單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,第1章 緒 論,重點內容,（一）掌握臨床藥理學的基本概念及其與基礎藥理學的區(qū)別。,（二）掌握臨床藥理學的內容、任務和目的。,（三）熟悉GLP、WHO等的基本概念。,（四）熟悉I期、II期、III期和IV期臨床試驗內容。,（五）掌握臨床藥理實驗中盲法試驗與安慰劑的意義。,概念,臨床藥理學（Clinical Pharmacology），一門新興學科，是藥理學科的分支，是研究藥物在人體內作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的一門交叉學科 。,第1節(jié) 臨床藥理學發(fā)展概況,臨床藥理學這一概念的提出，大約起始于二十世紀,30,年代，只是在最近,30,多年來發(fā)展十分迅速，逐漸形成了一門獨立的學科。,1954年，美國John Hopkins大學在Lasagna L領導下建立了第一個臨床藥理室，并開始講授臨床藥理學課程。,目前國際上臨床藥理學發(fā)展較快的國家有美國、瑞典、英國、德國和日本等。,60,年代初期，震驚世界的沙立度胺（,thalidomide,）事件，促使人們重視新藥的毒理學研究，重視加強臨床藥理學研究和培訓臨床藥理專業(yè)人員。,此后歐美等一些國家，先后成立了全國性的臨床藥理學組織，如：,意大利于,1967,年在歐洲第一個成立了全國臨床藥理學會。,美國在,1971,年也正式成立了臨床藥理學會。,國際藥理聯(lián)合會（,IUPHAR,）為了促進臨床藥理學的發(fā)展特地建立b了臨床藥理專業(yè)組。,與此同時，臨床藥理學期刊和專著如雨后春筍。,近,20,年來，國際臨床藥理學會議也十分頻繁,1980,年在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學與治療學會議。,1983,年和,1986,年分別在美國華盛頓和瑞典開了第一屆國際臨床藥理學與治療學會議。,1983,年和,1986,年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學與治療學會議。,以后大約,3,年召開一次國際臨床藥理學與治療學會議,我國藥理學工作者早在,60,年代初就注意到發(fā)展我國臨床藥理學問題,。1979,年,7,月，在北京舉行了第一屆“全國臨床藥理專題討論會”。,目前，我國臨床藥理學在很多方面發(fā)展迅速，正初步形成了一支相當規(guī)模的臨床藥理專業(yè)隊伍，在我國新藥研究、藥物評價、教學、醫(yī)療、國內外學術交流與咨詢服務中發(fā)揮著重要的學術骨干作用。具體表現(xiàn)在以下幾方面：,1,建立了臨床藥理研究機構,2,建立了臨床藥理學術機構，出版了臨床藥理學專著、開展臨床藥理學術交流活動,3,臨床藥理基地的建立、發(fā)展對臨床藥理學的開展起了重要的作用,第2節(jié) 臨床藥理學研究的內容,概括起來可包括兩個方面：即藥理學的藥效學和藥動學，以及臨床方面的臨床試驗、臨床療效評價和不良反應監(jiān)察、藥物相互作用等。茲分述如下：,1,藥,藥,效,效,學,學,（,（,pharmacodynamics,）,研,研,究,究旨,在,在,研,研,究,究,藥,藥,物,物,對,對,人,人,體,體,（,（,包,包,括,括,老,老,、,、,幼,幼,、,、,正,正,常,常,人,人,與,與,病,病,人,人,）,）,生,生,理,理,與,與,生,生,化,化,功,功,能,能,的,的,影,影,響,響,和,和,臨,臨,床,床,效,效,應,應,，,，,以,以,及,及,藥,藥,物,物,的,的,作,作,用,用,原,原,理,理,。,。,2,藥,藥,動,動,學,學,（,（,pharmacokinetics,）,與,與,生,生,物,物,利,利,用,用,度,度,（,（,bioavailability,）,研,研,究,究前,者,者,系,系,研,研,究,究,藥,藥,物,物,在,在,正,正,常,常,人,人,與,與,患,患,者,者,體,體,內,內,的,的,吸,吸,收,收,、,、,分,分,布,布,、,、,代,代,謝,謝,和,和,排,排,泄,泄,的,的,規(guī),規(guī),律,律,性,性,。,。,生,生,物,物,利,利,用,用,度,度,，,，,是,是,用,用,藥,藥,代,代,動,動,力,力,學,學,原,原,理,理,來,來,研,研,究,究,和,和,評,評,價,價,藥,藥,物,物,吸,吸,收,收,進,進,入,入,血,血,液,液,循,循,環(huán),環(huán),的,的,速,速,度,度,與,與,程,程,度,度,，,，,是,是,評,評,價,價,一,一,種,種,制,制,劑,劑,的,的,有,有,效,效,性,性,的,的,常,常,用,用,指,指,標,標,。,。,有,有,絕,絕,對,對,生,生,物,物,利,利,用,用,度,度,和,和,相,相,對,對,生,生,物,物,利,利,用,用,度,度,之,之,分,分,。,。,3,毒,毒,理,理,學,學,（,（,toxicology,）,研,研,究,究即,在,在,研,研,究,究,藥,藥,物,物,療,療,效,效,時,時,應,應,同,同,時,時,觀,觀,察,察,藥,藥,物,物,可,可,能,能,發(fā),發(fā),生,生,的,的,副,副,作,作,用,用,、,、,中,中,毒,毒,反,反,應,應,、,、,過,過,敏,敏,反,反,應,應,和,和,繼,繼,發(fā),發(fā),性,性,反,反,應,應,等,等,。,。,4,臨,床,床試,驗,驗（,clinicaltrial,）評價,新,新藥,的,的療,效,效和,毒,毒性,，,，均,必,必須,通,通過,臨,臨床,試,試驗,作,作出,最,最后,判,判斷,，,，所,以,以臨,床,床研,究,究是,判,判斷,一,一個,新,新藥,有,有無,推,推廣,應,應用,和,和投,產,產的,重,重要,依,依據(jù),。,。,5,藥,物,物相,互,互作,用,用（,druginteraction,）研,究,究藥物,相,相互,作,作用,是,是指,兩,兩種,或,或兩,種,種以,上,上的,藥,藥物,合,合并,或,或先,后,后序,貫,貫使,用,用時,，,，所,引,引起,的,的藥,物,物作,用,用和,效,效應,的,的變,化,化。