基 -1-氧 代 丙 基 -L-脯 氨 酸 1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid 1、 性 狀 :為 雙 熔 點(diǎn) 結(jié) 晶 性 粉 末 mp 87 - 88 （ 不 穩(wěn) 定 ） mp 105.2 - 105.9 （ 穩(wěn) 定 ）u 理 化 性 質(zhì) ： N1 2SH O OH O 2、 溶 解 性3、 酸 性 ： pKa = 3.7 （ -COOH） pKa = 9.8 （ -SH）4、 水 解 性 ： 結(jié) 構(gòu) 中 酰 胺 鍵 易 水 解u 理 化 性 質(zhì) ： N1 2SH O OH O 5、 穩(wěn) 定 性 ： 結(jié) 晶 固 體 穩(wěn) 定 性 好 在 5 、 33 、 50 條 件 下 貯 存 6個(gè) 月 或 暴 露 在 光 照 下 30天 ， 未 發(fā) 現(xiàn) 分 解 。u 理 化 性 質(zhì) ： N1 2SH O OH O 5、 穩(wěn) 定 性 ： 其 水 溶 液 在 pH 3.5， 濃 度 較 高 時(shí) 較 穩(wěn) 定 pH 3.5濃 度 較 低 時(shí) 易 產(chǎn) 生 氧 化 ， 尤 其 有 Ca+、 Fe+存 在 情 況 下 催 化 氧 化 很 強(qiáng) 。u 理 化 性 質(zhì) ： N1 2SH O OH O 構(gòu) 效 關(guān) 系 NSH O OOHH酯 化 后 活 性 更 高 ， 減少 不 良 反 應(yīng) ， 可 用 羧基 替 代 構(gòu) 效 關(guān) 系 NSH O OOHHL-構(gòu) 型 活 性 高 ， D-構(gòu) 型 活 性 低 ，為 丙 氨 酸 或 苯 丙 氨 酸 ， 活 性 可能 更 高 構(gòu) 效 關(guān) 系 NSH O OOHH4、 5位 引 入 雙 鍵 后 ， 成平 面 環(huán) ， 保 持 活 性 構(gòu) 效 關(guān) 系 NSH O OOHH 3位 引 入 親 脂 性 基團(tuán) ， 增 強(qiáng) 活 性 ， 延長 作 用 時(shí) 間 NSH O OOHH 換 成 -PO3H2、 -CONHOH等 基團(tuán) ， 活 性 有 所 減 弱 ， 酯 化 后 ，脂 溶 性 增 加 ， 有 利 于 吸 收 OHO OH OSO Cl O S O NH COOH+ N COOHOS O NH OH - N OHO SH OH u 合 成 路 線 （ S）（ R、 S） （ R、 S）（ R、 S） SOCl2CH3COSH 卡 托 普 利 Captopril依 那 普 利 Enalapril賴 諾 普 利 Lisinopril福 辛 普 利 Fosinpril NSH O OH O應(yīng) 用 及 其 特 點(diǎn) :抑 制 ACE活 性 強(qiáng) ， 可 口 服 。 用于 高 血 壓 、 心 力 衰 竭 與 心 肌梗 死 后 的 心 功 能 不 全 等 ， 少數(shù) 病 人 出 現(xiàn) 皮 疹 和 味 覺 消 失 。 研 究 發(fā) 現(xiàn) 其 副 作 用 與 -SH有關(guān) 。 常 用 的 ACE抑 制 劑 P139 應(yīng) 用 及 其 特 點(diǎn) :為 不 含 巰 基 ACE抑 制 劑 ， 活 性 比 卡 托 普 利 強(qiáng)作 用 時(shí) 間 長 ， 皮 疹 和 味 覺 發(fā) 生 率 低 ， 副 作 用小 ， 但 起 效 較 慢卡 托 普 利 Captopril依 那 普 利 Enalapril賴 諾 普 利 Lisinopril福 辛 普 利 Fosinpril NNH O OHOO O 常 用 的 ACE抑 制 劑 P139 應(yīng) 用 及 其 特 點(diǎn) :具 有 長 效 抗 高 血 壓 作 用 ， 每 日 一 次給 藥 20mg可 在 24h內(nèi) 控 制 血 壓 。卡 托 普 利 Captopril依 那 普 利 Enalapril 賴 諾 普 利 Lisinopril福 辛 普 利 Fosinpril NNH O OHOOH O NH2 常 用 的 ACE抑 制 劑 P139 應(yīng) 用 及 其 特 點(diǎn) :為 含 磷 酰 結(jié) 構(gòu) 的 ACE抑 制 劑 ， 可 在 體內(nèi) 經(jīng) 肝 或 腎 雙 向 通 道 代 謝 而 無 蓄 積 毒性 ， 適 用 于 肝 或 腎 功 能 不 良 病 人卡 托 普 利 Captopril依 那 普 利 Enalapril賴 諾 普 利 Lisinopril 福 辛 普 利 Fosinpril 常 用 的 ACE抑 制 劑 P139 NP O OHOO O OO 八 、 其 他 類 降 壓 藥 物 ： 1、 鉀 通 道 開 放 劑 P. 2、 NO-供 體 藥 物 P.132 3、 利 尿 藥 P. 4、 神 經(jīng) 節(jié) 阻 斷 劑 1、 根 據(jù) 高 血 壓 程 度 選 用 藥 物： 高 血 壓 的 藥 物 治 療 主 要 選 用 - 利 尿 藥 腎 上 腺 素 受 體 拮 抗 劑 、 鈣 通 道 阻 滯 劑 和 ACEI 四 大 類 。 并 根 據(jù) 高 血 壓 程 度 不 同 選 用 藥 物 。 抗 高 血 壓 藥 物 的 應(yīng) 用 原 則 2、 根 據(jù) 并 發(fā) 癥 選 用 藥 物 ： 抗 高 血 壓 藥 物 的 應(yīng) 用 原 則 3、 個(gè) 體 化 治 療 ： 目 前 主 張 采 用 個(gè) 體 化 治 療 ， 即 根 據(jù) 患 者 的年 齡 、 性 別 、 種 族 、 患 有 的 疾 病 和 接 受 的 治 療等 ， 使 治 療 個(gè) 體 化 ， 以 便 患 者 能 得 到 最 佳 的 治 療 。 抗 高 血 壓 藥 物 的 應(yīng) 用 原 則 第 七 節(jié) ： 調(diào) 血 脂 藥 物 一 、 概 述 調(diào) 血 脂 藥 又 稱 為 抗 動(dòng) 脈 粥 樣 硬 化 藥 。動(dòng) 脈 粥 樣 硬 化 及 冠 心 病 人 的 血 脂 較 正 常 人 高 。 血 脂 即 血 漿 中 的 脂 質(zhì) 。 主 要 是 ： 膽 固 醇 、 甘 油 三 酯 、 磷 酯 。 通 常 與 蛋 白 質(zhì) 結(jié) 合 ， 以 脂 蛋 白 形 式 存 在 。 人 體 血 漿 中 的 脂 蛋 白 分 為 四 種：（ 1） 乳 糜 微 粒 CM容 度 最 ?。?2） 極 低 密 度 脂 蛋 白 VLDL（ 3） 低 密 度 脂 蛋 白 LDL（ 4） 高 密 度 脂 蛋 白 HDL 各 種 脂 蛋 白 與 心 血 管 疾 病 的 關(guān) 系 各 種 脂 質(zhì) 、 脂 蛋 白 有 基 本 恒 定 濃 度 比 例 失 調(diào) ， 表 示 脂 質(zhì) 代 謝 紊 亂 VLDL、 LDL升 高 、 導(dǎo) 致 動(dòng) 脈 粥 樣 硬 化 HDL的 含 量 與 心 血 管 疾 病 的 發(fā) 生 呈 負(fù) 相 關(guān) 即 水 平 升 高 有 助 于 防 止 動(dòng) 脈 粥 樣 硬 化 發(fā) 生 各 種 脂 蛋 白 與 心 血 管 疾 病 的 關(guān) 系故 調(diào) 整 血 液 中 脂 蛋 白 的 比 例 ， 維 持 相 對(duì) 恒 定 濃 度是 預(yù) 防 和 消 除 動(dòng) 脈 粥 樣 硬 化 的 關(guān) 鍵 ！ 膽 固 醇 在 人 體 內(nèi) 的 重 要 作 用 ：u 1、 參 與 血 漿 脂 蛋 白 的 合 成u 2、 是 細(xì) 胞 的 重 要 結(jié) 構(gòu) 成 分u 3、 可 轉(zhuǎn) 化 成 膽 汁 酸 、 腎 上 腺 皮 質(zhì) 激 素 、 性 激 素 、 維 生 素 D等 OH膽 固 醇 u 1、 一 部 分 來 自 食 物 ； 如 動(dòng) 物 內(nèi) 臟u 2、 大 部 分 來 自 體 內(nèi) 肝 臟 合 成人 體 含 膽 固 醇 為 ： 2克 / kg 體 重 OH 膽 固 醇 的 來 源 ： 高 血 脂 癥 的 臨 床 指 標(biāo)： 血 漿 膽 固 醇 230mg / 100ml 甘 油 三 脂 140mg / 100ml 血 脂 含 量 過 高 ， 血 脂 及 其 分 解 產(chǎn) 物 將 漸 沉 積 于 血 管 壁 上 ， 并 伴 有 纖 維 組 織 生 成 ， 使 血 管 通 道 變 窄 ， 彈 性 減 小 ， 最 后 可 導(dǎo) 致 血 管 堵 塞 。 