,第3,節(jié),節(jié),臨,臨,床,床藥,理,理學,的,的職,能,能,一、,新,新藥,的,的臨,床,床研,究,究與,評,評價,新藥,的,的臨,床,床研,究,究與,評,評價,是,是臨,床,床藥,理,理學,研,研究,的,的重,點,點。,在,在臨,床,床評,價,價新,藥,藥的,過,過程,中,中，,最,最基,本,本的,要,要求,是,是安,全,全、,有,有效,及,及各,項,項數(shù),據(jù),據(jù)的,可,可靠,性,性，,并,并應,正,正確,地,地應,用,用合,適,適的,統(tǒng),統(tǒng)計,方,方法,。,。,新藥,的,的臨,床,床藥,理,理研,究,究的,主,主要,內,內容,是,是新,藥,藥的,臨,臨床,試,試驗,。,。自80,年,年代,以,以來,，,，為,了,了保,障,障受,試,試者,的,的權,益,益，,保,保證,臨,臨床,試,試驗,的,的科,學,學性,，,，西,方,方發(fā),達,達國,家,家先,后,后制,定,定“,藥,藥物,臨,臨床,試,試驗,質,質量,管,管理,規(guī),規(guī)范,”,”（goodclinicalpractice,，,，GCP,）,）。80,年,年代,末,末世,界,界衛(wèi),生,生組,織,織（WHO）,考,考慮,到,到藥,物,物臨,床,床試,驗,驗管,理,理規(guī),范,范應,成,成為,各,各國,共,共同,接,接受,的,的原,則,則，,著,著手,擬,擬定WHO藥,物,物臨,床,床試,驗,驗管,理,理規(guī),范,范，,于,于1993年,公,公布,。,。自1991,年,年以,來,來，,世,世界,上,上三,個,個制,藥,藥最,發(fā),發(fā)達,的,的國,家,家和,地,地區(qū),美,美國,、,、歐,盟,盟和,日,日本,，,，就,如,如何,統(tǒng),統(tǒng)一,各,各國,規(guī),規(guī)范,問,問題,，,，每,隔,隔2,年,年舉,行,行一,次,次國,際,際協(xié),調,調會,議,議（internationalconferenceofharmonzation,，,，ICH,）,），,經,經4,次,次會,議,議，,形,形成,了,了一,整,整套,完,完整,的,的藥,物,物開,發(fā),發(fā)質,量,量管,理,理規(guī),范,范，,其,其中,包,包括,臨,臨床,試,試驗,管,管理,規(guī),規(guī)范,。,。我,國,國1992年,開,開始,起,起草GCP，,經,經7,次,次修,訂,訂，1998,年,年4,月,月由,衛(wèi),衛(wèi)生,部,部批,準,準頒,布,布試,行,行。,新藥,臨,臨床,試,試驗,分,分為,、,、,和,期,，,，新,藥,藥的,臨,臨床,試,試驗,必,必須,有,有國,家,家藥,品,品監(jiān),督,督管,理,理局,批,批準,，,，由,研,研制,單,單位,在,在已,確,確定,的,的臨,床,床藥,理,理研,究,究基,地,地中,選,選擇,臨,臨床,研,研究,負,負責,單,單位,和,和承,擔,擔單,位,位。,并,并要,求,求新,藥,藥的,臨,臨床,研,研究,必,必須,要,要遵,循,循赫,爾,爾辛,基,基宣,言,言原,則,則，,必,必須,符,符合,中,中國GCP的,要,要求,。,。,二、,市,市場,藥,藥物,的,的再,評,評價,根據(jù),醫(yī),醫(yī)學,的,的最,新,新水,平,平，,從,從臨,床,床藥,理,理、,藥,藥物,流,流行,病,病、,藥,藥物,經,經濟,學,學及,藥,藥物,政,政策,等,等方,面,面，,對,對已,批,批準,上,上市,的,的藥,品,品在,社,社會,人,人群,中,中的,不,不良,反,反應,、,、療,效,效、,用,用藥,方,方案,、,、穩(wěn),定,定性,及,及費,用,用是,否,否符,合,合安,全,全、,有,有效,、,、經,濟,濟的,合,合理,用,用藥,原,原則,做,做出,科,科學,評,評價,和,和估,計,計。,市場,藥,藥物,的,的再,評,評價,工,工作,一,一般,分,分為,二,二類,：,：一,類,類是,根,根據(jù),上,上市,藥,藥物,已,已存,在,在的,問,問題,；,；另,一,一類,是,是進,行,行流,行,行病,學,學調,查,查研,究,究，,對,對再,評,評價,品,品種,的,的安,全,全有,效,效性,進,進行,評,評價,。,。通,常,常包,括,括前,瞻,瞻性,對,對比,與,與回,顧,顧性,對,對比,。,。,根據(jù)調,研,研結果,進,進行審,評,評，最,后,后對藥,物,物進行,評,評判，,繼,繼續(xù)應,用,用或淘,汰,汰。,此外，,藥,藥物再,評,評價的,結,結果也,是,是遴選,國,國家基,本,本藥物,、,、非處,方,方藥物,等,等的重,要,要依據(jù),。,。,國家藥,品,品監(jiān)督,管,管理局,成,成立了,藥,藥品評,價,價中心,，,，主管,新,新藥試,產,產期的,臨,臨床試,驗,驗（,期,期）、,藥,藥品臨,床,床再評,價,價及不,良,良反應,的,的監(jiān)察,等,等。藥,品,品再評,價,價工作,是,是臨床,藥,藥理基,地,地的一,項,項經常,性,性工作,。,。,三、藥,物,物不良,反,反應監(jiān),察,察,現(xiàn)代藥,物,物治療,學,學的發(fā),展,展，不,僅,僅要治,療,療好疾,病,病，而,且,且要防,止,止發(fā)生,可,可能或,潛,潛在的,藥,藥物不,良,良反應,。,。要合,理,理、安,全,全、有,效,效地用,藥,藥，首,先,先必須,對,對藥物,可,可能發(fā),生,生的不,良,良反應,（,（,adverse drugreaction,，,ADR,）譜有,明,明確的,認,認識。,由,由于新,藥,藥臨床,前,前各種,因,因素的,制,制約，,對,對其,ADR,譜的認,識,識非常,局,局限，,必,必須通,過,過藥物,的,的上市,后,后監(jiān)察,，,，完成,對,對一個,新,新藥的,全,全面評,價,價。,對藥物,不,不良反,應,應實行,監(jiān),監(jiān)察是,臨,臨床藥,理,理單位,的,的一項,經,經常性,研,研究任,務,務，也,是,是臨床,藥,藥理研,究,究單位,協(xié),協(xié)助藥,品,品監(jiān)督,部,部門加,強,強對藥,品,品管理,和,和監(jiān)督,的,的一項,重,重要工,作,作。,四、承,擔,擔臨床,藥,藥理教,學,學與培,訓,訓工作,臨床藥,理,理人才,的,的培養(yǎng),是,是各臨,床,床管理,機,機構的,重,重要任,務,務之一,。,。,然而由,于,于歷史,的,的原因,，,，我國,的,的臨床,藥,藥理學,發(fā),發(fā)展不,平,平衡，,隊,隊伍還,不,不壯大,，,，還未,形,形成一,整,整套臨,床,床藥理,學,學專業(yè),人,人才的,培,培養(yǎng)體,系,系，與,目,目前我,國,國社會,主,主義現(xiàn),代,代化建,設,設的需,要,要差距,甚,甚遠。,因,因此必,須,須采取,積,積極措,施,施，建,立,立完善,臨,臨床藥,理,理學專,業(yè),業(yè)人才,學,學士、,碩,碩士、,博,博士的,培,培養(yǎng)體,系,系，同,時,時在醫(yī),學,學生臨,床,床教學,階,階段，,接,接受正,規(guī),規(guī)的臨,床,床藥理,學,學系統(tǒng),教,教育，,掌,掌握臨,床,床藥理,學,學的理,論,論與研,究,究方法,。,。此外,還,還必須,要,要加強,現(xiàn),現(xiàn)有醫(yī),生,生的臨,床,床藥理,學,學培訓,。,。,五、開,展,展臨床,藥,藥理服,務,務,1.積,極,極承擔,新,新藥的,臨,臨床藥,理,理研究,任,任務，,在,在新藥,審,審批中,提,提供技,術,術咨詢,，,，開展,藥,藥物不,良,良反應,監(jiān),監(jiān)察、,市,市場藥,物,物再評,價,價等工,作,作。在,藥,藥品研,制,制、生,產,產、使,用,用管理,中,中向政,府,府藥品,監(jiān),監(jiān)督管,理,理部門,及,及生產,、,、研制,和,和使用,單,單位提,供,供咨詢,意,意見。,2.,開展治,療,療藥物,監(jiān),監(jiān)測，,主,主要通,過,過采用,靈,靈敏的,測,測試儀,器,器研究,病,病人體,液,液，特,別,別是血,液,液中的,藥,藥物濃,度,度和療,效,效及毒,性,性關系,，,，尤其,對,對治療,范,范圍較,窄,窄的藥,物,物更應,該,該注意,血,血藥濃,度,度測定,，,，從而,獲,獲得最,佳,佳治療,劑,劑量，,制,制訂個,體,體化給,藥,藥方案,。,。,3.,協(xié),協(xié)助臨,床,床研究,人,人員制,訂,訂藥物,治,治療的,研,研究計,劃,劃，包,括,括、,、,期,期臨床,試,試驗和,上,上市后,期臨,床,床試驗,。,。指導,參,參加試,驗,驗的醫(yī),生,生和研,究,究人員,必,必須嚴,格,格遵守,臨,臨床研,究,究計劃,。,。,4.,通過臨,床,床藥理,會,會診，,協(xié),協(xié)助臨,床,床各科,醫(yī),醫(yī)生解,決,決本專,業(yè),業(yè)疾病,的,的診斷,和,和治療,問,問題，,包,包括藥,物,物不良,反,反應的,診,診斷與,處,處理，,指,指導臨,床,床合理,用,用藥。,第4節(jié),新,新,藥,藥的臨,床,床藥理,評,評價,新藥系,指,指我國,未,未生產,過,過的藥,品,品。已,生,生產的,藥,藥品改,變,變劑型,、,、改變,給,給藥途,徑,徑、增,加,加新的,適,適應證,或,或制成,新,新的復,方,方制劑,，,，亦按,新,新藥管,理,理。新,藥,藥經過,漫,漫長的,臨,臨床前,研,研究過,程,程達到,臨,臨床研,究,究，即,臨,臨床藥,理,理研究,階,階段，,進,進入了,決,決定新,藥,藥命運,的,的關鍵,階,階段。,只,只有通,過,過這一,臨,臨床藥,理,理研究,階,階段，,才,才能確,定,定新藥,是,是否有,實,實際應,用,用價值,，,，是否,安,安全有,效,效，是,否,否能被,藥,藥品監(jiān),督,督管理,部,部門批,準,準投產,進,進入市,場,場。,根,據(jù),據(jù),國,國,家,家,藥,藥,品,品,監(jiān),監(jiān),督,督,管,管,理,理,局,局,新,新,近,近,公,公,布,布,的,的,新,新,藥,藥,審,審,批,批,辦,辦,法,法,等,等,有,有,關,關,規(guī),規(guī),定,定,，,，,新,新,藥,藥,從,從,研,研,制,制,到,到,上,上,市,市,的,的,主,主,要,要,程,程,序,序,如,如,圖,圖1-1,：,：,此,外,外,，,，,臨,臨,床,床,評,評,價,價,研,研,究,究,過,過,程,程,也,也,是,是,一,一,個,個,發(fā),發(fā),現(xiàn),現(xiàn),新,新,藥,藥,或,或,者,者,發(fā),發(fā),現(xiàn),現(xiàn),老,老,藥,藥,新,新,用,用,途,途,和,和,某,某,些,些,罕,罕,見,見,不,不,良,良,反,反,應,應,的,的,過,過,程,程,，,，,所,所,以,以,臨,臨,床,床,藥,藥,理,理,也,也,可,可,被,被,視,視,為,為,一,一,種,種,實,實,驗,驗,性,性,科,科,學,學,，,，,是,是,藥,藥,物,物,研,研,究,究,的,的,關,關,鍵,鍵,階,階,段,段,，,，,盡,盡,管,管,這,這,個,個,階,階,段,段,費,費,時,時,費,費,力,力,費,費,錢,錢,又,又,十,十,分,分,復,復,雜,雜,，,，,但,但,卻,卻,是,是,一,一,個,個,不,不,可,可,逾,逾,越,越,的,的,過,過,程,程,，,，,是,是,藥,藥,政,政,管,管,理,理,部,部,門,門,批,批,準,準,新,新,藥,藥,的,的,最,最,終,終,依,依,據(jù),據(jù),。,。,（,一,一,）,）,新,新,藥,藥,臨,臨,床,床,研,研,究,究,的,的,必,必,備,備,條,條,件,件,新,藥,藥,申,申,請,請,進,進,行,行,臨,臨,床,床,試,試,驗,驗,前,前,的,的,資,資,料,料,包,包,括,括,綜,綜,述,述,資,資,料,料,、,、,藥,藥,學,學,資,資,料,料,、,、,藥,藥,理,理,毒,毒,理,理,資,資,料,料,和,和,臨,臨,床,床,資,資,料,料,四,四,個,個,部,部,分,分,，,，,24,項,（,（,申,申,報,報,生,生,產,產,25,項,）,）,，,，,臨,臨,床,床,藥,藥,理,理,研,研,究,究,人,人,員,員,在,在,熟,熟,悉,悉,資,資,料,料,的,的,基,基,礎,礎,上,上,應,應,做,做,以,以,下,下,準,準,備,備,工,工,作,作,：,：,1,了,了,解,解,新,新,藥,藥,的,的,化,化,學,學,組,組,成,成,、,、,理,理,化,化,特,特,性,性,、,、,質,質,量,量,標,標,準,準,以,以,及,及,科,科,學,學,的,的,藥,藥,品,品,質,質,量,量,檢,檢,查,查,及,及,控,控,制,制,方,方,法,法,。