二 、 降 血 脂 藥 物 的 發(fā) 展 生 理 生 化 學(xué) 的 研 究 表 明 ， 膽 固 醇 在 體 內(nèi) 的 生 物 合 成 是 以 乙 酸 為 原 料 ， 因 此 ， 在 降 血 脂 藥 物 的 開 發(fā) 研 制 過 程 中 ， 以 干 擾 膽 固 醇 的 生 物 合 成 為 靶 點(diǎn) ， 進(jìn) 行 新 藥 設(shè) 計(jì) 。 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1964for their discoveries concerning the mechanism and regulation of the cholesterol and fatty acid metabolism Konrad Bloch Feodor Lynen 1/2 of the prize USA Federal Republic of Germany Harvard University Cambridge, MA, USA Max-Planck-Institut fr Zellchemie Munich, Federal Republic of Germany 1/2 of the prize b. 1912(in Neisse, Germany)d. 2000 b. 1911d. 1979 三 、 降 血 脂 藥 物 的 分 類 ：（ 一 ） 羥 甲 戊 二 酰 輔 酶 A 還 原 酶 抑 制 劑（ 二 ） 苯 氧 乙 酸 類 P159（ 三 ） 煙 酸 類 P159 返 回 苯 氧 乙 酸 酯 類 降 血 脂 藥 物1、 基 本 結(jié) 構(gòu) O C C O R2 R1 R O 2、 常 用 藥 物 及 其 特 點(diǎn) 藥 物 名 稱 用 途 及 特 點(diǎn) 氯 貝 丁 酯 Clofibrate 1962年 發(fā) 現(xiàn) 具 有 降 血 脂 作 用 ， 是 臨 床 上 使用 最 早 的 降 血 脂 藥 。 70年 代 經(jīng) 長 期 臨 床 應(yīng)用 觀 察 發(fā) 現(xiàn) 其 不 良 反 應(yīng) 較 多 。 長 期 用 藥 后因 膽 結(jié) 石 造 成 的 死 亡 率 較 高 。 現(xiàn) 已 少 使 用 。 O OCl O 藥 物 名 稱 用 途 及 特 點(diǎn) 降 脂 鋁 是 氯 貝 丁 酯 在 體 內(nèi) 的 代 謝 產(chǎn) 物 。 具 有 類 似的 藥 理 作 用 ， 其 鋁 鹽 無 特 殊 氣 味 對(duì) 胃 無 剌激 性 為 其 優(yōu) 點(diǎn) 。 但 吸 收 效 果 不 如 氯 貝 丁 酯 。 O OCl O AlOH2 2、 常 用 藥 物 及 其 特 點(diǎn) 藥 物 名 稱 用 途 及 特 點(diǎn) 芐 氯 貝 特 Beclobrate 由 于 與 甲 狀 腺 分 子 更 加 相 似 ， 故 競 爭 性 地與 白 蛋 白 結(jié) 合 的 部 位 釋 放 出 甲 狀 腺 素 ， 可顯 著 增 加 降 血 膽 固 醇 作 用 ， 并 使 VLDL和LDL降 低 ， 增 高 HDL水 平 ， 是 比 氯 貝 丁 酯 更優(yōu) 的 降 血 藥 物 O OO Cl 2、 常 用 藥 物 及 其 特 點(diǎn) 藥 物 名 稱 用 途 及 特 點(diǎn) 普 拉 貝 尿 Plafibride 降 血 作 用 較 氯 貝 丁 酯 強(qiáng) ， 還 有 抑 制 血小 板 聚 集 作 用 。 O NH NHO O N O Cl 2、 常 用 藥 物 及 其 特 點(diǎn) 藥 物 名 稱 用 途 及 特 點(diǎn) 吉 非 貝 齊 Gemfibrozil 是 近 年 來 最 旨 人 注 目 的 非 鹵 代 苯 氧 戊 酸類 降 血 脂 藥 物 。 