,。,2,了,了,解,解,新,新,藥,藥,劑,劑,型,型,及,及,其,其,生,生,物,物,利,利,用,用,度,度,等,等,有,有,關,關,數(shù),數(shù),據(jù),據(jù),。,。,3了,解,解臨床,前,前藥理,研,研究資,料,料,包,包括藥,效,效學、,一,一般藥,理,理學和,藥,藥代動,力,力學研,究,究結果,。,。,4了,解,解臨床,前,前毒理,學,學研究,資,資料,要,要求,有,有周密,而,而詳細,的,的不同,種,種屬動,物,物實驗,，,，測定,各,各種重,要,要的毒,性,性指標,，,，并報,告,告有關,陽,陽性和,陰,陰性結,果,果，以,及,及安全,及,及毒性,劑,劑量。,其,其內容,包,包括急,性,性毒性,、,、長期,毒,毒性、,致,致突變,、,、致畸,、,、致癌,等,等研究,資,資料。,：,5,遵守,GCP,原則，,提,提出周,密,密的人,體,體臨床,實,實驗計,劃,劃，保,護,護受試,者,者權益,，,，在對,全,全部臨,床,床前研,究,究資料,作,作出分,析,析評定,后,后，由,主,主要負,責,責的臨,床,床藥理,研,研究人,員,員提出,人,人體試,用,用計劃,，,，報請,本,本單位,機,機構及,倫,倫理委,員,員會審,查,查上報,計,計劃中,應,應包括,：,：,研究,的,的目的,的,的及要,解,解決的,問,問題；,藥品,的,的質量,及,及劑型,；,；負,責,責制定,和,和執(zhí)行,人,人體實,驗,驗計劃,的,的主要,負,負責人,和,和研究,組,組的人,員,員的合,格,格證明,、,、姓名,、,、學歷,、,、所受,臨,臨床藥,理,理學培,訓,訓情況,，,，以及,進,進行新,藥,藥臨床,實,實驗的,經,經驗；,進行,人,人體實,驗,驗研究,的,的設備,和,和條件,及,及安全,保,保障措,施,施；,編,編寫好,可,可發(fā)給,試,試驗研,究,究組每,個,個成員,的,的新藥,綜,綜合性,臨,臨床前,研,研究資,料,料，并,提,提出人,體,體的適,應,應證范,圍,圍，以,及,及可能,出,出現(xiàn)的,副,副作用,及,及處理,方,方法；,所需,受,受試者,的,的（健,康,康志愿,者,者或病,人,人）入,選,選條件,、,、數(shù)量,及,及分組,條,條件，,以,以及如,何,何處理,試,試驗中,途,途退出,的,的病例,（,（,dropout,）；,提出,人,人體準,備,備試驗,的,的初始,劑,劑量及,劑,劑量增,加,加的方,法,法和依,據(jù),據(jù)，給,藥,藥途徑,和,和間隔,時,時間等,；,；臨,床,床及化,驗,驗室評,指,指標和,方,方法的,要,要求；,指出,需,需立即,報,報告的,與,與該藥,理,理及毒,性,性有直,接,接關連,的,的重要,反,反應；,附有,詳,詳細說,明,明的受,試,試者知,情,情同意,書,書（,informedconsent,），其,中,中應對,藥,藥物試,驗,驗中可,能,能發(fā)生,的,的治療,效,效果及,危,危險性,作,作出描,述,述，并,指,指出受,試,試者必,要,要時可,隨,隨時退,出,出臨床,試,試驗而,不,不會受,任,任何懲,罰,罰。,（二）,臨,臨床試,驗,驗,1,期,期臨床,試,試驗,本,本期,是,是在人,身,身上進,行,行新藥,研,研究的,起,起始期,，,，主要,目,目的是,研,研究人,對,對新藥,的,的耐受,程,程度，,了,了解新,藥,藥在人,體,體內的,藥,藥代動,力,力學過,程,程，提,出,出新藥,安,安全有,效,效的給,藥,藥方案,。,。,（,1,）試驗,前,前準備,：,：,（,2,）期,臨,臨床試,驗,驗設計,：,：,（,3,）期,臨,臨床試,驗,驗主要,解,解決的,問,問題：,（,4,）須注,意,意的問,題,題：,2,期,期臨床,試,試驗,為,為隨,機,機盲法,對,對照臨,床,床試驗,，,，由臨,床,床藥理,基,基地組,織,織有條,件,件的醫(yī),院,院進行,臨,臨床試,驗,驗。其,目,目的是,確,確定藥,物,物的療,效,效適應,證,證及毒,副,副反應,，,，對該,藥,藥的安,全,全有效,性,性作出,初,初步評,價,價。,3,期,臨,臨床試,驗,驗這是,期,期臨床,試,試驗的,延,延續(xù)，,目,目的是,在,在較大,范,范圍內,進,進行新,藥,藥療效,和,和安全,性,性評價,。,。要求,在,在期,臨,臨床試,驗,驗的基,礎,礎上除,增,增加臨,床,床試驗,的,的病例,數(shù),數(shù)之外,，,，還應,擴,擴大臨,床,床試驗,單,單位。,多,多中心,臨,臨床試,驗,驗單位,應,應在臨,床,床藥理,基,基地中,選,選擇，,一,一般不,少,少于,3,個。每,個,個中心,的,的病例,數(shù),數(shù)據(jù)不,得,得少于,20,例。對,此,此階段,的,的各項,要,要求與,期基,本,本相似,，,，但一,般,般不要,求,求雙盲,法,法。,4,期,臨,臨床試,驗,驗也稱上,市,市后監(jiān),察,察（,postmarketing surveillance,）。其,目,目的在,于,于進一,步,步考查,新,新藥的,安,安全有,效,效性，,即,即在新,藥,藥上市,后,后，臨,床,床廣泛,使,使用的,最,最初階,段,段，對,新,新藥的,療,療效、,適,適應證,、,、不良,反,反應、,治,治療方,案,案可進,一,一步擴,大,大臨床,試,試驗，,以,以期對,新,新藥的,臨,臨床應,用,用價值,作,作出進,一,一步評,價,價，并,根,根據(jù)進,一,一步了,解,解的療,效,效、適,應,應證與,不,不良反,應,應情況,，,，指導,臨,臨床合,理,理用藥,。,。,期臨床試,驗,驗的內容應,包,包括：,1,）擴大臨床,試,試驗：,針對主要適,應,應證進行臨,床,床研究，積,累,累科學資料,，,，對新藥的,安,安全性有效,性,性進一步評,價,價。,2）特殊對,象,象臨床試驗,：,：,新藥上市前,臨,臨床試驗不,以,以小兒、孕,婦,婦、哺乳期,婦,婦女、老人,及,及肝腎功能,不,不全的患者,為,為受試對象,。,。,3,）補充臨床,試,試驗：,上市前臨床,試,試驗考察不,全,全的新藥，,在,在試產期應,按,按新藥審批,時,時提出的要,求,求補充臨床,試,試驗，重點,是,是適應證的,有,有效性觀察,或,或不良反應,考,考察。,新藥臨床研究申請,I期,對象：小數(shù)、正常成年健康自愿者,目的：藥物動力學（ADME）、,藥效學、耐受性、安全性,執(zhí)行者：臨床藥理學家,II期,對象：少量例數(shù)標靶病人,目的：療效、劑量范圍、安全、代謝,執(zhí)行者：臨床藥理學家、臨床研究員,III期,對象：大量,臨,臨床病人,目的：臨床,療,療效、安全,執(zhí)行者：臨,床,床研究員,審核新藥注,冊,冊申請,IV期,對象：大量,臨,臨床病人,目的：臨床,療,療效、安全,、,、藥物經濟,學,學,執(zhí)行者：臨,床,床研究員,試生產轉正,審,審核,上市后監(jiān)察,臨床前動物,試,試驗,藥品監(jiān)督管,理,理局檢閱,新藥的開發(fā),、,、研究、檢,閱,閱過程,藥物動力學,劑量范圍,適應癥,（實驗室試,驗,驗）,210年,13年,數(shù)月至1年,數(shù)月,數(shù)月至2年,16年,數(shù)月至1年,試生產2年,正式批準生,產,產,短期：,急性毒理,安全性,不良反應,長期：,毒理學,安全性,不良反應,機制,療效,相互作用,第5節(jié),臨,臨床試驗方,法,法學,然而在臨床,試,試驗中，常,存,存在有三種,因,因素影響實,驗,驗結果：,疾,疾病本身的,變,變異性；,同,同時患有其,他,他疾病或應,用,用其他藥物,；,；病人和,研,研究者的偏,因,因。,因此，臨床,藥,藥理學試驗,中,中也必須遵,循,循Fisher提出的,“,“重復、隨,機,機、對照”,三,三項基本原,則,則。常用的,方,方法主要有,：,：,（一）對照,1,隨機平行,對,對照試驗,將受試對象,隨,隨機、均衡,地,地分為二組,或,或多組，各,組,組分別用藥,進,進行比較。,2,交叉對照,試,試驗,本法可在同,一,一患者進行,自,自身對照試,驗,驗，也可在,不,不同患者中,進,進行組緊交,叉,叉對照試驗,。,。在交叉試,驗,驗中，當被,比,比較的藥物,多,多于二種時,，,，可采用拉,丁,丁方設計。,近,近年來，為,克,克服投藥前,后,后順序的差,異,異，有人采,用,用優(yōu)化拉丁,方,方設計。,3,序貫對照,試,試驗先根據(jù)試驗,要,要求制定檢,驗,驗的標準并,據(jù),據(jù)此繪制序,貫,貫圖，它由,2,條或,4,條邊界線組,成,成；按一定,規(guī),規(guī)律將試驗,的,的結果繪于,圖,圖中，當試,驗,驗線觸及圖,中,中某一邊界,線,線時，即可,做,做出結論,（二）隨機,1,單純隨機,抽,抽樣最簡便的隨,機,機法是擲幣,法,法或投骰子,法,法。,隨機數(shù)字表,法,法也是常用,的,的單純隨機,化,化方法。其,使,使用方法是,預,預先規(guī)定各,組,組數(shù)碼，將,病,病人按出現(xiàn),的,的數(shù)碼順序,分,分配到各組,。,。,2,均衡隨機又稱分層隨,機,機其原則是先,將,將易控且對,實,實驗影響大,的,的因素人為,地,地使各組達,到,到均衡一致,。,。而對那些,難,難控且對實,驗,驗影響小的,因,因素隨機處,理,理。,3,均衡順序,隨,隨機是臨床試驗,中,中較合理的,一,一種隨機化,方,方法。其主,要,要特點是可,使,使主要因素,得,得到均衡處,理,理，次要因,素,素隨機處理,，,，增加了可,比,比性，減少,了,了主觀性。,此頁插入表1-1,（三）盲法,試,試驗,臨床研究中,盲,盲法的應用,及,及其作用已,得,得到普遍的,承,承認。盲法,：,：分雙盲和,單,單盲。雙盲,法,法的目的是,為,為了排除病,人,人及醫(yī)務人,員,員主觀偏因,對,對試驗結果,的,的影響,（四）安慰,劑,劑,安慰劑在臨,床,床藥理研究,中,中的重要作,用,用已有公認,。,。它是指沒,有,有藥理活性,的,的物質如乳,糖,糖、淀粉等,制,制成與試驗,藥,藥外觀、氣,味,味相同的制,劑,劑，作為臨,床,床對照試驗,中,中的陰性對,照,照物。,第,2,章臨床藥物代,謝,謝動力學,提要 本,章,章著重講述,藥,藥物在體內,過,過程隨時間,動,動態(tài)量變規(guī),律,律的藥物代,謝,謝動力學的,基,基本概念、,基,基本原理，,簡,簡介了群體,藥,藥動力學及GLP。,臨床藥代動,力,力學重點掌,握,握的基本內,容,容,（一）掌握,臨,臨床藥代動,力,力學的基本,概,概念及其研,究,究內容。,（二）掌握,影,影響藥物吸,收,收、分布、,轉,轉化、排泄,的,的因素。,（三）掌握,藥,藥物半衰期,、,、生物利用,度,度及血藥濃,度,度藥時曲線,的,的基本概念,。,。,（四）掌握,藥,藥代動力學,主,主要參數(shù)常,數(shù),數(shù)Ka、Kmn、K、Vd、Vc,、,、Ke、Km的含義。,（五）熟悉,群,群體藥代動,力,力學與傳統(tǒng),藥,藥代動力學,的,的區(qū)別。,（六）掌握,群,群體藥代動,力,力學的概念,。,。,（七）熟悉,群,群體藥代動,力,力學主要在,哪,哪些臨床用,藥,藥情況下應,用,用。,（八）按照GLP要求,，,，在實驗和,各,各個環(huán)節(jié)中,應,應制定出SOP哪些方,面,面內容。,第1節(jié),藥,藥物代謝動,力,力學,一、概,述,述,藥物代謝動,力,力學一般簡,稱,稱為藥代動,力,力學（,pharmacokinetics,，,PK,）是將動力,學,學原理應用,于,于藥物的一,門,門學科，主,要,要是研究體,內,內藥物及其,代,代謝物隨時,間,間動態(tài)量變,規(guī),規(guī)律，即研,究,究體內藥物,的,的存在位置,、,、數(shù)量（或,濃,濃度）與時,間,間之間的關,系,系。