其 特 點(diǎn) 是 降 低 甘 油 三 酯 作用 顯 著 ， 平 均 下 降 達(dá) 40-50%且 長 期 使 用 可持 續(xù) 下 降 。 可 降 低 VLDL及 LDL和 增 高 HDL達(dá) 20%， 吸 收 完 全 O OH O 2、 常 用 藥 物 及 其 特 點(diǎn) 3、 苯 氧 乙 酸 酯 類 的 構(gòu) 效 關(guān) 系 O OO Cl并 非 活 性 必 需 ， 可 延 長 作 用 時(shí)間 ， 若 以 烷 基 、 烷 氧 基 或 三 氟甲 基 取 代 ， 活 性 不 變 。 若 以 環(huán)烷 基 取 代 則 活 性 增 強(qiáng) O OO Cl 活 性 必 需 3、 苯 氧 乙 酸 酯 類 的 構(gòu) 效 關(guān) 系 O OO Cl保 證 分 子 的 親 脂 性 ， 增加 苯 基 數(shù) 目 ， 活 性 增 強(qiáng) 3、 苯 氧 乙 酸 酯 類 的 構(gòu) 效 關(guān) 系 影 響 膽 固 醇 和 甘 油 三 脂 代 謝 藥 物煙 酸 類 ：煙 酸5-F煙 酸煙 醇阿 苷 莫 司 N OH O 煙 酸Nicotinic acid 影 響 膽 固 醇 和 甘 油 三 脂 代 謝 藥 物煙 酸 類 ：煙 酸5-F煙 酸煙 醇阿 苷 莫 司 N OH OF 5-F煙 酸5-Fluoronicotinic acid 影 響 膽 固 醇 和 甘 油 三 脂 代 謝 藥 物煙 酸 類 ：煙 酸5-F煙 酸煙 醇阿 苷 莫 司 N OH 煙 醇Nicotinyl Alcohol 影 響 膽 固 醇 和 甘 油 三 脂 代 謝 藥 物煙 酸 類 ：煙 酸5-F煙 酸煙 醇阿 苷 莫 司 N N OH O O 阿 苷 莫 司Acipimox OO O O OH 羥 甲 戊 二 酰 輔 酶 A還 原 酶 抑 制 劑 Mevastatin 羥 甲 戊 二 酰 輔 酶 A還 原 酶 抑 制 劑 這 類 藥 物 的 研 究 成 功 ， 是 降 血 脂 藥 物 研 究 取得 的 一 突 破 性 進(jìn) 展 ， 其 具 有 選 擇 性 高 ， 療 效 確切 ， 是 目 前 治 療 高 膽 固 醇 血 癥 及 冠 心 病 防 治 療效 良 好 的 藥 物 。 20世 紀(jì) 70年 代 初 ， 日 本 微 生 物 學(xué) 家 從 桔 青 霉 菌 的 代 謝 物 中 發(fā) 現(xiàn) 一 種 未 知 物 對(duì) HMG-CoA還 原 酶 活 性 有 抑 制 作 用 ， 能 明 顯 降 低 血 漿 中 的 膽 固 醇 。 對(duì) 未 知 物 進(jìn) 行 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 鑒 定 并 命 名 為 康 帕 定 ， 從 此 開 啟 了 尋 找 和 發(fā) 展 HMG-CoA還 原 酶 抑 制 劑 類 降 血 脂 藥 物 的 新 紀(jì) 元 。 OO O O OH康 帕 定 Compactin又 名 美 伐 他 汀Mevastatin 作 用 機(jī) 理 ： 通 過 競 爭 性 抑 制 膽 固 醇 合 成 過 程 中 的 HMG-CoA還 原 酶 而 降 低 體 內(nèi) 的 內(nèi) 源 性 的 膽 固 醇 水 平 。 HAcHMG-CoA HMG-CoA 還 原 酶甲 羥 戊 酸 膽 固 醇酶 抑 制 劑 作 用 機(jī) 理 藥 物 名 稱 用 途 與 特 點(diǎn)洛 伐 他 汀Lovastatin 由 Merk公 司 開 發(fā) 研 制 于 1987年 首 次 在 美 國投 放 市 場 ， 對(duì) 原 發(fā) 性 高 膽 固 醇 血 癥 療 效 顯 著 ，明 顯 降 低 冠 心 病 發(fā) 病 率 和 死 亡 率 。 O O O OHO 常 用 藥 物 及 其 特 點(diǎn) 藥 物 名 稱 用 途 與 特 點(diǎn) 辛 伐 他 汀 Simvastatin 結(jié) 構(gòu) 與 I相 似 ， 療 效 更 強(qiáng) 并 有 長 效 特 點(diǎn) ， 一日