近些年,來,來，也研究,這,這種動態(tài)行,為,為如何影響,藥,藥效，其本,身,身又如何受,藥,藥物輸入方,式,式（如劑型,、,、劑量、給,藥,藥途徑）以,及,及機體條件,（,（如種族、,性,性別、年齡,和,和疾病狀況,等,等）的影響,。,。藥代動力,學,學原理正在,普,普遍指導生,物,物藥劑學、,臨,臨床藥學、,實,實驗藥理及,毒,毒理學、分,子,子藥理學、,臨,臨床藥理學,、,、制劑學、,生,生物化學等,學,學科的實驗,設,設計及數(shù)據(jù),處,處理，對新,藥,藥研制、藥,物,物制劑的體,內,內質量控制,，,，特別是臨,床,床合理用藥,具,具有重要的,實,實用價值。,二、藥物的,體,體內過程,（一）藥物,的,的吸收,吸收指藥物,未,未經化學變,化,化而進入血,流,流的過程。,吸,吸收速率收,諸,諸多因素影,響,響，包括藥,物,物轉運的類,型,型、藥物的,理,理化性質（,如,如脂溶性、,解,解離度）、,蛋,蛋白結合、,給,給藥途徑、,藥,藥物劑型、,吸,吸收部位的,血,血流狀況及,藥,藥物濃度等,。,。,1從消化,道,道吸收2,從肌肉或,皮,皮下注射部,位,位吸收3從皮膚,吸,吸收4從肺吸,收,收,（二）藥物,的,的分布,藥物進入血,液,液即通過各,種,種生理屏障,向,向不同部位,轉,轉運。血流,豐,豐富的組織,常,常分布較多,，,，藥物到某,組,組織的分布,速,速度，主要,決,決定于該組,織,織的血流量,和,和膜的通透,性,性。,1,灌注速率,2膜擴散,速,速率,3,藥物與血,漿,漿蛋白、紅,細,細胞及組織,成,成分的結合,（三）藥物,的,的生物轉化,藥物代謝是,指,指藥物在體,內,內發(fā)生的化,學,學結構改變,。,。通過生物,轉,轉化這一環(huán),節(jié),節(jié)可以產生,四,四個方面的,結,結果：,a.,轉化成無活,性,性物質；,b.,使原來無藥,理,理活性的藥,物,物轉變?yōu)橛?活,活性的代謝,產,產物；,c.,將活性藥物,轉,轉化為其他,活,活性物質；,d.,產生有毒物,質,質。有關藥,物,物生物轉化,的,的重要酶系,如,如下：,1,微粒體混,合,合功能氧化,酶,酶系統(tǒng),2,非微粒體,酶,酶系,3,影響藥物,代,代謝的因素,（四）藥物,的,的排泄,機體對藥物,的,的排泄與內,源,源物質的排,泄,泄方式基本,相,相同，主要,排,排泄器官是,腎,腎、肝、膽,、,、腸、肺及,外,外分泌腺等,。,。其中最重,要,要的是腎和,肝,肝膽排泄。,1,腎排泄,（,1,）腎小球濾,過,過,（,2,）腎小管的,主,主動分泌,（,3,）腎小管的,重,重吸收,（,4,）影響腎排,泄,泄的因素,2,膽汁排泄,三、藥代動,力,力學基本概,念,念,1,半衰期（,half-life,）藥物的消除,半,半衰期（,t/,1/2,）是指藥物,在,在體內消除,一,一般所需的,時,時間，或者,血,血藥濃度降,低,低一半所需,的,的時間：,2生物利,用,用度（bioavailability）,是,是藥物吸,收,收速度與程,度,度的一種量,度,度。制劑中,主,主藥含量相,等,等，僅是化,學,學上等值，,并,并不能保證,藥,藥物的吸收,速,速率和吸收,量,量相等，治,療,療效果可以,不,不一致。生,物,物利用度可,通,通過藥時,曲,曲線上三個,重,重要參數(shù)的,確,確定，來對,兩,兩種制劑作,比,比較：藥,時,時曲線下面,積,積（AUC,）,）；峰值,血,血藥濃度（C,max,）；達峰,時,時間（T,max,）。,3,表觀分布,容,容積（,apparent volumeofdistribution,，,Vd,）人體并非同,質,質單元，藥,物,物在各組織,中,中的濃度各,不,不相同。,4,穩(wěn)態(tài)血藥,濃,濃度（,steady-state plasma-concentration,）臨床用藥大,都,都是多次給,藥,藥，多次給,藥,藥是為使藥,物,物達到治療,血,血藥濃度水,平,平，并使其,維,維持一段較,長,長的時間。,5,排泄（,excretion,）指吸收進入,體,體內的藥物,或,或經代謝后,的,的產物排除,到,到體外的過,程,程。,6,消除（,elimination,）指體內某區(qū),域,域（或整個,機,機體）中的,原,原型藥物的,消,消,-,失過程，它,包,包括代謝作,用,用與排泄作,用,用的總和。,7,處置（,dispostion,）及房室模,型,型（,the modelof compartments,）藥物在體內,的,的分布及消,除,除的狀態(tài)與,特,特點，稱為,藥,藥物在體內,的,的“處置狀,態(tài),態(tài)”。,8生理模,型,型 生理,模,模型是指一,種,種比較符合,藥,藥物在體內,動,動態(tài)變化具,體,體狀況的模,型,型，以“生,理,理學室”代,替,替了經典模,型,型中的隔室,，,，這些生理,學,學室各代表,與,與藥物體內,分,分布,9,藥時曲,線,線下面積（,areaunderconcentration-timecurve,AUC,）用數(shù)學方,法,法可求算出,藥,藥時曲線下,的,的面積，它,代,代表一次用,藥,藥后的吸收,總,總量，反映,藥,藥物的吸收,程,程度。,10,藥時曲,線,線以時間為橫,坐,坐標，以藥,物,物的一些特,征,征數(shù)量（如,體,體內藥量、,血,血藥濃度、,尿,尿藥排泄速,度,度、累計尿,藥,藥量、尿藥,虧,虧量等）為,縱,縱坐標作出,的,的各種曲線,，,，稱為藥,時,時曲線。,（見下圖）,11,常用藥代,動,動力學模型,參,參數(shù),藥代動力學,參,參數(shù)是指導,以,以代表與決,定,定模型的一,些,些特征常數(shù),，,，其中主要,有,有：,(1)Ka,，,，吸收,速,速率常,數(shù),數(shù)。,(2)Kmn，從m室向n室轉,運,運的室,間,間轉運,速,速率常,數(shù),數(shù)。,(3)K，,消,消除速,率,率常數(shù),。,。,(4)t1/2，,生,生物半,衰,衰期。,(5)Vd,，,，表現(xiàn),分,分布容,積,積。,(6)Vc,，,，中央,室,室的分,布,布容積,。,。,(7)Ke,，,，排泄,速,速度常,數(shù),數(shù)。,(8)Km,，,，代謝,速,速率常,數(shù),數(shù)。,四、常,用,用藥代,動,動力學,原,原理及,計,計算,在常用,劑,劑量的,范,范圍內,，,，藥物,在,在體內,的,的變化,過,過程（,除,除少數(shù),藥,藥物外,）,）都服,從,從或近,似,似服從,濃,濃差擴,散,散原理,，,，即機,體,體某部,位,位中藥,物,物量（,或,或濃度,）,）越大,，,，則藥,物,物從該,部,部位移,去,去的速,度,度越快,，,，符合,一,一級速,率,率過程,，,，,K,稱為一,級,級速率,常,常數(shù)，,體,體內各,種,種不同,的,的代表,區(qū),區(qū)域具,有,有不同,的,的,K,值。一,級,級速率,又,又稱線,性,性速率,，,，這種,線,線性速,率,率可以,很,很好地,反,反映通,常,常劑量,下,下藥物,體,體內運,動,動的速,度,度規(guī)律,，,，故經,典,典藥代,動,動力學,主,主要與,線,線性速,率,率有關,，,，也稱,為,為線性,藥,藥代動,力,力學。,零,零級速,率,率是零,級,級釋放,和,和輸入,或,或超大,劑,劑量用,藥,藥使酶,系,系統(tǒng)完,全,全處于,飽,飽和狀,態(tài),態(tài)時的,速,速度特,征,征。非,線,線性速,率,率是一,些,些藥物,在,在代謝,過,過程中,應,應該用,非,非線性,的,的,Michaelis-Menten,型速度,來,來表征,。,?？傊?，,，藥物,在,在體內,的,的運動,變,變化都,是,是介于,01,級之間,的,的速率,過,過程。,（一）,一,一級速,率,率,（二）,零,零級速,率,率,1,概念,2,米,-,曼氏消,除,除動力,學,學模型,（三）,多,多劑量,給,給藥,1,穩(wěn)態(tài),血,血藥濃,度,度,2,平均,穩(wěn),穩(wěn)態(tài)血,藥,藥濃度,五、藥,代,代動力,學,學參數(shù),估,估算,藥代動,力,力學研,究,究中有,許,許多復,雜,雜的數(shù),學,學計算,，,，若用,手,手工進,行,行計算,是,是非常,繁,繁瑣和,費,費時的,，,，而且,計,計算誤,差,差也大,，,，隨著,計,計算機,技,技術的,迅,迅猛發(fā),展,展，已,有,有功能,強,強大、,方,方法先,進,進、計,算,算精確,的,的藥代,動,動力學,專,專用計,算,算機程,序,序包，,如,如國外,的,的PCNONLIN,，,，國內,的,的3P87、PKBP-N1等。,以,以非線,性,性最小,二,二乘法,為,為基本,原,原理，,采,采用高,斯,斯-牛,頓,頓迭代,法,法、哈,特,特萊方,法,法、單,純,純形法,、,、阻尼,最,最小二,乘,乘法等,進,進行曲,線,線擬合,，,，可求,出,出理想,的,的藥代,動,動力學,參,參數(shù)。,靜脈注,射,射后一,房,房室模,型,型的藥,物,物濃度-時間,曲,曲線,第二節(jié),群體藥,代,代動力,學,學,群體藥,代,代動力,學,學（,Population pharmacokinetics,PPK,）即藥,代,代動力,學,學的群,體,體分析,法,法，它,定,定量地,考,考察患,者,者群體,中,中藥物,濃,濃度的,決,決定因,素,素，即,群,群體藥,代,代動力,學,學參數(shù),，,，包括,群,群體典,型,型值、,固,固定效,應,應參數(shù),、,、個體,間,間變異,、,、個體,自,自身變,異,異。群,體,體分析,法,法應用,經,經典藥,代,代動力,學,學基本,原,原理結,合,合統(tǒng)計,學,學方法,研,研究群,體,體參數(shù),的,的分布,特,特征，,即,即群體,典,典型病,人,人的藥,代,代動力,學,學參數(shù),和,和群體,中,中存在,的,的變異,性,性（確,定,定性變,異,異和隨,機,機性變,異,異）。,一、群,體,體藥代,動,動力學,與,與傳統(tǒng),藥,藥代動,力,力學的,比,比較,傳統(tǒng)藥,代,代動力,學,學描寫,藥,藥物在,體,體內的,處,處置，,包,包括吸,收,收、分,布,布及消,除,除過程,，,，其參,數(shù),數(shù)有K,a,，K及V,d,等，估,算,算方法,可,可在某,一,一個個,體,體單劑,量,量給藥,后,后，采,集,集及測,定,定612個,血,血藥濃,度,度，采,用,用非線,性,性參數(shù),估,估算方,法,法得出,，,，由于,采,采血次,數(shù),數(shù)過多,，,，很難,在,在臨床,用,用藥中,推,推廣。,Sheiner,等（,1997,）首次,提,提出非,線,線性混,合,合效應,模,模型法,，,，及群,體,體藥代,動,動力學,的,的概念,，,，并編,制,制面計,算,算機程,序,序，稱,NONMEM(nolinearmixedeffectmodel),計算機,軟,軟件。,NONMEM,方法適,用,用用接,受,受各種,情,情況下,收,收集的,零,零散依,據(jù),據(jù)，有,固,固定效,應,應模型,描,描述遺,傳,傳、環(huán),境,境、生,理,理或病,理,理等因,素,素對藥,物,物處置,的,的影響,；,；用可,靠,靠的假,設,設手段,來,來鑒別,各,各因素,是,是否存,在,在顯著,性,性影響,；,；把經,典,典的藥,代,代動力,學,學模型,與,與各固,定,定效應,因,因素影,響,響的結,構,構模型,、,、個體,間,間、個,體,體內變,異,異的統(tǒng),計,計模型,結,結合起,來,來，用,廣,廣義的,最,最小二,乘,乘法，,一,一步求,算,算出群,體,體藥代,動,動力學,參,參數(shù)。,群體藥,動,動學的,特,特點：,1固,定,定效應,2個,體,體間變,異,異,3個,體,體自身,變,變異,4下,列,列有問,題,題的數(shù),據(jù),據(jù)，也,能,能用NONMEM程,序,序處理,：,：,（1）,混,混合數(shù),據(jù),據(jù)有不,同,同變異,時,時；,（2）,丟,丟失測,定,定結果,、,、丟失,劑,劑量和,不,不同取,樣,樣時間,時,時；,（3）,不,不屬于,藥,藥代動,力,力學范,疇,疇的其,他,他數(shù)據(jù),。,。,5收,集,集的實,測,測數(shù)據(jù),如,如屬下,列,列情況,仍,仍可應,用,用,（1）,對,對研究,者,者沒有,或,或很少,增,增加一,些,些額外,費,費用時,，,，或對,病,病重的,、,、年幼,的,的、老,年,年病人,沒,沒有增,加,加不方,便,便時。,（2）,受,受試者,為,為病人,的,的代表,。,。,（3）,偶,偶然的,發(fā),發(fā)現(xiàn)是,可,可能的,。,。,二、群,體,體藥代,動,動力學,與,與臨床,合,合理用,藥,藥的關,系,系,群體藥,代,代動力,學,學參數(shù),在,在給藥,個,個體化,中,中，有,著,著極其,重,重要的,地,地位。,當,當病人,明,明確診,斷,斷，選,定,定藥物,后,后，首,先,先根據(jù),群,群體藥,代,代動力,學,學參數(shù),設,設計給,藥,藥方案,，,，如果,群,群體代,表,表性強,，,，預報,的,的血藥,濃,濃度將,接,接近期,望,望值，,不,不然會,造,造成較,大,大的誤,差,差。,三、群,體,體藥代,動,動力學,的,的應用,（一）,在,在常規(guī),治,治療監(jiān),測,測中的,應,應用,（二）,特,特殊生,理,理病理,病,病人群,體,體分析,（三）,生,生物利,用,用度研,究,究,（四）,合,合并用,藥,藥的定,量,量化研,究,究,（五）,生,生理模,型,型群體,分,分析,（六）,群,群體藥,效,效動力,學,學,（七）,新,新藥開,發(fā),發(fā)和臨,床,床評價,（八）,優(yōu),優(yōu)化個,體,體給藥,第3節(jié),非,非,臨,臨床安,全,全性研,究,究質量,管,管理規(guī),范,范（GLP）,非臨,床,床安全,性,性研究,質,質量管,理,理規(guī)范,（goodlaboratorypractivefornonclinicallaborato-rystudies,GLP,）,）制定,的,的目的,是,是為了,確,確保醫(yī),藥,藥品安,全,全性等,非,非臨床,試,試驗的,可,可靠性,。,。為了,使,使各種,安,安全性,試,試驗具,有,有可信,性,性，在,實,實施這,些,些試驗,時,時必須,遵,遵守軟,件,件、硬,件,件兩個,方,方面的,有,有關規(guī),定,定。,在軟件,方,方面包,括,括,：,實驗實,施,施中有,關,關職員,及,及組織,的,的有關,規(guī),規(guī)定；,試,試驗適,宜,宜的實,施,施和確,保,?？尚?性,性；,有關現(xiàn),場,場檢查,的,的規(guī)定,；,；,標準操,作,作規(guī)程,等,等有關,規(guī),規(guī)定；,受試物,質,質及時,對,對照物,質,質的領,用,用、表,示,示、保,管,管、配,制,制及取,樣,樣等有,關,關規(guī)定,；,；,試驗計,劃,劃書的,制,制定、,實,實施等,有,有關規(guī),定,定；,試驗報,告,告、記,錄,錄及其,保,保管等,有,有關規(guī),定,定。,硬件方,面,面包括,：,：,試驗設,施,施內各,種,種設施,的,的構造,、,、寬廣,度,度、配,置,置等有,關,關規(guī)定,；,；,試驗數(shù),據(jù),據(jù)的收,集,集、測,定,定或分,析,析等使,用,用的設,備,備以及,控,控制設,施,施等使,用,用設備,的,的有關,規(guī),規(guī)定。,其適用的,試,試驗范圍,如,如下：,急性毒,性,性試驗；,亞急性,毒,毒性試驗,；,； 長,期,期毒性試,驗,驗；生,殖,殖及其影,響,響試驗；,依賴性,試,試驗；,抗,抗原性試,驗,驗；,致突性,試,試驗；,致,致癌性試,驗,驗；,局部刺,激,激性試驗,。,。,標準操作,規(guī),規(guī)程（,standardoperation drocedures,，,SOP,）是,GLP,的重要組,成,成部分，,對,對于嚴格,控,控制新藥,臨,臨床前安,全,全評價的,各,各個環(huán)節(jié),，,，保證實,驗,驗人員訓,練,練有素、,實,實驗設計,合,合理、各,種,種條件合,格,格、數(shù)據(jù),完,完整準確,、,、申報的,總,總結資料,真,真實可信,、,、提高新,藥,藥安全評,價,價的質量,有,有重要意,義,義,制定,SOP,的最根本,的,的目的是,保,保證,GLP,原則的實,施,施，使新,藥,藥臨床前,安,安全性研,究,究取得真,實,實可靠的,結,結果。,制定SOP的重要,意,意義：,1制定,統(tǒng),統(tǒng)一標準,，,，使各個,實,實驗室有,關,關操作方,法,法、管理,手,手續(xù)等規(guī),范,范化，減,少,少由操作,方,方法上的,差,差異而帶,來,來的誤差,，,，增加不,同,同時期及,不,不同單位,新,新藥研究,工,工作之間,的,的可比度,。,。,2發(fā)揮,質,質量保證,單,單位的監(jiān),督,督作用，,明,明確各級,各,各類人員,的,的職責，,保,保證參加,人,人員的素,質,質和數(shù)量,，,，使新藥,安,安全性評,價,價的實驗,工,工作制度,規(guī),規(guī)范化，,增,增加新藥,研,研究資料,的,的可信度,。,。,3保證,實,實驗設施,和,和設備等,各,各種實驗,條,條件合格,，,，使動物,房,房等設施,的,的結構和,布,布局、儀,器,器設備的,使,使用和保,養(yǎng),養(yǎng)等規(guī)范,化,化，為新,藥,藥安全性,評,評價提供,良,良好的技,術,術保障。,4確保,實,實驗設計,合,合理，使,實,實驗方案,的,的制訂和,實,實施、數(shù),據(jù),據(jù)的核實,和,和處理、,結,結果的分,析,析和總結,、,、資料的,上,上報和歸,檔,檔等規(guī)范,化,化，提高,新,新藥安全,性,性評價的,質,質量。,按照GLP要求，,在,在實驗和,各,各個環(huán)節(jié),都,都必須制,訂,訂出SOP，至少,對,對下列項,目,目訂出書,面,面的SOP：,動物房,條,條件；,動物的,飼,飼養(yǎng)管理,；,；,被測物,與,與對照物,的,的接管、,鑒,鑒定、貯,存,存、管理,、,、取樣等,；,；,實驗觀,察,察；,化驗檢,查,查；,對瀕死,動,動物或死,亡,亡動物的,處,處理；,實驗動,物,物的尸檢,；,；,采集和,標,標記實驗,標,標本；,組織病,理,理學檢查,；,；,實驗資,料,料的處理,、,、保存和,檢,檢索；,實驗儀,器,器設備的,保,保養(yǎng)和校,準,準；,實驗動,物,物的